Тиотепа инструкция по применению - Kompot.top

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Тиотепа
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Тиотепа
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Тиотепа
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Особые указания
Торговые названия с действующим веществом Тиотепа

Структурная формула

Русское название

Тиотепа

Английское название

Thiotepa

Латинское название

Thiotepum (род. Thiotepi)

Химическое название

1,1′,1»-Фосфинтиоилидинтрисазиридин

Брутто формула

C₆H₁₂N₃PS

Фармакологическая группа вещества Тиотепа

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C45.0 Мезотелиома плевры
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника
C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
C69.2 Сетчатки
C70 Злокачественное новообразование мозговых оболочек
C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C82.2 Крупноклеточная, фолликулярная
C83.3 Крупноклеточная (диффузная)
C85.0 Лимфосаркома
C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
J90 Плевральный выпот, не классифицированный в других рубриках

Код CAS

52-24-4

Фармакологическое действие

—

алкилирующее, иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитостатическое.

Характеристика

Белый кристаллический хлопьевидный порошок без запаха. Растворим в воде, спирте и хлороформе. Водные растворы рН 5,5–7,5 устойчивы в щелочной среде и нестойки в кислой, не поддаются стерилизации, т.к. легко гидролизуются.

Фармакология

Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям из группы азотистого иприта и является циклонеспецифичным веществом. Активность связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, который обуславливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитостатическое действие обусловлено образованием поперечных сшивок и изменением функции ДНК, а также некоторым действием на РНК. Вследствие этого нарушается обмен нуклеиновых кислот, биосинтез белка, процессы митотического деления и функционирование клеток.

Оказывает сильное канцерогенное и мутагенное действие у животных и человека. В лабораторных исследованиях у мышей при введении 1,15 и 2,3 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) наблюдалось увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей кожи, ушного канала, лимфомы и лимфолейкоза; в дозах 4 и 8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 20 нед) и 1,8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 35 нед) — увеличение частоты развития опухолей легких. При введении крысам доз 0,7 и 1,4 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) отмечено увеличение частоты развития злокачественных опухолей кожи, ушного канала, кроветворной системы и аденокарцином матки; при в/в назначении (1 мг/кг в сутки в течение 52 нед) — развитие лимфосаркомы, фибросаркомы, феохромоцитомы, семиномы и других злокачественных новообразований. Дозы, при которых наблюдался канцерогенный эффект, составили: у мышей 1,15 мг/кг или 3,68 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека) и крыс 0,7 мг/кг или 4,9 мг/м² (приблизительно в 6 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека). При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии; снижение фертильности у самцов мышей, получавших препарат в дозах более 0,7 мг/кг или 2,24 мг/м² (приблизительно в 12 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а также нарушение процессов сперматогенеза при использовании в дозах более 0,5 мг/кг или 1,6 мг/м² (приблизительно в 17 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а у хомяков — в дозе 1 мг/кг или 4,1 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека); имплантационного периода у самок крыс (в дозах 0,5 мг). Тератогенное действие наблюдалось при введении (в т.ч. интраперитонеальном) мышам доз более 1 мг/кг или 3,2 мг/м² (приблизительно в 8 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), крысам — доз более 3 мг/кг или 21 мг/м² (приблизительно эквивалентны максимально рекомендуемой терапевтической дозе для человека). При введении кроликам наблюдалось увеличение числа случаев гибели плода при использовании препарата в дозах 35 мг/кг или 41 мг/м² мг/кг (приблизительно в 2 раза превышающих максимально рекомендуемую терапевтическую дозу для человека).

При местном применении подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря отличается вариабельностью и составляет 10–100% от введенной дозы (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии, при везикоуретральном рефлюксе). Метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита — триэтилениминофосфамида (ТЕРА). Т_1/2 — 1,5–2,5 ч, метаболита (ТЕРА) — 3–24 ч. На 85% экскретируется почками, в основном в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста при нарушении функции печени снижается метаболизм тиотепы, при нарушении функции почек уменьшается выведение (требуется коррекция режима дозирования). При частом применении возможна кумуляция.

Применение вещества Тиотепа

Рак молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря; мезотелиома плевры; экссудативный перикардит, перитонит, плеврит при злокачественных опухолях (для внутриполостного введения); ретинобластома; злокачественные заболевания мозговых оболочек; хронический лимфолейкоз и миелолейкоз (лейкемическая форма), лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, лейкопения (число лейкоцитов менее 4·10⁹/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150·10⁹/л), выраженная анемия, кахексия.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, нарушение функции печени и почек, пожилой и детский (до 12 лет) возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Тиотепа

Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, слабость, астения, головная боль, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния, отеки нижних конечностей.

Со стороны органов респираторной системы: кашель, отек гортани, стридорозное дыхание, длительное апноэ (при анестезии).

Со стороны мочеполовой системы: дизурические явления, гиперурикемия, нефропатия, цистит (при внутрипузырном введении), аменорея, азооспермия.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, в боку, суставах, в месте инъекции или инстилляции в мочевой пузырь), анафилактические реакции, кожная сыпь, крапивница, дерматит, алопеция, иммуносупрессия (развитие инфекций), септицемия, повышение температуры тела, снижение активности псевдохолинэстеразы, депигментация (в месте инъекции).

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Совместим с другими алкилирующими противоопухолевыми препаратами. Урокиназа усиливает противоопухолевый эффект при раке мочевого пузыря (действуя в качестве активатора плазминогена, увеличивает концентрацию тиотепы в опухолевой ткани). Усиливает блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи за счет снижения в плазме крови активности псевдохолинэстеразы. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Способ применения и дозы

П/к, в/м, в/в, в/а, эндолюмбально; допускается внутриполостное введение (при наличии выпота в серозных полостях), которое можно комбинировать с в/м; внутрипузырное, путем инстилляции с помощью катетера (непосредственно в опухоль). Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия. Заболевания кроветворной системы — в/м или в/в, взрослым (ежедневно или через день) по 10 мг, затем — 1 раз в 2–5 дней (в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов) и далее с интервалом в 7–14 дней. Общая доза на курс лечения — 100–300 мг. При лимфогранулематозе, лимфомах — в/в 0,3–0,4 мг/кг через 1–4 нед или 0,2 мг/кг в течение 4–5 дней через 2–4 нед. Рак молочной железы — по 15–30 мг 3 раза в неделю в течение 2 нед (1 курс лечения) с интервалом между курсами 6–8 нед или по 15 мг ежедневно 4 дня в неделю в течение 3 нед, затем 15 мг (поддерживающая доза) каждые 14–21-й день. Рак мочевого пузыря — 30–60 мг растворяют в 30–60 мл стерильной воды и через катетер вводят в мочевой пузырь 1 раз в неделю в течение 4 нед; при необходимости курс повторяют ежемесячно. Рак яичника — начальная терапия — по 15 мг каждый день в течение 4 дней; внутриполостное введение — 10–65 мг разводят в 20–60 мл стерильной воды; повторно через 1–2 нед. В брюшную или плевральную полость — по 200 мг 1–2 раза в неделю.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и спустя 3 нед после завершения лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, азота мочевины, билирубина, концентрации мочевой кислоты. В случае резкого угнетения костномозгового кроветворения лечение тиотепой рекомендуется прекратить или уменьшить дозу, по показаниям — переливание компонентов крови, назначение гемостимуляторов. При лимфогранулематозе и ретикулосаркоме терапию можно начинать при нормальном или несколько пониженном числе лейкоцитов (но не ниже 4·10⁹/л); лечение при этих заболеваниях прекращают при снижении числа лейкоцитов до 3·10⁹/л и тромбоцитов до 100·10⁹/л. Больным, получавшим предварительно химиотерапию или курс лучевой терапии, лечение назначается, если число лейкоцитов и тромбоцитов больше 2·10⁹/л и 50·10⁹/л соответственно. Миелодепрессия отмечается на протяжении 1 мес после начала применения тиотепы, гиперурикемия или нефропатия в результате быстрого распада клеток и образования мочевой кислоты — в начальном периоде терапии у больных лейкозом или лимфомой. С целью профилактики мочекаменной болезни необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. При внутрипузырном назначении больному следует ограничить потребление жидкости в течение 8–12 ч перед введением и воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч, для обеспечения максимального контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря необходимо менять положение каждые 15 мин. При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, черного стула, крови в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания

Приготовление раствора для инъекций: содержимое флакона растворяют 1,5 мл стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора, содержащего 10 мг тиотепы в 1 мл. Для внутриполостного введения, в/в капельного введения или перфузии разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера и т.д.; для местного применения — смешивают с 2% раствором прокаина (Новокаин) и/или раствором эпинефрина (Адреналина гидрохлорид) в разведении 1:1000. Концентрация полученного раствора (желтого или желто-зеленого цвета) составляет 1 мг/мл. Последующее разведение раствором 5% декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций создает конечные рекомендуемые концентрации от 20 до 200 мкг/мл в объеме от 50 до 100 мл. Приготовленные растворы хранить при температуре 2–8 °C.

Описание проверено

Крылов Юрий Федорович
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)

Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Тиотепа

Источник

Инфекционные заболевания: очень часто — повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто — тромбоцитопеническая пурпура; нечасто — синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто — острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипопитуитаризм, у детей — гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто — изменения психического состояния, спутанное сознание; часто — тревожность; не часто — делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей — нарушения памяти, парез; часто — внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей — атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит; часто — катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто — нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей — остановка сердца; часто — тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей — порок сердца; нечасто — кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто — отек легких, кашель, пневмонит, у детей — отек легких; нечасто — гипоксия, у детей — остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто — запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей — энтерит; нечасто — язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, прурит, алопеция, у детей — десквамация; часто — эритема; нечасто — нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине, миалгия, артралгия, у детей — задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — геморрагический цистит, у детей — функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто — дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто — симптомы менопаузы; нечасто — женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто — пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто — мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто — повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей — нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Источник

Способ применения — внутривенно капельно. Дозы устанавливают в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа.

Взрослые:

При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м2/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м2 (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Лимфома центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м2/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м2 (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 2-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м2 (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м2 (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 3-4 дней перед проведение аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м2 (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак яичников

Рекомендуемая доза: 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м2 (13,51 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Герминогенные опухоли

При аллогенной ТГСК:

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м2/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведение аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мгм2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Рекомендуемая доза: 370 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки) разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м2 (5 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м2/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки в течение 1-2 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: 370 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Дети:

При аутологической ТГСК

Солидные опухоли

Рекомендуемя доза: от 150 мг/м2/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м2/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м2 (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемя доза: от 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м2/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м2 (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

При аллогенной трансплантации ТГСК:

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемя доза: 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: 200 мг/м2/сутки (8 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рефракторная цитопения

Рекомендуемая доза: 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Наследственные заболевания

Рекомендуемая доза: 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 2 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Серповидно-клеточная анемия

Рекомендумая доза: 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Источник

Лекарственные формы

лиофилизат для инъекций 100мг

Международное непатентованное название

Тиотепа

Состав Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Действующее вещество — тиотепа 100мг.

Группа

Цитостатики, содержащие группы этиленимина и этилендиамина

Производители

Тимурган Фармацие ГмбХ/Римзер Арцнаймиттель АГ (Германия)

Показания к применению Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Препарат Тепадина показан в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток с или без облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в составе комплексной комбинированной терапии высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Способ применения и дозировка Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Внутривенно капельно. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа. Приготовленный раствор вводится в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Раствор рекомендуется вводить, используя системы для переливания растворов с диаметром фильтра 0,2 мкм. Постоянный катетер промывают 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Доза препарата зависит от возраста пациента, вида трансплантации, заболевания. При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза: от 125 мг/кв.м/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/кв.м/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/кв.м (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Лимфома. Рекомендуемая доза: от 125 мг/кв.м/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/кв.м/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/кв.м(24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Лимфома центральной нервной системы. Рекомендуемая доза: 185 мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Множественная миелома. Рекомендуемая доза: от 150 мг/кв.м/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/кв.м (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Солидные опухоли. Рекомендуемая доза: от 120 мг/кв.м/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 2 — 5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/кв.м (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Рак молочной железы. Рекомендуемая доза: от 120 мг/кв.м/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/кв.м (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Опухоли центральной нервной системы. Рекомендуемая доза: от 125 мг/кв.м/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 3 — 4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/кв.м(20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Рак яичников. Рекомендуемая доза: 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 500 мг/кв.м (13,51 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Герминогенные опухоли. Рекомендуемая доза: от 150 мг/кв.м/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/кв.м (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза: от 185 мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/кв.м/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/кв.м (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Лимфома. Рекомендуемая доза: 370 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки) разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/кв.м(10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Множественная миелома. Рекомендуемая доза: 185 мг/мкв./сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 185 мг/кв.м (5 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Лейкемия. Рекомендуемая доза: от 185 мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/кв.м/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-2 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/кв.м (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Талассемия. Рекомендуемая доза: 370 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Дети. При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Солидные опухоли. Рекомендуемая доза: от 150 мг/кв.м/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/кв.м/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/кв.м (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Опухоли центральной нервной системы. Рекомендуемая доза: от 250мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/кв.м/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/кв.м (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза: от 125мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/кв.м (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Лейкемия. Рекомендуемая доза: 250 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Талассемия. Рекомендуемая доза: от 200 мг/кв.м/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Рефракторная цитопения. Рекомендуемая доза: 125 мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/кв.м (15мг/кг)за весь период подготовительной терапии. Наследственные заболевания. Рекомендуемая доза: 125 мг/кв.м/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 2 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Серповидно-клеточная анемия. Рекомендуемая доза: 250 мг/кв.м/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/кв.м (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии. Почечная недостаточность. Исследования препарата Тепадина у больных с почечной недостаточностью не проводились. Тиотепа и его метаболиты плохо выводятся из организма с мочой, но изменение дозировки не рекомендуется у больных с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Тем не менее, рекомендуется осторожность при назначении тиотепа таким больным. Печеночная недостаточность. Тиотепа не был изучен у больных с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, осторожность необходимо проявлять при применении препарата у больных с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Изменение дозировки не рекомендуется при транзиторных изменениях печеночных параметров. Пациенты пожилого возраста. Применение тиотепа не была специально изучено у пациентов пожилого возраста. Однако в клинических исследованиях, пациенты в возрасте старше 65 лет получали такую же общую дозу, как и другие пациенты. Корректировки дозы не потребовалось. Приготовление раствора для инфузий. Препарат растворяется путем добавления во флаконы для дозировок 15 мг и 100 мг воды для инъекций 1,5 мл и 10 мл соответственно, с последующим тщательным перемешиванием. Полученный прозрачный, бесцветный раствор без видимых механических включений (в противном случае раствор использовать нельзя) непосредственно перед введением разводится в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (финальная концентрация препарата должна составлять от 0,5 до 1 мг/1 мл). При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использование перчаток. Если раствор случайно попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть место попадания мылом и водой. Если препарат случайно попадет на слизистые оболочки, то их необходимо тщательно промыть под струей воды.

Противопоказания Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Одновременный прием вакцины против желтой лихорадки. Одновременный прием с живыми противовирусными и бактериальными вакцинами. Беременность. Период грудного вскармливания. С осторожностью. Угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии). Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы. Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность (отсутствие опыта применения). Сердечно-сосудистые заболевания. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Противопоказано назначение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Фармакодинамика. Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие препарата связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в том числе ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию, таким образом, ускоряя приживление трансплантата; это восполняет потерю эффектов реакции «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ), связанную с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Фармакокинетика. Распределение. Препарат представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся объем распределения варьируется от 40,8 л/кв.м до 75 л/кв.м. Кажущийся объем распределения тиотепы не зависит от вводимой дозы. Свободная фракция, не связанная с белками в плазме, составляет 70-90 %; незначительно связывается с гамма глобулином и альбумином (10-30 %). После внутривенного введения концентрация препарата в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0,93. Метаболизм. Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты обнаруживаются в моче через 1 час после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита — триэтиленфосфорамида (ТЕПА). Выведение. Клиренс препарата — от 11,4 до 23,2 л/ч/кв.м. Период полувыведения — от 1,5 до 4,1 часов. Выводится почками (85 %) в основном в виде метаболитов. Практически полностью выводится почками через 6-8 часов. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста (от 2 до 12 лет) не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов. Отсутствуют данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической почечной и/или печеночной недостаточностью.

Побочное действие Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Безопасность тиотепа была исследована на основе анализа побочных эффектов, которые были опубликованы в данных о клинических испытаниях. В этих исследованиях в общей сложности 6588 взрослых пациентов и 902 педиатрических пациента получили тиотепа для лечения в условиях кондиционирования для гематопоэтической трансплантации клетки-предшественника. Серьезная токсичность, связанные с гематологической, гепатической и дыхательной системами рассматривались как ожидаемые последствия режима кондиционирования и процесса трансплантации. Они включают и реакцию «трансплантат против хозяина», которая, хотя и не имеет непосредственного отношения, была главной причиной заболеваемости и смертности, особенно в аллогенной ТГСК. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщают в различных процедурах кондиционирования, включая тиотепа: инфекции, цитопения, острые и хронические реакции «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит, воспаление слизистой оболочки. Лейкоэнцефалonamия. Случаи лейкоэнцефалопатии наблюдались после лечения тиотепа у взрослых пациентов и детей с несколькими предыдущими сеансами химиотерапии, в том числе метотрексата и лучевой терапии. В некоторых случаях имели смертельный исход. В ходе клинических исследований у пациентов отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), иногда (>1/1000 <1/100), редко (>1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестные (не могут быть оценена по имеющимся данным). Взрослые: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые — повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; не частые — синдром токсического шока. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые — вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: очень частые — лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы: очень частые — острая реакция «трансплантант против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина»; частые — гиперчувствительность. Со стороны эндокринной системы: частые — гипопитуитаризм (недостаточность функции гипофиза). Со стороны обмена веществ: очень частые — анорексия, снижение аппетита, гипергликемия. Психические нарушения: очень частые — изменения психического состояния, спутанное сознание; частые — тревожность; не частые — делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация. Со стороны нервной системы: очень частые — головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия; частые — внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг; неизвестные — лейкоэнцефалопагия. Со стороны органа зрения: очень частые — конъюнктивит; частые — катаракта. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень частые — нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах. Со стороны сердца: очень частые — аритмия; частые — тахикардия, сердечная недостаточность; не частые — кардиомиопатия, миокардит. Со стороны сосудистой системы: очень частые — лимфатический отёк, артериальная гипертензия; частые — кровотечения, эмболия. Со стороны дыхательной системы: очень частые — идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; частые — отек легких, кашель, пневмонит не частые — гипоксия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; частые — запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника; не частые — желудочно-кишечная язва. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые — веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия (увеличение печени), желтуха. Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь, прурит, алопеция; частые — эритема; не частые — нарушение пигментации, эритродермический псориаз; неизвестные — сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боли в спине, миалгия, артралгия. Со стороны мочевыделительной системы: очень частые — геморрагический цистит; частые — дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень частые — азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; частые — менопаузальные симптомы, женское бесплодие, мужское бесплодие. Прочие: очень частые — пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; частые — мультиорганная недостаточность, боль. Лабораторные и инструментальные исследоваушя: очень частые — увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, увеличение активности амилазы; частые — повышение в плазме концентрации креатинина, мочевины, активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы. Дети: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые — повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; частые — тромбоцитопеническая пурпура. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые — вторичная злокачественная опухоль. Со стороны органов кроветворения и лимфатической систем’, очень частые — тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы: очень частые — острая реакция «трансплантант против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Со стороны эндокринной системы: очень частые — гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз. Со стороны обмена веществ: очень частые — анорексия, гипергликемия. Психические нарушения: очень частые — изменения психического состояния; частые — психические нарушения, вызванные общим состоянием организма. Со стороны нервной системы: очень частые — головная боль, энцефалопатия, судороги, кровоизлияние в мозг, нарушение памяти, парез; частые — атаксия; неизвестные — лейкоэнцефалопатия. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень частые — нарушение слуха. Со стороны сердца: очень частые — остановка сердца; частые — сердечнососудистая недостаточность, порок сердца. Со стороны сосудистой системы: очень частые — кровотечения; частые — артериальная гипертензия. Со стороны дыхательной системы: очень частые — пневмонит; частые — идиопатический синдром пневмонии, легочное кровотечение, отёк легких, носовое кровотечение, гипоксия, остановка дыхания; неизвестные — легочная артериальная гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — тошнота, стоматит, рвота, диарея, боль в животе; частые — энтерит, непроходимость кишечника. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые — веноокклюзионная болезнь печени; частые — печеночная недостаточность. Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь, эритема, десквамация, нарушение пигментации; неизвестные — сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — задержка роста. Со стороны мочевыделительной системы: очень частые — функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; частые — почечная недостаточность, геморрагический цистит. Прочие: очень частые — пирексия, воспаление слизистых оболочек, боль, мультиорганная недостаточность. Лабораторные и инструментальные исследования: очень частые — увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, концентрации креатинина в плазме, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланин аминотрансферазы; частые — повышение концентрации мочевины в плазме, нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Передозировка

Симптомы: миелоаблация и панцитопения. Возникновение данных заболеваний возможно установить только при помощи лабораторных исследований. Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует.

Взаимодействие Тепадина лиофилизат для инъекций 100мг

Тиотепа метаболизируется изоферментами печени CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты, макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА. Совместное введение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме. Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать в плазме концентрации веществ, метаболизируемых изоферментом CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР) и, таким образом, совместное введение с препаратом тиотепы этих препаратов может приводить к понижению концентрации активного 4-ОНСР. Следовательно, во время совместного использования препарата тиотепы и этих лекарственных препаратов следует проводить клинический контроль. Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки — риск фатального системного заболевания, вызванного вакциной. Не рекомендуется одновременный прием: с другими живыми ослабленными вакцинами. Повышается риск возникновения системного заболевания, вызванного вакциной, которое может быть фатальным. Этот риск повышается у пациентов, имеющих сниженный иммунитет вследствие основного заболевания. Необходимо применять неактивную вакцину, в случае, если такая существует (полиомиелит). Также не рекомендуется одновременный прием с фенитоином, так как возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина. Циклоспорин, такролимус: вызывают увеличение иммуносупрессии с риском лимфопролиферации. Алкилирующие химиотерапевтические препараты, включая тиотепу, угнетают активность псевдохолинестеразы в плазме от 35 % до 70 %. Действие сукцинил-холина может быть увеличено на 5-15 мин. Противопоказано одновременное применение препарата с циклофосфамидом. Препарат необходимо вводить после завершения курса инфузий циклофосфамида. Одновременное применение тиотепы и миелосупрессивных и миелотоксичных препаратов (например, циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан) может увеличивать риск гематологических побочных реакций в результате наложения токсического действия этих препаратов. В случае злокачественной опухоли повышается риск тромбоза, поэтому пациентам часто назначают антикоагулянтную терапию. Индивидуальная вариабельность состояния системы свертывания крови у пациентов и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами требует частого проведения анализа МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном их назначении.

Особые указания

У всех пациентов при терапии препаратом Тепадина в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга. Может развиваться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. В связи с этим необходимо проводить часто общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, во время терапии препаратом Тепадина и до полного восстановления. Переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы, а также применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует использовать по медицинским показаниям. Ежедневный подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови рекомендуется в течение терапии тиотепа и как минимум в течение 30 дней после трансплантации. Профилактическое или эмпирическое применение антибактериальных (антибиотиков, противогрибковых, противовирусных препаратов) следует рассматривать для профилактики и лечения инфекций в течение периода нейтропении. Тиотепа не был изучен у больных с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, осторожность необходимо проявлять при применении препарата у больных с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении таких больных рекомендуется контролировать регулярно уровень сыворочных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации, для раннего обнаружения гепатотоксичности. Пациенты, ранее подвергавшиеся лучевой терапии, или получившие 3 или более циклов химиотерапии или предшествующую трансплантацию клеток- предшественников, находятся под повышенным риском развития печеночных венозно-окклюзионных заболеваний. У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе препарат Тепадина рекомендуется использовать с осторожностью под регулярным контролем функции сердца. У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе препарат Тепадина рекомендуется использовать с осторожностью под регулярным контролем функции почек. Тиотепа может вызвать легочную токсичность, которая может усугублять эффект, вызываемый другими цитотоксическими агентами (бусульфаном, флударабином и циклофосфаном). Предварительное облучение мозга или черепно-спинномозговое облучение может вызвать тяжелые токсические реакции (например, энцефалопатия). Препарат повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном, что должно быть объяснено пациенту. Сопутствующая терапия живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцин против желтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется. Тиотепа не должен вводиться одновременно с циклофосфамидом, когда оба лекарственных средства используются для лечения. Препарат Тепадина должен вводиться после завершения любой инфузии циклофосфамида. При одновременном применении тиотепа и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4, пациентам следует тщательно контролировать клинически. Как большинство алкилирующих препаратов, тиотепа может ухудшить фертильность мужчин или женщин. Мужчинам перед началом лечения препаратом Тепадина рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы и следует избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение года после прекращения терапии препаратом Тепадина. Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами. Препарат Тепадина может оказывать существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, что обусловлено частым развитием побочных действий, таких как головокружение, головная боль и нечеткость зрения, поэтому не следует заниматься указанными видами деятельности во время лечения препаратом.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Источник

Тепадина 100 мг лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Лекарственная формаТепадина

Лиофилизат д/пригот. концентрата для пригот. р-ра д/инфузий: фл. 100 мг

рег. №: ЛП-001134 от 03.11.11 — Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тепадина

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 фл.

тиотепа 100 мг

100 мг — флаконы стеклянные (1) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Алкилирующее соединение

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие тиотепы связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в т.ч. ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию, таким образом, ускоряя, приживление трансплантата; это снижает реакцию «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ), связанную с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Фармакокинетика

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся Vd варьирует от 40.8 л/м2 до 75 л/м2; не зависит от вводимой дозы. Свободная, фракция, не связанная, с белками плазмы, составляет 70-90%; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30%), После в/в введения концентрация тиотепы в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0.93.

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита — триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Т1/2- от 1.5 до 4.1 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

Показания активных веществ препарата Тепадина

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента.

Побочное действие

Инфекционные заболевания: очень часто — повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто — тромбоцитопеническая пурпура; нечасто — синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто — острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипопитуитаризм, у детей — гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто — изменения психического состояния, спутанное сознание; часто — тревожность; не часто — делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей — нарушения памяти, парез; часто — внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей — атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит; часто — катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто — нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей — остановка сердца; часто — тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей — порок сердца; нечасто — кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто — отек легких, кашель, пневмонит, у детей — отек легких; нечасто — гипоксия, у детей — остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто — запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей — энтерит; нечасто — язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, прурит, алопеция, у детей — десквамация; часто — эритема; нечасто — нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине, миалгия, артралгия, у детей — задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — геморрагический цистит, у детей — функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто — дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто — симптомы менопаузы; нечасто — женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто — пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто — мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто — повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей — нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к тиотепе; одновременное применение вакцины против желтой лихорадки; одновременное применение живых противовирусных и бактериальных вакцин; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции при использовании тиотепы.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие тиотепы.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применяют тиотепу у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. В период применения у пациентов с печеночной недостаточностью необходим контроль лабораторных показателей.
Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют тиотепу у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В период применения у пациентов с почечной недостаточностью необходим контроль лабораторных показателей.
Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и схемах.
Особые указания

В период применения тиотепы терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

У всех пациентов при терапии данным средством в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга, в связи с этим необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, при этом подсчет клеток белого ростка крови и тромбоцитов во время терапии тиотепой и как минимум в течение 30 дней после трансплантации необходимо производить ежедневно.

Тиотепа повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном.

В период применения тиотепы и в течение как минимум 3 месяцев до или после окончания терапии не следует проводить вакцинацию пациентов живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Женщины и мужчины во время лечения тиотепой и, как минимум, в течение одного года после окончания терапии, должны использовать надежные способы контрацепции. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Мужчинам перед началом лечения рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении тиотепы с препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается вероятность развития нефропатии.

Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Совместное применение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать концентрации в плазме средств, которые метаболизируются с участием данного изофермента, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид.

Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР). При одновременном применении с тиотепой возможно понижение концентрации активного 4-ОНСР.

При одновременном применении с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.

Условия хранения:При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. ‘

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

18 месяцев.

Концентрат — при температуре от 2 до 8 °С в течение 8 часов. , Разведенный раствор — при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Источник