Rybelsus инструкция по применению

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация  АпоB48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас^® оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% — 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, ИМТ, длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0.9%, 1.2% и 1.4% по сравнению с 0.3% в группе плацебо (p<0.001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (p=0.003, p<0.001, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (p<0.001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.3% против снижения на 0.9%, соответственно (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.0% и на 1.3% по сравнению со снижением на 0.8% на терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.05, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.2% по сравнению со снижением на 1.1% в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p<0.0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4.4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p=0.0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1.8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1.0% по сравнению с 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.05).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас^® 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас^® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60% соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® 1 раз/сут и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг соответственно (p<0.001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c <7% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® 1 раз/сут был в 4.4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас^® 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.001).

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0.6%, на 0.9% и на 1.3% по сравнению с 0.1% в группе плацебо (p<0.0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (p<0.05, p<0.001, p<0.001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56.5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11.1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17.1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15.3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14.9 лет, средний ИМТ составлял 32.3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11.7% и 36.1% пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас^® продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас^® (p<0.001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас^® привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас^® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Ребелсас — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006910

Торговое наименование:

Ребелсас^®

Международное непатентованное наименование:

семаглутид

Лекарственная форма:

таблетки

Состав

1 таблетка препарата содержит:
действующее вещество: семаглутид* 3 мг; 7 мг или 14 мг
вспомогательные вещества: натрия салкапрозат, повидон К90, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат.

*аналог глюкагоноподобного пептида-1 человека (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Описание

Таблетки, 3 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета с гравировкой «3» на одной стороне и «novo» на другой.

Таблетки, 7 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета с гравировкой «7» на одной стороне и «novo» на другой.

Таблетки, 14 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета с гравировкой «14» на одной стороне и «novo» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство – аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Код ATX:

A10BJ06

Фармакологические свойства

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в том числе в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (АД) и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21%, соответственно. Концентрация АпоВ48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30%, соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас^® оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход.

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% – 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0,9%, 1,2% и 1,4% по сравнению с 0,3% в группе плацебо (р <0,001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р=0,003, р<0,001, р<0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р<0,001). Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг один раз в сутки или эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг один раз в сутки по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1,3% против снижения на 0,9%, соответственно (р <0,0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1,0% и на 1,3% по сравнению со снижением на 0,8% на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз, соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,05, р<0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя НbА_1c на 1,2% по сравнению со снижением на 1,1% в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р<0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо (р<0,0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р=0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (р<0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1,0% по сравнению с 0,2% в группе плацебо (р<0,0001). Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,05).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (р<0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас^® 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг один раз в сутки) или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас^® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60%, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c < 7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (р<0,001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c < 7% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас^® один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,001).

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0,6%, на 0,9% и на 1,3% по сравнению с 0,1% в группе плацебо (р<0,0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (р<0,05, р<0,001, р<0,001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым (СС) риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг один раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему (ССС) в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11,1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15,3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7% и 36,1% пациентов, соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8%) при применении семаглутида и 76 (4,8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас^® продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас^® (р<0,001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0,9% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2,3% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0,8% случаев при применении семаглутида и 1,0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1,4% пациентов в группе семаглутида и у 2,8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас^® привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас^® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Фармакокинетика

Абсорбция

Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным периодом полувыведения уменьшает суточные колебания экспозиции.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 час после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата один раз в сутки. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6,7 нмоль/л и 14,6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг, соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1,7 и 22,7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3,7 и 41,3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введённой дозе.

Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке. Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный объем распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида. С периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0,04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением.

Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг один раз в сутки сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0,5 мг для п/к введения один раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1,0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.

Пол

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.

Расовая и этническая принадлежность

Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.

Печёночная недостаточность

Печёночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки.

Заболевание верхних отделов ЖКТ

Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.

Дети и подростки

Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Показания к применению

Препарат Ребелсас^® показан для применения у взрослых пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;

Противопоказано применение препарата Ребелсас^® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности и/или из-за ограниченного опыта:

• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация))

С осторожностью

Препарат Ребелсас^® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. В связи с этим применение семаглутида во время беременности противопоказано. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Лечение семаглутидом следует прекратить, как минимум, за 2 месяца до планируемой беременности по причине длительного периода полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид, натрия салкапрозат и/или его метаболиты проникали в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Противопоказано применять препарат Ребелсас^® в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат Ребелсас^® представляет собой таблетки для приема внутрь один раз в сутки.

Препарат следует принимать натощак в любое время суток.

Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой (половина стакана воды, что эквивалентно 120 мл). Таблетки не следует делить, измельчать или разжевывать, так как неизвестно, влияет ли это на всасывание семаглутида.

Пациенты должны подождать не менее 30 минут перед приемом пищи или напитков, или приемом других пероральных лекарственных препаратов. Несоблюдение данного условия приведет к снижению всасывания семаглутида (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетические свойства»).

Дозы

Начальная доза препарата Ребелсас^® составляет 3 мг один раз в сутки в течение одного месяца. Через 1 месяц применения дозу следует увеличить до 7 мг один раз в сутки. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после, как минимум, 1 месяца применения в дозе 7 мг один раз в сутки, дозу можно увеличить до поддерживающей дозы 14 мг один раз в сутки.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ребелсас^® для приема один раз в сутки составляет 14 мг. Прием двух таблеток по 7 мг для достижения эффекта дозировки 14 мг не изучался и поэтому не рекомендуется.

Информация о переходе между семаглутидом для перорального применения и для подкожного (п/к) введения представлена в разделе «Фармакокинетические свойства».

При применении препарата Ребелсас^® в комбинации с метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом терапию метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

При применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Для коррекции дозы препарата Ребелсас^® не требуется самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения семаглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата, пропущенную дозу дополнительно принимать не нужно, следует продолжить прием препарата в обычном режиме на следующий день.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата Ребелсас^® у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности ограничен. Препарат противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью. Опыт применения семаглутида у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени ограничен; применение препарата Ребелсас^® у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Применение препарата Ребелсас^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Побочное действие

Краткий отчет по профилю безопасности

В 10 КИ IIIа фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас^®) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 недель до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В Таблице 1 приведены HP, выявленные во всех исследованиях IIIа фазы у пациентов с СД2 (описаны в разделе «Фармакодинамические свойства»). Частота встречаемости данных HP основана на объединенных исследованиях фазы IIIа, за исключением исследования СС исходов.

HP распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). В каждой группе частота развития HP представлена по снижению степени тяжести.

Таблица 1 Нежелательные реакции из контролируемых исследований фазы IIIа

а) Гипогликемия, определяемая как концентрация глюкозы крови <3,0 ммоль/л или <54 г/дл
b) Осложнения диабетической ретинопатии, включающие: необходимость в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимость в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияние в стекловидное тело, развитие слепоты (нечасто), связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения, но нельзя исключать, что риск выявленных осложнений диабетической ретинопатии также относится к препарату Ребелсас^®.

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (<0,1% пациентов, <0,001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1,1% пациентов, 0,013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0,1% пациентов, 0,001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас^® у пациентов отмечалась тошнота (15%), диарея (10%) и рвота (7%). Большинство реакций были от лёгкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4% пациентов. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (<0,1%) и препарата сравнения (0,2%). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,1% при применении семаглутида и 0,2% при применении плацебо (см. раздел «Особые указания».)

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у большего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3,0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас^® длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота HP, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас^® и препаратов сравнения (4,2% и 3,8%, соответственно).

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к препарату Ребелсас^®. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Ребелсас^® в любой момент времени, была низкой (0,5%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГГ1П-1 эффектом.

Увеличение частоты сердечных сокращений.

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). В исследованиях препарата Ребелсас^® фазы IIIа наблюдались средние изменения ЧСС от 0 до 4 ударов в минуту (уд/мин) относительно исходного уровня, равного 69-76 уд/мин.

Передозировка

В ходе КИ передозировка препаратом Ребелсас^® могла быть связана с нарушениями со стороны ЖКТ. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента. Учитывая длительный период полувыведения семаглутида (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Специфического антидота при передозировке препарата Ребелсас^® не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов.

Влияние семаглутида на другие лекарственные препараты

Левотироксин натрия

Общая экспозиция (AUC) тироксина (с поправкой на эндогенные уровни) повышалась на 33% после применения однократной дозы левотироксина натрия. Максимальная экспозиция (С_max) не изменялась. Необходимо рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей функции щитовидной железы при применении совместной терапии препаратом Ребелсас^® с левотироксином натрия.

Варфарин

Препарат Ребелсас^® не изменял общую экспозицию AUC или C_max R- и S-изомеров варфарина после однократной дозы варфарина, и фармакодинамическое действие варфарина согласно измерению с использованием международного нормализованного отношения (МНО) не подвергалось клинически значимому воздействию. Однако после начала терапии семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Розувастатин

AUC розувастатина увеличивалась на 41% [90% ДИ: 24; 60] при одновременном применении препарата Ребелсас^®. В связи с широким терапевтическим окном розувастатина величина изменений экспозиции признана клинически не значимой.

Дигоксин, пероральные контрацептивы, метформин, фуросемид

При одновременном применении с семаглутидом не наблюдалось клинически значимых изменений AUC или С_max дигоксина, пероральных гормональных контрацептивных средств (содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел), метформина или фуросемида.

Взаимодействие с лекарственными препаратами с очень низкой биодоступностью (F: 1%) не оценивалось.

Влияние других лекарственных препаратов на семаглутид

Омепразол

При приеме с омепразолом не наблюдалось клинически значимого изменения AUC или С_max семаглутида.

В исследовании фармакокинетики препарата Ребелсас^®, применяемого вместе с пятью другими таблетками, AUC семаглутида снизилась на 34%, а С_max – на 32%. Это говорит о том, что наличие нескольких таблеток в желудке влияет на всасывание семаглутида при одновременном применении. После приема препарата Ребелсас^® пациентам следует подождать 30 минут, прежде чем принимать другие пероральные лекарственные препараты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания

Общие положения

Семаглутид противопоказан пациентам с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинозависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом рГПП-1 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Опыт лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) отсутствует, поэтому семаглутид противопоказан у этих пациентов. Терапевтический опыт применения семаглутида у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, отсутствует.

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов рГПГ1-1 может быть ассоциировано с HP со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек (см. раздел «Побочное действие»). Пациентов, получающих терапию препаратом Ребелсас^®, необходимо проинформировать о потенциальном риске обезвоживания вследствие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и о необходимости принятия мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Острый панкреатит

При применении агонистов рГПП-1 наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапию семаглутидом необходимо прекратить. При подтверждении острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты на терапии семаглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочное действие»). В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов, получающих терапию инсулином и семаглутид для п/к применения. Данный риск нельзя исключить при лечении пероральным семаглутидом (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациям. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать другие причины. Длительный контроль гликемии снижает риск развития диабетической ретинопатии.

Ответ на терапию

Для достижения оптимального эффекта препарата Ребелсас^® рекомендуется соблюдение режима дозирования. Если ответ на лечение семаглутидом менее выражен, чем ожидалось, лечащий врач должен быть проинформирован о том, что всасывание семаглутида очень вариабельно и может быть минимальным (у 2-4% пациентов вовсе не будет наблюдаться экспозиции), а также что абсолютная биодоступность семаглутида низка.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключён.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами (см. раздел «Особые указания»).

Форма выпуска

Таблетки 3 мг:

10 таблеток в блистер из формованной алюминиевой фольги зеленого цвета, ламинированной полипропиленом, и покровной алюминиевой фольги, ламинированной полипропиленом.
3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки 7 мг:

10 таблеток в блистер из формованной алюминиевой фольги красного цвета, ламинированной полипропиленом, и покровной алюминиевой фольги, ламинированной полипропиленом.
3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки 14 мг:

10 таблеток в блистер из формованной алюминиевой фольги синего цвета, ламинированной полипропиленом, и покровной алюминиевой фольги, ламинированной полипропиленом.
3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

30 месяцев. Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (блистер) для защиты от влаги и света.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту

Держатель регистрационного удостоверения

Ново Нордиск А/С, Ново Алле, DK-2880 Багсваерд, Дания

Производитель:

Ново Нордиск А/С, Дания;

Юридический адрес: Ново Алле, DK-2880 Багсваерд, Дания

Адрес места производства: Ново Нордиск Парк, DK-2760 Малов, Дания

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Ново Нордиск»
121614, г. Москва, Крылатская улица, д. 15, офис 41

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Москва


Москва: ближние регионы


Москва: дальние регионы


Санкт-Петербург


Анапа


Артем


Белгород


Владивосток


Владимир


Волгоград


Волжский


Воронеж


Екатеринбург


Иваново


Ижевск


Иркутск


Казань


Кемерово


Киров


Кострома


Краснодар


Красноярск


Курган


Курск


Липецк


Махачкала


Набережные Челны


Нижний Новгород


Новокузнецк


Новороссийск


Новосибирск


Омск


Орел


Оренбург


Пенза


Пермь


Ростов на Дону


Рязань


Самара


Саратов


Севастополь


Симферополь


Смоленск


Сочи


Стерлитамак


Сургут


Тверь


Тольятти


Тула


Тюмень


Улан-Удэ


Ульяновск


Уфа


Хабаровск


Челябинск


Энгельс


Якутск


Ярославль


Другие регионы РФ

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается с рецептором ГПП-1, являющимся мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который оказывает множественное действие на регуляцию концентрации глюкозы, опосредованное рецепторами ГПП-1.

Основным механизмом действия, обусловливающим длительный T_1/2 семаглутида, является связывание с альбумином, что приводит к снижению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, фермент ДПП-4 стабилизирует семаглутид против разрушения.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови благодаря механизму, при котором он стимулирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, причем оба процесса зависят от уровня глюкозы. Таким образом, при высоком уровне глюкозы в крови стимулируется секреция инсулина и подавляется секреция глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе.

Фармакодинамика

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови натощак и после приема пищи, а также снижает массу тела. Оценка всех фармакодинамических параметров семаглутида в дозе 1 мг проводилась после 12 нед лечения (включая повышение дозы) при C_ss.

Уровень глюкозы натощак и после приема пищи

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом в дозе 1 мг привело к снижению уровня глюкозы в плане абсолютного изменения относительно исходного уровня и относительного снижения по сравнению с плацебо на 29 мг/дл (22%) для уровня глюкозы натощак, 74 мг/дл (36%) для уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи и 30 мг/дл (22%) для средней 24-часовой концентрации глюкозы.

Секреция инсулина

У пациентов с диабетом типа 2, получающих семаглутид, секреция инсулина как в первую, так и вторую фазу увеличивается по сравнению с пациентами, получающими плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом привело к следующему относительному снижению уровня глюкагона по сравнению с плацебо: уровня глюкагона натощак (8%), ответа глюкагона после приема пищи (14–15%) и средней 24-часовой концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижает высокие концентрации глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При приеме семаглутида скорость секреции инсулина у пациентов с диабетом типа 2 и у здоровых добровольцев была аналогичной.

При индуцированной гипогликемии семаглутид не изменял контррегуляторные реакции повышения уровня глюкагона по сравнению с плацебо и не уменьшал снижение уровня С-пептида у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает задержку раннего опорожнения желудка после приема пищи, тем самым снижая скорость поступления глюкозы в кровоток после приема пищи.

Электрофизиология сердца (QTc)

Влияние семаглутида на сердечную реполяризацию было проверено в исследовании влияния на интервал QT. Семаглутид не удлиняет интервал QTc в дозах до 1,5 мг при C_ss.

Фармакокинетика

Всасывание

П/к. Абсолютная биодоступность семаглутида составляет 89%. C_max семаглутида достигается через 1–3 дня после введения дозы.

Аналогичное воздействие достигается при п/к введении семаглутида в область живота, бедра или плеча.

У пациентов с диабетом типа 2 воздействие семаглутида увеличивается пропорционально дозе при еженедельном введении доз 0,5, 1 и 2 мг. Равновесная экспозиция семаглутида достигается через 4–5 нед еженедельного введения. У пациентов с диабетом типа 2 средние популяционно-фармакокинетические расчетные C_ss после еженедельного п/к введения 0,5 и 1 мг семаглутида составляли приблизительно 65,0 и 123,0 нг/мл соответственно. В исследовании, в котором сравнивался семаглутид в дозах 1 и 2 мг, средние C_ss составили 111,1 и 222,1 нг/мл соответственно.

Перорально. При комбинации с салкапрозатом натрия облегчается всасывание семаглутида после перорального приема. Всасывание семаглутида происходит преимущественно в желудке.

Согласно популяционной фармакокинетике, экспозиция семаглутида увеличивается пропорционально дозе. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 средние популяционные фармакокинетические показатели устойчивой концентрации после однократного ежедневного перорального приема 7 и 14 мг семаглутида составили приблизительно 6,7 и 14,6 нмоль/л соответственно.

После перорального приема C_max семаглутида достигается через 1 ч после приема. Стабильная концентрация достигается через 4–5 нед приема.

Согласно расчетам методом популяционного анализа, абсолютная биодоступность семаглутида после перорального приема составляет примерно 0,4–1%.

Распределение

Средний кажущийся V_d семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 12,5 л при п/к введении и 8 л при пероральном введении. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (>99%).

Выведение

Кажущийся клиренс семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 0,05 л/ч при п/к введении и 0,04 л/ч после перорального приема. При T_1/2 приблизительно 1 нед семаглутид будет присутствовать в кровотоке в течение приблизительно 5 нед после введения последней дозы.

Метаболизм. Основным путем выведения семаглутида является метаболизм после протеолитического расщепления пептидного остова и последовательного бета-окисления боковой цепи жирной кислоты.

Выведение. Основными путями выведения веществ, связанных с семаглутидом, являются почки и ЖКТ. Примерно 3% дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

Особые группы пациентов

П/к

На основании популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, раса, этническая принадлежность и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–198 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с однократной дозой 0,5 мг семаглутида у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с однократной дозой семаглутида 0,5 мг. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Перорально

На основании популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол, раса, этническая принадлежность, заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 7 и 14 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–188 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с пероральным введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней.

Пациенты с заболеваниями верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или ГЭРБ) не влияют на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании, в котором пациенты с диабетом типа 2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них принимали семаглутид 1 раз/сут в течение 10 дней подряд.

Пациенты детского возраста. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Исследования взаимодействия ЛС

Исследования in vitro показали очень низкий потенциал семаглутида ингибировать или индуцировать ферменты CYP и ингибировать лекарственные транспортеры.

Задержка опорожнения желудка семаглутидом может влиять на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС (см. «Взаимодействие»). Потенциальное действие семаглутида на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС изучалось в исследованиях при равновесной экспозиции семаглутида в дозе 1 мг.

Иммуногенность при пероральном применении

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимого сравнения частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях.

В течение 26–78 нед лечения в 5 клинических исследованиях и 1 клиническом исследовании среди взрослых японцев с сахарным диабетом типа 2 у 14/2924 (0,5%) пациентов, получавших семаглутид, образовались антитела к семаглутиду. Из этих 14 пациентов, получавших терапию семаглутидом, у 7 пациентов (0,2% от общей популяции пациентов, получавших терапию семаглутидом) образовались антитела, которые перекрестно реагировали с нативным ГПП-1. Клинически значимого влияния антител к семаглутиду на его фармакокинетику выявлено не было.

Нет достаточной информации, чтобы охарактеризовать влияние антисемаглутидных антител к семаглутиду на его фармакодинамику, безопасность или эффективность.

Клинические исследования (п/к применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в виде монотерапии и в комбинации с метформином, метформином и сульфонилмочевиной, метформином и/или тиазолидиндионом и базальным инсулином у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, ситаглиптином, эксенатидом пролонгированного действия и инсулином гларгин.

В большинстве исследований оценивалось применение семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг, за исключением исследования, сравнивающего семаглутид и эксенатид пролонгированного действия, где изучалась только доза 1 мг. В одном исследовании оценивалось применение семаглутида в дозе 2 мг 1 раз/нед.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 семаглутид вызывал клинически значимое снижение HbA_1c от исходного уровня по сравнению с плацебо.

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, ИМТ на исходном уровне, массы тела (кг) на исходном уровне, продолжительности диабета и степени почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02054897) 388 пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 или 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Средний возраст пациентов составил 54 года, 54% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 4,2 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 64%, негроидной — 8% и монголоидной — 21%; 30% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Результаты на 30-й нед исследования семаглутида в виде монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 10%, 7% и 7% пациентов, а во время исследования 20%, 5% и 4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглтида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,1, 89,8 и 96,9 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,8 и −4,7 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида 0,5 мг составила −2,6 кг (−3,8, −1,5), а в группе семаглутида 1 мг — −3,5 кг (−4,8, −2,2).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином и/или тиазолидиндионами. В 56-недельном двойном слепом исследовании (NCT01930188) 1231 пациент с сахарным диабетом типа 2 был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или ситаглиптина 100 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%). Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 6,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 68%, негроидной — 5% и монголоидной — 25%; 17% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с ситаглиптином (таблица 2).

Таблица 2

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с ситаглиптином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином и/или тиазолидиндионами

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 6% пациентов, а во время исследования 5%, 2% и 19% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 89,2 и 89,3 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,2, −5,5 и −1,7 кг для групп семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8), а для семаглутида в дозе 1 мг — 3,8 кг (−4,5, −3,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 56-недельном открытом исследовании (NCT01885208) 813 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих метформин (49%), метформин и сульфонилмочевину (45%) или другие препараты (6%), были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или эксенатида в дозе 2 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составил 57 лет, 55% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9 лет, а средний ИМТ — 34 кг/м². Представители европеодной расы составили 84%, негроидной — 7%, монголоидной — 2%; 24% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с лечением эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед (таблица 3).

Таблица 3

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 9% и 11% пациентов, а во время исследования 5% и 10% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия в дозе 2 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 96,2 и 95,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,8 и −2,0 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Разница с эксенатидом пролонгированного действия (95% ДИ) для семаглутида в дозе 1 мг составила −2,9 кг (−3,6, −2,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 30-недельном открытом исследовании (NCT02128932) 1089 пациентов с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или инсулина гларгин 1 раз/сут на фоне приема метформина (48%) или метформина и сульфонилмочевины (51%). Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 53% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 77%, негроидной — 9%, монголоидной — 11%; 20% составили латиноамериканцы.

У пациентов, которым был назначен инсулин гларгин, исходный средний уровень HbA_1c составлял 8,1%, терапию начинали с дозы 10 ЕД 1 раз/сут. Корректировка дозы инсулина гларгин проводилась в течение всего периода исследования посредством самостоятельного измерения уровня глюкозы в плазме натощак перед завтраком, целевая величина составляла от 71 до <100 мг/дл. Кроме того, исследователи могли титровать инсулин гларгин по своему усмотрению между визитами в течение исследования. Только у 26% пациентов дозы были титрованы до цели по первичной конечной точке на 30-й нед, когда средняя суточная доза инсулина составляла 29 ЕД/сут.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с титрованием инсулина гларгина, реализованным в данном протоколе исследования (таблица 4).

Таблица 4

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с инсулином гларгин у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 8%, 6% и 6% пациентов, а во время исследования 4%, 3% и 1% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 93,7, 94,0, 92,6 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −3,2, −4,7 и 0,9 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Разница с инсулином гларгин (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −4,1 кг (−4,9, −3,3), а для семаглутида в дозе 1 мг — 5,6 кг (−6,4, −4,8).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 40-недельном двойном слепом исследовании (NCT03989232) 961 пациент с диабетом типа 2, получающий комбинацию семаглутида с метформином или с метформином и сульфонилмочевиной, был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 2 мг или семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составлял 58,0 года, 58,6% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9,5 года, а средний ИМТ — 34,6 кг/м². При рандомизации 53,3% пациентов получали лечение сульфонилмочевиной и метформином. Представители европеодной расы составили 88,1%, негроидной — 4,5%, монголоидной — 7,2%; 11,6% составили латиноамериканцы. Лечение семаглутидом в дозе 2 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением семаглутидом в дозе 1 мг (таблица 5). Пациенты были стратифицированы по региону (Япония/за пределами Японии) при рандомизации.

Таблица 5

Результаты на 40-й нед исследования применения семаглутида в дозе 2 мг по сравнению с дозой 1 мг у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 40-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3% и 5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов. Для расчета пропорций подставленные значения дихотомизируются, а знаменателем является число всех рандомизированных пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 98,6 и 100,1 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 40-й нед составили −5,6 и −6,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Разница между группами лечения в изменении веса тела от исходного уровня на 40-й нед не была статистически значимой.

Комбинация с базальным инсулином. В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02305381) 397 пациентов с сахарным диабетом типа 2, недостаточно контролируемым базальным инсулином с метформином или без него, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Пациенты с уровнем HbA_1c ≤8,0% при скрининге снизили дозу инсулина на 20% в начале исследования, чтобы снизить риск гипогликемии. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 56% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 13 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 78%, негроидной — 5%, монголоидной — 17%; 12% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c после 30 нед лечения по сравнению с плацебо (таблица 6).

Таблица 6

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с базальным инсулином отдельно или с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 5% пациентов, а во время исследования 14%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 92,7 и 92,5 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,5 и −6,0 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,2 кг (−3,4, −1,1), а для семаглутида в дозе 1 мг −4,7 кг (−5,8, −3,6).

Исследование сердечно-сосудистых исходов при применении семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

SUSTAIN 6 (NCT01720446) представляло собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов. В этом исследовании 3297 пациентов с недостаточно контролируемым диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы в группу семаглутида (в дозе 0,5 или 1 мг) 1 раз/нед или плацебо в течение минимального периода наблюдения 2 года. В исследовании сравнивался риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) между группами семаглутида и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичной конечной точкой MACE было время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1940 пациентов (58,8%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 353 (10,7%) — только хроническую болезнь почек, 442 (13,4%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 562 пациентов (17%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 65 лет, 61% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 13,9 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составили 83%, негроидной — 7%, монголоидной — 8%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (24%), гипертонию (93%), ишемический инсульт (12%) и инфаркт миокарда (33%) в анамнезе. В общей сложности 98,0% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 99,6%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. В плане статистического анализа предварительно указывалось, что дозы 0,5 и 1 мг будут объединены. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования.

Семаглутид значительно снизил частоту возникновения MACE. Расчетное отношение рисков для времени до первого MACE составило 0,74 (95% ДИ: 0,58, 0,95) (таблица 7).

Эффект лечения для основного комбинированного критерия оценки и его компонентов в исследовании SUSTAIN 6 показан в таблице 7.

Таблица 7

Эффект лечения MACE и его компонентов, медианное время наблюдения в исследовании 2,1 года

^aМодель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса, с лечением в качестве фактора и стратификацией по признакам сердечно-сосудистых заболеваний, лечения инсулином и почечной недостаточности.

Клинические исследования (пероральное применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (Sodium-Glucose Linked Transporter of type 2, SGLT-2), инсулинами и тиазолидиндионами у пациентов с диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, эмпаглифлозином, ситаглиптином и лираглутидом.

Семаглутид также изучался у пациентов с диабетом типа 2 с легким и умеренным нарушением функции почек.

У пациентов с диабетом типа 2 семаглутид способствовал клинически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо.

На эффективность семаглутида не влияли исходный возраст, пол, раса, этническая принадлежность, ИМТ, масса тела, продолжительность диабета и степень почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02906930) 703 пациента с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 3, 7 или 14 мг 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 3,5 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 75%, негроидной — 5% и монголоидной — 17%; 26% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 8).

Таблица 8

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 8,6% и 8,6% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 15%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 88,6, 89,0 и 88,1 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −1,4, −2,3 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 7 мг составила −0,9 кг (−1,9, −0,1), а в группе семаглутида в дозе 14 мг — −2,3 кг (−3,1, −1,5).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02863328) 822 пациента с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 50% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,4 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 86%, негроидной — 7% и монголоидной — 6%; 24% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с эмпаглифлозином в дозе 25 мг 1 раз/сут (таблица 9).

Таблица 9

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида по сравнению с эмпаглифлозином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,6% и 3,7% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 1,9% и 1,2% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,9 и 91,3 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −3,8 и −3,7 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Разница с эмпаглифлозином (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −0,1 кг (−0,7, −0,5).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02607865) 1864 взрослых пациента с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и сульфонилмочевину, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 3 мг, семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг или ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 53% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 71%, негроидной — 9%, монголоидной — 13%; 17% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 7 мг и семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (таблица 10).

Таблица 10

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,8%, 6,2% и 4,5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 2,4%, 1,1% и 2,8% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,3, 91,2 и 90,9 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −2,2, −3,1 и −0,6 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) составила −1,6 кг (−2,0 −1,1) и −2,5 кг (−3,0, −2,0), в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг соответственно.

Комбинация с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2. В 26-недельном двойном слепом исследовании с двумя плацебо (NCT02863419) 711 взрослых пациентов с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и ингибиторы SGLT-2, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут, лираглутида в дозе 1,8 мг для в/в введения 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, 52% составили мужчины.

Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 73%, негроидной — 4%, монголоидной — 13%; 6% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо. Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лираглутидом в дозе 1,8 мг (таблица 11).

Таблица 11

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с лираглутидом и плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 4,2% и 2,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 7,7%, 3,2% и 3,5% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 93,2, 95,5 и 92,9 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,5, −3,1 и −4,4 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) и лираглутидом в дозе 1,8 мг для семаглутида в дозе 14 мг составила −3,8 кг (−4,7 −3,0) и −1,2 кг (−1,9, −0,6) соответственно.

Применение у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренным нарушением функции почек в комбинации с метформином отдельно, сульфонилмочевиной отдельно, базальным инсулином отдельно или метформином в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02827708) 324 взрослых пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Семаглутид добавлялся к стабильному противодиабетическому режиму пациента до начала исследования. При рандомизации у пациентов, получающих базальный инсулин, доза инсулина была снижена на 20%. Снижение дозы инсулина и сульфонилмочевины допускалось в случае гипогликемии; допускалось постепенное повышение дозы инсулина, но не выше дозы, принятой до начала исследования.

Средний возраст пациентов составлял 70 лет, 48% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 14 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 96%, негроидной — 4%, монголоидной — 0,3%; 6,5% составили латиноамериканцы. У 39,5% пациентов показатель расчетной СКФ составлял от 30 до 44 мл/мин/1,73 м².

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 12).

Таблица 12

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с плацебо у пациентов с умеренным нарушением функции почек

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты, в т.ч. получающие средства экстренной терапии. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3,7% и 5,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 10% и 4,3% пациентов, рандомизированных на прием плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 90,4 и 91,3 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,9 и −3,4 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8).

Комбинация с инсулином или инсулином и метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT03021187) 731 взрослый пациент с некомпенсированным диабетом типа 2, получающий инсулин (базальный, базальный/болюс или комбинированный) с метформином или без него, был рандомизирован на прием семаглутида в дозах 3, 7 и 14 мг 1 раз/сут или плацебо 1 раз/сут. При рандомизации всем пациентам снизили дозу инсулина на 20%, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Увеличение дозы инсулина допускалось только до начальной дозы до рандомизации.

Средний возраст пациентов составил 61 год, 54% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 15 лет, а средний ИМТ — 31 кг/м². Представители европеоидной расы составили 51%, негроидной — 7%, монголоидной — 36%; 13% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с плацебо 1 раз/сут (таблица 13).

Таблица 13

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в сравнении с плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с инсулином или метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,3%, 4,4% и 4,4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 4,9%, 1,1% и 2,2% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 86,0, 87,1 и 84,6 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,4, −2,4 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг составила −2,0 кг (−3,0 −1,0) и −3,3 кг (−4,2, −2,3) соответственно.

Исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

PIONEER 6 (NCT02692716) представляет собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. В этом исследовании 3183 взрослых пациента с некомпенсированным диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы на прием семаглутида 14 мг 1 раз/сут или плацебо в течение медианного времени наблюдения 16 мес. В исследовании сравнивался риск развития MACE между группами семаглутида в дозе 14 мг и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичная конечная точка MACE представляла собой время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 354 (11,1%) — только хроническую болезнь почек, 544 (17,1%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 488 пациентов (15,3%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 66 лет, 68% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 14,9 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составили 72%, негроидной — 6%, монголоидной — 20%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (12%), ишемический инсульт (8%) и инфаркт миокарда (36%) в анамнезе. В общей сложности 99,7% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 100%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида в дозе 14 мг по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования. Была установлена не меньшая эффективность семаглутида по сравнению с плацебо, при этом отношение рисков составило 0,79 (95% ДИ: 0,57, 1,11) в течение медианного времени наблюдения 16 мес. Доля пациентов, перенесших хотя бы одно MACE, составила 3,8% (61/1591) для семаглутида в дозе 14 мг и 4,8% (76/1592) для плацебо.

Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:

— риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;

— панкреатит;

— осложнения диабетической ретинопатии;

— гипогликемия при одновременном применении инсулина или секретогенов инсулина;

— острая почечная недостаточность;

— гиперчувствительность;

— острые заболевания желчного пузыря.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

П/к

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные, приведенные в таблице 14, получены в ходе двух плацебо-контролируемых исследований (1 монотерапия и 1 исследование семаглутида в комбинации с базальным инсулином) у пациентов с диабетом типа 3. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 521 пациента и среднюю продолжительность воздействия семаглутида 32,9 нед. Средний возраст пациентов во всех группах лечения составил 56 лет, 3,4%  — пациенты в возрасте ≥75 лет, 55% — мужчины. В исследованиях 71% пациентов составили представители европеоидной, 7% — негроидной и 19% — монголоидной расы; 21% пациентов составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 лет и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 8,9% пациентов. Функция почек на исходном уровне была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 57,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) — у 35,9% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) — у 6,9% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 7 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, включая 2 исследования с участием пациентов японского происхождения, в которых оценивалось применение семаглутида в качестве монотерапии и дополнительной терапии к пероральным препаратам или инсулину. В общей сложности 3150 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 44,9 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 57 лет, 3,2% были в возрасте ≥75 лет, а 57% составляли мужчины. В этих исследованиях 60% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 31% — монголоидной расы; 16% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,2 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 7,8% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 63,1%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 34,3% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 2,5% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 14 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 14

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований, а также в 2-летнем исследовании сердечно-сосудистых исходов типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 14.

В клиническом исследовании с участием 959 пациентов, получавших семаглутид в дозе 1 или 2 мг 1 раз/нед в дополнение к метформину с сульфонилмочевиной или без нее в течение 40 нед, не было выявлено новых настораживающих явлений.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 15,3%, семаглутид 0,5 мг — 32,7%, семаглутид 1 мг — 36,4%). Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (3,1%) и семаглутид 1 мг (3,8%), чем пациентов, получавших плацебо (0,4%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В исследовании семаглутида в дозах 1 и 2 мг желудочно-кишечные побочные реакции чаще возникали у пациентов, получавших семаглутид в дозе 2 мг (34,0%), по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг (30,8%).

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 14, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 0,5 мг; 1 мг): диспепсия (1,9%, 3,5%, 2,7%), отрыжка (0%, 2,7%, 1,1%), метеоризм (0,8%, 0,4%, 1,5%), ГЭРБ (0%, 1,9%, 1,5%) и гастрит (0,8%, 0,8%, 0,4%).

Другие побочные реакции

Гипогликемия

В таблице 15 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 15

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании с сульфонилмочевиной (см. «Меры предосторожности»). Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,8% и 1,2% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. Документированная симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 17,3% и 24,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг. Тяжелая или подтвержденная уровнем глюкозы в крови симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 6,5% и 10,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно.

Реакции в месте инъекции

В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте инъекции (например, дискомфорт, эритема) были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших семаглутид.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 13% и липазы на 22% по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 2–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось среднее снижение ЧСС на 0,3 уд./мин.

Чрезмерная усталость, дисгевзия и головокружение

Другие побочные реакции, возникающие с частотой >0,4% и вызванные семаглутидом, включали чрезмерную усталость, дисгевзию и головокружение.

Иммуногенность

В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами белковых и пептидных фармацевтических препаратов, у пациентов, получавших лечение семаглутидом, могут вырабатываться антитела к этому ДВ. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. По этим причинам частота образования антител к семаглутиду в исследованиях, описанных ниже, не может напрямую сравниваться с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ДВ.

В ходе исследований гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, у 32 (1,0%) пациентов, получавших семаглутид, развились антитела к семаглутиду. Из 32 пациентов, получавших семаглутид, у которых развились антитела, у 19 пациентов (0,6% от общей популяции) развились антитела, перекрестно реагирующие с нативным ГПП-1. В настоящее время нейтрализующая активность антител in vitro не определена.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, холецистэктомия.

Перорально

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные в таблице 16 получены из 2 плацебо-контролируемых испытаний с участием взрослых пациентов с диабетом типа 2. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 1071 пациента со средней продолжительностью воздействия 41,8 нед. Средний возраст пациентов составил 58 лет, 3,9% были в возрасте ≥75 лет, а 52% составили мужчины. В исследованиях 63% составили представители европеоидной, 6% — негроидной и 27% — монголоидной расы; 19% составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 9,4 года и имели средний показатель HbA_1c 8,1%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 20,1% пациентов. Исходная предполагаемая функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2) у 66,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 32,4% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 1,4% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 9 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ. В общей сложности 4116 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 59,8 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 58 лет, 5% были в возрасте ≥75 лет, а 55% составляли мужчины. В этих исследованиях 65% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 24% — монголоидной расы; 15% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 16,6% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 65,9%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 28,5% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 5,4% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 16 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 16

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 16.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 21%, семаглутид 7 мг — 32%, семаглутид 14 мг — 41%).

Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг (4%) и 14 мг (8%), чем пациентов, получавших плацебо (1%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 16, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 7 мг; 14 мг): вздутие живота (1%, 2%, 3%), диспепсия (0,6%, 3%, 0,6%), отрыжка (0%, 0,6%, 2%), метеоризм (0%, 2%, 1%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (0,3%, 2%, 2%) и гастрит (0,8%, 2%, 2%).

Другие побочные реакции

Панкреатит

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, панкреатит был зарегистрирован как серьезное нежелательное явление у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 события на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 события на 100 пациенто-лет).

Осложнения диабетической ретинопатии

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, на протяжении исследований пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (4,2% — семаглутид и 3,8% — препарат сравнения).

Гипогликемия

В таблице 17 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 17

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид в дозах 7 и 14 мг, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 10% и 13% соответственно, липазы — на 30% и 34% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг и плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 7 и 14 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 1–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось изменения ЧСС.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, желчнокаменная болезнь, требующая холецистэктомии.

ЦНС: головокружение, дисгевзия.

Риск C-клеточных опухолей щитовидной железы

У мышей и крыс семаглутид вызывал зависимое от дозы и продолжительности лечения увеличение частоты возникновения C-клеточных опухолей щитовидной железы (аденом и карцином) после воздействия в течение всей жизни при клинически значимой концентрации в плазме (см. Доклиническая токсикология). Неизвестно, вызывает ли семаглутид C-клеточные опухоли щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы (Medullary Thyroid Carcinoma, MTC), у людей, поскольку значимость для человека вызванных семаглутидом C-клеточных опухолей щитовидной железы у грызунов не была определена.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи MTC у пациентов, получавших лечение лираглутидом, другим агонистом рецепторов ГПП-1; данных в этих отчетах недостаточно, чтобы установить или исключить причинно-следственную связь между MTC и применением агониста рецепторов ГПП-1 у людей.

Семаглутид противопоказан пациентам с MTC в анамнезе у пациента или его родственников или синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2.

Эффективность систематического мониторинга уровня сывороточного кальцитонина или проведения УЗИ щитовидной железы при раннем выявлении MTC у пациентов, получавших лечение семаглутидом, не определена. Такой мониторинг может увеличить вероятность проведения ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на сывороточный кальцитонин и высокой фоновой частоты развития заболеваний щитовидной железы. Значительно повышенный уровень сывороточного кальцитонина может указывать на MTC, и у пациентов с MTC уровень кальцитонина обычно составляет >50 нг/л. Если при измерении уровня сывороточного кальцитонина обнаруживается повышение, пациенту следует пройти дальнейшее обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.

Панкреатит

П/к. В исследованиях гликемического контроля острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 7 пациентов, получавших семаглутид (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 3 пациентов, получавших препарат сравнения (0,2 случая на 100 пациенто-лет). Один случай хронического панкреатита был подтвержден у пациента, получавшего семаглутид. В двухлетнем исследовании острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 8 пациентов, получавших семаглутид (0,27 случая на 100 пациенто-лет), и 10 пациентов, получавших плацебо (0,33 случая на 100 пациенто-лет), в обеих группах на фоне стандартного лечения.

Перорально. В исследованиях гликемического контроля панкреатит был выявлен как серьезная побочная реакция у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 случая на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 случая на 100 пациенто-лет).

После начала приема семаглутида необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться рвотой). Если есть подозрение на панкреатит, следует прекратить прием семаглутида и начать соответствующее лечение. Если панкреатит подтвердится, прием семаглутида не следует возобновлять.

Осложнения диабетической ретинопатии

П/к. В двухлетнем исследовании с участием пациентов с диабетом типа 2 и высоким сердечно-сосудистым риском больше случаев осложнений диабетической ретинопатии возникло у пациентов, получавших семаглутид (3,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8%). Абсолютное увеличение риска осложнений диабетической ретинопатии было выше среди пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе на исходном уровне (семаглутид 8,2%, плацебо 5,2%), чем среди пациентов без диабетической ретинопатии в анамнезе (семаглутид 0,7%, плацебо 0,4%).

Перорально. В объединенном анализе исследований гликемического контроля с помощью семаглутида пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (семаглутид 4,2%, препарат сравнения 3,8%).

Стремительная положительная динамика в гликемическом контроле была связана с временным прогрессированием диабетической ретинопатии. Влияние долгосрочного гликемического контроля с помощью семаглутида на осложнения диабетической ретинопатии не изучалось. Пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе следует наблюдать на предмет прогрессирования диабетической ретинопатии.

Гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина

У пациентов, получающих семаглутид в сочетании со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, может быть повышенный риск гипогликемии, включая тяжелую гипогликемию (см. «Побочные реакции» и «Взаимодействие»).

Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины (или другого одновременно применяемого стимулятора секреции инсулина) или инсулина.

Острое поражение почек

В пострегистрационном периоде были сообщения об остром поражении почек и прогрессировании ХПН, при котором может потребоваться гемодиализ, у пациентов, получавших лечение агонистами рецепторов ГПП-1, включая семаглутид. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы у пациентов без основного заболевания почек. Большинство событий были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Необходимо контролировать функцию почек при начале применения или увеличении доз семаглутида у пациентов, сообщающих о тяжелых побочных реакциях со стороны ЖКТ.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших семаглутид, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, ангионевротический отек). Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение семаглутида, немедленно провести соответствующее лечение и наблюдать пациента до исчезновения проявлений и симптомов. Противопоказано применение у пациентов с гиперчувствительностью к семаглутиду в анамнезе (см. «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Анафилаксия и ангионевротический отек были зарегистрированы при применении других агонистов рецепторов ГПП-1. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком или анафилаксией в анамнезе при применении другого агониста рецепторов ГПП-1, поскольку неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к анафилаксии при применении семаглутида.

Острое заболевание желчного пузыря

Острые случаи заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит, были зарегистрированы в исследованиях агонистов рецепторов ГПП-1 и в пострегистрационный период.

П/к. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

Перорально. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг или плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

П/к. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 2, 11 и 30 раз больше МРДЧ 2 мг/нед на основе AUC), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 1, 2 и 7 раз больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

Перорально. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 9,33 и 113 раз больше МРДЧ 14 мг), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 3,9 и 33 раза больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley п/к вводились дозы 0,0025, 0,01, 0,025 и 0,1 мг/кг/сут (ниже предела количественного определения, в 0,2, 0,5 и 3 раза выше, чем при МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы наблюдалось у самцов и самок при всех уровнях дозировки, а статистически значимое увеличение C-клеточных МТС наблюдалось у самцов при дозах ≥0,01 мг/кг/сут при клинически значимом воздействии.

Значение данных об образовании C-клеточных опухолей щитовидной железы у крыс для человека неизвестно и не могло быть определено клиническими или доклиническими исследованиями (см. «Меры предосторожности»).

Семаглутид не проявлял мутагенности или кластогенности в стандартной серии тестов на генотоксичность (бактериальная мутагенность (тест Эймса), хромосомная аберрация лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга крысы).

В комбинированном исследовании фертильности и эмбриофетального развития крыс самцам и самкам п/к вводили дозы 0,01, 0,03 и 0,09 мг/кг/сут (в 0,06, 0,2 и 0,6 раза выше МРДЧ). Самцам вводили ДВ в течение 4 нед до спаривания, а самкам — в течение 2 нед до спаривания и в течение органогенеза до 17-го дня беременности. Не наблюдалось никаких эффектов на фертильность самцов. У самок наблюдалось увеличение продолжительности эстрального цикла при всех уровнях дозировки, а также небольшое снижение количества желтых тел при ≥0,03 мг/кг/сут. Эти эффекты, вероятно, являются адаптивной реакцией, вторичной по отношению к фармакологическому воздействию семаглутида на потребление пищи и массу тела.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Необходимо прекратить применение семаглутида у женщин не менее чем за 2 мес до планируемой беременности из-за длительного периода выведения семаглутида.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у пациентов младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

П/к. В объединенных исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо и ДВ, 744 (23,6%) пациента, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 102 пациента (3,2%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании SUSTAIN 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 788 (48,0%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 157 пациентов (9,6%) — в возрасте ≥75 лет.

Перорально. В объединенных исследованиях гликемического контроля 1229 (30%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 199 пациентов (5%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании PIONEER 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 891 (56%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 200 пациентов (13%) — в возрасте ≥75 лет.

В целом различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами выявлено не было, но нельзя исключить бoльшую чувствительность у некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

П/к. Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. У пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Перорально. Безопасность и эффективность семаглутида оценивались в 26-недельном клиническом исследовании, включавшем 324 пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73м²). У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию ХПН, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).