Rosvaks таблетки инструкция по применению

Розувастатин — КРКА — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005905

Торговое наименование препарата

Розувастатин

Международное непатентованное наименование

Розувастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/10 мг/20 мг/40 мг, содержит:

Ядро:

Действующее вещество:

Розувастатин кальция 5,21 мг/10,42 мг/20,83 мг/41,66 мг, эквивалентно розувастатину 5,00 мг/10,00 мг/20,00 мг/40,00 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, безводный, магния стеарат.

Оболочка пленочная:

Бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1], макрогол-6000, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат.

Описание

Таблетки 5 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «5», нанесенной на одной стороне.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Таблетки 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «10», нанесенной на одной стороне.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Таблетки 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Таблетки 40 мг:

Продолговатые с закругленными концами, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Код АТХ

C10AA

Фармакодинамика:

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ- ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (Апо A-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС- ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип На и Нb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Таблица 2

Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией тип Нb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение но сравнению с исходным значением)

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная сывороточная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг сывороточная концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После подбора дозы до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается сывороточная концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной сывороточной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).

В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10 %), средней сывороточной концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» [ТКИМ] сонных артерий) изучалось влияние розувастатина на ТКИМ. Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2-х лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал (ДИ) от -0,0196 до -0,0093, р< 0,001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год [недостоверное различие]) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год (1,12 %/год [р < 0,001]) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна назначаться пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Результаты проведенного исследования JUPITER («Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина») у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р < 0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48 % комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95 %, ДИ 0,40-0,68, р< 0,001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95 %, ДИ 0,30-0,70) и на 48 % — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20 % в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95 %, ДИ 0,67-0,97, р = 0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был в целом схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Фармакокинетика:

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (Сmах) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.

N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс — 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не было выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение системной экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT и ABCG2 C.421CC.

Показания:

— Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

— Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

— Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете.

— Для замедления прогрессирования атеросклероза — в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения плазменной концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.

— Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная плазменная концентрация С-реактивного белка [≥ 2 мг/л] при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая плазменная концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания:

При суточной дозе до 40 мг

— Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;

— заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

— миопатия;

— одновременный прием циклоспорина;

— пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;

— беременность, период грудного вскармливания;

— применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— возраст до 18 лет.

При суточной дозе 40 мг и более

— Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;

— заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

— почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);

— миопатия;

— одновременное применение циклоспорина;

— пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;

— беременность, период грудного вскармливания;

— применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;

— гипотиреоз;

— заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);

— миотоксичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

— чрезмерное употребление алкоголя;

— состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

— одновременное применение фибратов;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— пациенты монголоидной расы;

— возраст до 18 лет.

С осторожностью:

При суточной дозе до 40 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса — японцы и китайцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.

При суточной дозе 40 мг и более

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.

Беременность и лактация:

Препарат Розувастатин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери.

В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Данные в отношении проникновения розувастатина в грудное молоко отсутствуют (известно, что другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут проникать в грудное молоко), поэтому в период грудного вскармливания применение препарата необходимо прекратить.

Способ применения и дозы:

Внутрь, таблетку не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.

До начала терапии препаратом Розувастатин пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание национальные рекомендации по целевым концентрациям липидов в плазме крови.

Рекомендуемая начальная доза препарата Розувастатин для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг/сут.

При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС в плазме крови и принимать во внимание возможный риск развития сердечно­сосудистых осложнений, необходимо также учитывать потенциальный риск развития нежелательных реакций (НЯ). В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели.

В связи с возможным развитием НЯ при применении дозы 40 мг/сут по сравнению с более низкими дозами препарата повышение дозы до максимальной 40 мг/сут следует рассматривать только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при применении дозы 20 мг/сут, и которые будут находиться под наблюдением врача. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг/сут.

Не рекомендуется применение дозы 40 мг/сут у пациентов, ранее не обращавшихся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Розувастатин противопоказано. Применение препарата Розувастатин в дозе более 30 мг/сут пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуемая начальная доза препарата Розувастатин составляет 5 мг/сут.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы.

Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза препарата Розувастатин составляет 5 мг/сут, применение препарата Розувастатин в дозе 40 мг/сут противопоказано.

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCOIBI (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.52ITT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розувастатин составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Пациенты предрасположенные к миотоксическим осложнениям

Применение препарата Розувастатин в дозе 40 мг пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений, противопоказано. При необходимости применения доз 10-20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Розувастатин с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению вышеуказанных препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Розувастатин. В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розувастатин. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розувастатин и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Побочные эффекты:

НЯ, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, частота возникновения НЯ носит в основном дозозависимый характер. Классификация частоты развития НЯ, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы

часто: сахарный диабет 2 типа.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение;

очень редко: потеря или снижение памяти;

частота неизвестна: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна: кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: запор, тошнота, боль в животе;

редко: панкреатит;

очень редко: желтуха, гепатит;

частота неизвестна: диарея.

При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у незначительного числа пациентов. В большинстве случае оно незначительно, бессимптомно и временно.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;

частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: миалгия;

редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее), волчаночноподобный синдром, разрыв мышц;

очень редко: артралгия;

частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови наблюдается у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: гематурия.

У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1 % пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и приблизительно у 3 % пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

частота неизвестна: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: астенический синдром;

частота неизвестна: периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные

При применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: гипергликемия, повышение концентрации билирубина в плазме крови, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы в плазме крови, изменение сывороточной концентрации гормонов щитовидной железы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих НЯ: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликированного гемоглобина в крови. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка:

Клиническая картина передозировки не описана. При единовременном приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Лечение передозировки симптоматическое, необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 3).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC(0-24 ч) и Сmах розувастатина в 2 и 5 раз, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и таблицу 3).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC0-t) розувастатина на 20 % и его Сmах — на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований, проводимые в условиях invivo и invitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу препарата Розувастатин следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розувастатин должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.

Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

*Данные, представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина. Данные, представленные как изменения в %, представляют собой разницу в % одновременного применения по сравнению с применением одного только розувастатина.

**Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия разных доз розувастатина, в таблице указано наиболее значительное изменение.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Контрацептивы для приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается. Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть увеличен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих одновременно статины и фузидовую кислоту.

При необходимости применения фузидовой кислоты системного действия терапию розувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты.

Особые указания:

Нарушение функции почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при постмаркетинговом изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих препарат Розувастатин в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сут.

Определение сывороточной активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).

Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы препарат Розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза.

К таким факторам относятся:

— нарушение функции почек,

— гипотиреоз,

— заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),

— миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,

— чрезмерное употребление алкоголя,

— возраст старше 65 лет,

— состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,

— одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию препаратом Розувастатин начинать нельзя.

В период терапии препаратом

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами — производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата Розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата Розувастатин с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Препарат Розувастатин в дозе 40 мг/сут противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.

Препарат Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты системного действия. У пациентов, у которых применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует прекратить терапию статином на весь период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статинами. Пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности.

Терапия препаратом Розувастатин может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты системного действия, например, при лечении тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Розувастатин и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально и при условии тщательного врачебного наблюдения.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат Розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

В зависимости от суточной дозы препарат Розувастатин должен с осторожностью применяться у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, или его применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).

Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата Розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом Розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.

Этнические особенности

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Розувастатин содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Тем не менее, учитывая возможность развития головокружения и других НЯ, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг.

Упаковка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20мг:

10 или 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.

1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 блистеров (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг:

7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.

2, 4, 8 или 12 блистеров (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При производстве на ООО «КРКА-РУС», Россия:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг:

10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.

1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг:

7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.

2, 4, 8 или 12 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «КРКА, д.д., Ново место», Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia, Словения

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «КРКА-РУС»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание лекарственного препарата НОРВАСК основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 26.02.2013 г.

Реклама

Апроваск — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002695

Торговое название:

Апроваск^®.

Группировочное название:

амлодипин + ирбесартан.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

В одной таблетке 5 мг +150 мг содержится:
ядро:
действующие вещества: амлодипина безилат — 7,0 мг (в пересчете на амлодипин — 5,0 мг), ирбесартан — 150,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мкм — 66,0 мг; кроскармеллоза натрия — 12,0 мг, гипромеллоза 6 мПа.с — 5,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100 мкм — 5,0 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,5 мг, магния стеарат — 2,5 мг;
оболочка: опадрай белый¹ — 10,0 мг.

В одной таблетке 10 мг +150 мг содержится:
ядро:
действующие вещества: амлодипина безилат — 14,0 мг (в пересчете на амлодипин — 10,0 мг), ирбесартан — 150,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мкм — 54,0 мг; кроскармеллоза натрия — 12,0 мг, гипромеллоза 6 мПа.с — 5,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100 мкм — 10,0 мг, кремния диоксид — 2,5 мг, магния стеарат — 2,5 мг;
оболочка: опадрай розовый² — 10,0 мг.

В одной таблетке 5 мг + 300 мг содержится:
ядро:
действующие вещества: амлодипина безилат — 7,0 мг (в пересчете на амлодипин — 5,0 мг), ирбесартан — 300,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мкм — 132,0 мг, кроскармеллоза натрия — 24,0 мг, гипромеллоза 6 мПа.с — 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100 мкм — 17,0 мг, кремния диоксид — 5,0 мг, магния стеарат — 5.0 мг;
оболочка: опадрай желтый — 20,0 мг.

В одной таблетке 10 мг + 300 мг содержится:
ядро:
действующие вещества: амлодипина безилат — 14,0 мг (в пересчете на амлодипин — 10.0 мг), ирбесартан — 300,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мкм — 132,0 мг, кроскармеллоза натрия — 24,0 мг, гипромеллоза 6 мПа.с — 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100 мкм — 10,0 мг, кремния диоксид — 5,0 мг, магния стеарат — 5.0 мг;
оболочка: опадрай белый¹ — 20,0 мг.

¹ — Опадрай белый содержит гипромеллозу — 62,50 %, титана диоксид (Е 171) — 31,25 %, макрогол-400 — 6,25 %.
² — Опадрай розовый содержит гипромеллозу — 57,750 %, титана диоксид (Е 171) -29,366 %, макрогол-400 — 9,080 %, макрогол-8000 — 3,300 %, краситель железа оксид красный (Е 172) — 0,504 %.
³ — Опадрай желтый содержит гипромеллозу — 57,750 %, титана диоксид (Е 171) -29,080 %, макрогол-400 — 9,080 %, макрогол-8000 — 3,300 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) — 0,790 %.

Описание

Таблетки 5 мг + 150 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой 150/5 на одной стороне.

Таблетки 10 мг + 150 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой 150/10 на одной стороне.

Таблетки 5 мг + 300 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой 300/5 на одной стороне.

Таблетки 10 мг + 300 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской и скосом к риске на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

комбинированное гипотензивное средство (блокатор «медленных» кальциевых каналов + ангиотензина II рецепторов антагонист).

Код ATX:

C09DB05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск^®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII), так и блокаторы «медленных» кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.

Ирбесартан
Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАII (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1). находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецеп торам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечнососудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет па сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертснзивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении «лежа» или «сидя» (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении «стоя» и «лежа». Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов е гипонатриемией или гиповолемией.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД. определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст., соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС. у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома «отмены» при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.

Амлодипин
Амлодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов из группы производных дигидропирндина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.

2) Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении «лежа» и «стоя» в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Фармакокинетика

Ирбесартан
Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (С_|ШХ) ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пиши не влияет на биодоступность ирбесартана.

Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг.

После приема внутрь или внутривенного введения ¹⁴С ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома Р450 -CYP2C9; изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения ¹⁴С ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.

Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса.

Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (C_ss) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (< 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки.

У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44%) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и С»_т в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т 1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана,

У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД. однако C_max ирбесартана у них была практически одинаковой,

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется.

Исследования эффективности и безопасности применения ирбесартана у детей не проводились.

Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется с достижением С_1ШХ в крови между 6 и 12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-90 %. Прием пищи не нарушает абсорбцию амлодипина.

Объем распределения амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97,5 % находящегося в системном кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Через почки выводится 10% неизмененного амлодипина и 60% его метаболитов; Т1/2 составляет приблизительно 35 -50 ч при дозировании 1 раз в сутки.

У людей пожилого и молодого возраста время достижения С_пш амлодипина в крови является одинаковым. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличивается AUC и Т1/2.

У детей 6-12 лет и подростков 13-17 лет клиренс амлодипина при приеме препарата внутрь составлял 22,5 и 27,4 л/ч, соответственно, у мальчиков и 16.4 и 21,3 л/ч. соответственно, у девочек. Наблюдалась большая вариабельность системной экспозиции амлодипина у разных детей и подростков. Данные, полученные по применению препарата у детей младше 6 лет, являются ограниченными.

Как и у других блокаторов «медленных» кальциевых каналов. при печеночной недостаточности возможно увеличение Т1/2 амлодипина (см, разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (во всех возрастных группах) наблюдалось увеличение AUC н Т1/2.

Фармакокинетика при применении комбинации ирбесартан/амлодипин у взрослых
Одновременный прием ирбесартана и амлодипина в виде фиксированных комбинаций в таблетках или в виде свободных комбинаций не оказывал влияния на фармакокинетику каждого из активных веществ этой комбинации.

Три фиксированные комбинации доз ирбесартана и амлодипина (150 мг/10 мг. 300 мг/5 мг и 300 мг/10 мг) являются биоэквивалентными свободным комбинациям доз (150 мг/10 мг, 300 мг/5 мг и 300 мг/10 мг), как в отношении скорости, так и в отношении степени абсорбции.

При приеме по отдельности или одновременно в дозах 300 мг и 10 мг время до достижения медиан C_nux ирбесартана и амлодипина в плазме крови остается неизмененным, то есть, 0.75-1 ч и 5 ч после приема, соответственно. Аналогично С_||пах и AUC ирбесартана и амлодипина при приеме по отдельности или одновременно в дозах 300 мг и 10 мг находятся в одинаковых диапазонах, в результате чего при совместном приеме относительная биодоступность ирбесартана составляет 95 %, а амлодипина — 98 %.

Среднее значение T1/2 для ирбесартана и амлодипина, принятых по отдельности или в комбинации. является практически одинаковым: 17.6 ч против 17,7 ч для ирбесартана и 58.5 ч против 52.1 ч для амлодипина. Выведение ирбесартана и амлодипина не изменяется при их приеме по отдельности или совместно.

Фармакокинетика ирбесартана и амлодипина была линейной при совместном применении ирбесартана в дозах от 150 мг до 300 мг и амлодипина в дозах от 5 мг до 10 мг.

Фармакокинетика при применении комбинации ирбесартан/амлодипин у детей
Отсутствует какая-либо информация по применению фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина у детей.

Показания к применению:

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

Противопоказания:

С осторожностью

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
При приеме ирбесартана в дозах ≥ 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах ≥ 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4*МРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Гак как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5*МРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина.

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск^® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск^® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск^® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск^®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел «Противопоказания»),

Период грудного вскармливания
Препарат Апроваск^® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Взрослые
Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетку проглатывают, запивая водой. Препарат Апроваск^® может приниматься как одновременно с приемом пищи, так и натощак (то есть независимо от времени приема пищи).

Обычно начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск^® — 1 таблетка в сутки.

Препарат Апроваск^® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата Апроваск^® составляет 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).

Дети
Безопасность и эффективность препарата Апроваск^® не установлены.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Обычно нет необходимости в снижении доз у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакодинамика») и пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Апроваск ^® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Побочное действие

Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко <0,01 %. частота неизвестна — по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/ИР.

Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как «частота неизвестна», так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов. принимавших препарат.

В клинических исследованиях но сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-СОМBINE и I-COMBO)
Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: периферические отеки, отёки.
Нечасто: астения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения.
Нечасто: синусовая брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль, сонливость.
Нечасто: парестезия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель.

Нарушения со стороны сосудов
Часто: ортостатическая гипотензия.
Нечасто: чрезмерное снижение АД.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: отечность десен.
Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия.
Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: гиперкалиемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и coединительной ткани
Нечасто: «тугоподвижность» суставов, артралгия, миалгия.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении

Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частота неизвестна: гиперкалиемия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: вертиго.
Частота неизвестна: тиннитус.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль*.
Нечасто: ортостатическое головокружение.

* частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как «нечасто».

Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке).
Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса).
Нечасто: диарея, диспепсия, изжога.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных «печеночных» проб, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: алопеция.
Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Частота неизвестна: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: повышенная утомляемость*, отёки.
Нечасто: боли в грудной клетке.
Частота неизвестна: астения.

*- частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как «нечасто».

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Нечасто: падения.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (вклю чая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень редко: гипергликемия.

Нарушения психики
Нечасто: бессонница, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль*, сонливость.
Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния.
Очень редко: периферическая нейропатия.

* — частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как «нечасто».

Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: зрительные расстройства.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Нечасто: звон в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения.
Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия).

Нарушения со стороны сосудов
Часто: «приливы» крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов*.
Нечасто: чрезмерное снижение АД.
Очень редко: васкулит.

* — частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как «нечасто».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель.
Нечасто: одышка, ринит.
Очень редко: покашливание.

Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит.
Нечасто; диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта.
Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности «печеночных» ферментов (главным образом, связанное с холестазом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: контактный дерматит.
Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция.
Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: повышенная утомляемость, отёки*, периферические отеки.
Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли.
Редко: отёки лица.

* — по данным исследований l-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: «нечасто».

Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела.

Передозировка

Симптомы

При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности.

Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение

Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма.

Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана.

Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск^® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.

В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.

Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Комбинация ирбесартана и амлодипина
На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином.

Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск^® с другими лекарственными средствами.

Ирбесартан
На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9. никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).

Комбинация препарата Апроваск с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск^® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих па РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих APAII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Амлодипин
Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина. фенитоина, варфарина или индометацина.

Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие.

Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения C_ss.

Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев.

Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина.

Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина.

Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг.

Особые указания

Чрезмерное снижение АД; пациенты с гиповолемиеи и гипонатриемией
Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, может ожидаться чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой у пациентов с гиповолемиеи и гипонатриемией, к которым относятся пациенты, которым проводится интенсивная диуретическая терапия, и/или пациенты с ограничениями в потреблении поваренной соли или пациенты, находящиеся на гемодиализе. Гипонатриемия и гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск^® или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отёке легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Печеночная недостаточность
Как и при приеме других блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Т1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, а рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не установлены. Поэтому препарат Апроваск^® должен применяться с осторожностью у таких пациентов.

Гипертонический криз
Безопасность и эффективность препарата Апроваск^® при гипертоническом кризе не установлены.

Влияние на функцию почек
Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов, у которых (функция почек зависит от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРАII, включая ирбесартан.

Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациен тами более молодого возраста.

Применение у детей

Безопасность и эффективность у детей на настоящий момент не установлены.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Апроваск^® с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, и с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.
Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Апроваск^® с иАПФ или алискиреном пе рекомендуется, так как имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гииеркалиемии и нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (с

СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) применение препарата Апроваск^® в комбинации с алискиреном противопоказано. Пациентам с диабетической нефропатией противопоказано применение препарата Апроваск^® в сочетании с иАПФ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Влияние препарата Апроваск^® на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, не изучалось. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, влияние препарата Апроваск^® на эту способность маловероятно. Но, в случае возникновения головокружения, вертиго, слабости, управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не рекомендуется.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 150 мг, 10 мг + 150 мг, 5 мг + 300 мг и 10 мг + 300 мг.
По 7 таблеток в блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий.
По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска:

Отпускается по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

САНОФИ-АВЕНТИС де Мексико С.А. де С.В., Мексика.

Производитель:

САНОФИ-АВЕНТИС де Мексико С.А. де С.В, Мексика.
Acueducto del Alto Lerma No. 2, Zona Industrial Ocoyoacac, C.P. 52740, Ocoyoacac, Mexico.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)