Ксафлюза инструкция по применению

Дата согласования: 16.12.2024

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата КСОФЛЮЗА^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фотографии упаковок

Картинка с сайта: www.rlsnet.ru

16.12.2024

Дозировка 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «BXM40».

Дозировка 80 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «BXM80».

Фармакологическое действие

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Фармакодинамические эффекты

Активность in vitro. В анализе ингибирования ферментов 50% ингибирующая концентрация (IС₅₀) балоксавира составляла от 1,4 до 3,1 нмоль/л для вирусов гриппа А и от 4,5 до 8,9 нмоль/л для вирусов гриппа В.

В анализе культуры клеток MDCK (культура клеток почки коккер-спаниэля) медианы значений 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) балоксавира составляли 0,73 нмоль/л (n=31; диапазон: 0,20–1,85 нмоль/л) для штаммов подтипа А/H1N1; 0,83 нмоль/л (n=33; диапазон: 0,35–2,63 нмоль/л) для штаммов подтипа А/Н3N2 и 5,97 нмоль/л (n=30; диапазон: 2,67–14,23 нмоль/л) для штаммов типа В.

В анализе снижения титра вируса в клетках МDСК значения 90% эффективной концентрации (ЕС₉₀) балоксавира составляли от 0,46 до 0,98 нмоль/л для вирусов подтипа А/H1N1 и А/Н3N2, от 0,80 до 3,16 нмоль/л для вирусов подтипа А/Н5N1 и А/Н7N9 и от 2,21 до 6,48 нмоль/л для вирусов типа В.

Резистентность. Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру с изменением значений ЕС₅₀ в диапазоне от 11 до 57 раз для вирусов гриппа типа А и от 2 до 8 раз для вирусов гриппа типа В.

В ходе трех исследований фазы III лечения неосложненного гриппа (см. ниже) не было выявлено резистентности исходных изолятов к балоксавиру. В двух исследованиях у взрослых и подростков мутации РА/I38Т/М/N, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 36/370 (9,7%) и 15/290 (5,2%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, но не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо.

В исследовании фазы III у детей мутации PA/I38T/M/S, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 11/57 (19,3%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом.

В исследовании фазы III по изучению постконтактной профилактики (см. ниже) мутации PA/I38T/M были обнаружены у 10 из 374 (2,7%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом. Замены РА/I38 не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо, за исключением 2 пациентов, получавших балоксавир марбоксил в качестве резервного препарата.

Балоксавир активен в исследованиях in vitro в отношении вирусов, которые считаются резистентными к ингибитору нейраминидазы, включая штаммы со следующими мутациями: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение неосложненного гриппа

Взрослые и подростки

Исследование Capstone 1 (1601T0831) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III, которое проводилось в Японии и в США для оценки эффективности и безопасности однократного приема внутрь балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у в остальном здоровых взрослых и подростков (в возрасте от ≥12 лет до ≤64 лет) с неосложненным гриппом.

Пациенты были рандомизированы для получения балоксавира марбоксила (пациенты с массой тела от 40 до <80 кг получали 40 мг, а пациенты с массой тела ≥80 кг — 80 мг), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (только в возрасте ≥20 лет) или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 ч после первого проявления симптомов.

Всего в исследование было включено 1436 пациентов (из которых 118 в возрасте от ≥12 лет до ≤17 лет) во время сезона гриппа в северном полушарии в 2016-2017 гг. Преобладающим штаммом вируса гриппа в этом исследовании был подтип А/Н3 (от 84,8% до 88,1%), за ним следовали вирус типа В (от 8,3% до 9,0%) и подтип A/H1N1pdm (от 0,5% до 3,0%).

Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости) (ВДОС). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Сарstоnе 1: время до облегчения симптомов (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTI*

ДИ — Доверительный интервал.

* ITTI – инфицированная популяция пациентов, имеющая намерение применить вмешательство, включала пациентов, которые получили исследуемый препарат, с подтвержденным диагнозом гриппа. Подтверждение гриппа основывалась на результатах ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) в день 1.

При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (53,5 ч в сравнении с 53,8 ч соответственно).

Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 49,3 (44,0; 53,1) и 82,1 (69,5; 92,9) ч у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >0 до ≤24 ч, и 66,2 (54,4; 74,7) и 79,4 (69,0; 91,1) ч у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >24 до ≤48 ч для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.

Медиана времени до разрешения лихорадки у пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, составляла 24,5 ч (95% ДИ: 22,6–26,6 ч) по сравнению с 42,0 ч (95% ДИ: 37,4–44,6 ч) у пациентов, получавших плацебо. Не было отмечено различия в длительности лихорадки в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой осельтамивира.

Исследование Сарstоnе 2 (1602Т0832) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у взрослых и подростков (в возрасте ≥12 лет) с неосложненным гриппом и как минимум одним фактором со стороны организма, повышающим вероятность развития осложнений. Пациенты были рандомизированы для приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила (в соответствии с массой тела, как в исследовании Сарstопе 1), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 ч после первого возникновения симптомов.

Из общего количества 2184 пациентов 59 были в возрасте от ≥12 до ≤17 лет, 446 в возрасте от ≥65 до ≤74 лет, 142 в возрасте от ≥75 до ≤84 лет и 14 в возрасте ≥85 лет. Преобладающими вирусами гриппа в этом исследовании были вирусы подтипа А/Н3 (от 46,9 до 48,8%) и типа В (от 38,3 до 43,5%). Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов гриппа (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (таблица 2).

Таблица 2

Сарstоnе 2: время до облегчения симптомов гриппа (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTI

При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (73,2 ч в сравнении с 81,0 ч соответственно).

Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 68,6 (62,4; 78,8) и 99,1 (79,1; 112,6) ч у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >0 до ≤24 часов, и 79,4 (67,9; 96,3) и 106,7 (92,7; 125,4) ч у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >24 до ≤48 ч, для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.

У пациентов, инфицированных вирусом типа А/Н3, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группой плацебо, но не в сравнении с группой осельтамивира (см. Таблицу 3). В подгруппе пациентов, инфицированных вирусом типа В, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группами плацебо и осельтамивира (см. таблицу 3).

Таблица 3

Время до облегчения симптомов в зависимости от подтипа вируса гриппа, популяция ITTI

Медиана времени до разрешения лихорадки составляла 30,8 ч (95% ДИ: 28,2–35,4 ч) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 50,7 ч (95% ДИ: 44,6–58,8 ч) в группе плацебо. Между группами балоксавира марбоксила и осельтамивира не зарегистрировано явных различий.

Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составляла 2,8% (11/388 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 10,4% (40/386 пациентов) в группе плацебо. Более низкая общая частота развития осложнений гриппа в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо обусловлена преимущественно более низкой частотой встречаемости бронхита (1,8% в сравнении с 6,0% соответственно) и синусита (0,3 в сравнении с 2,1% соответственно).

Постконтактная профилактика гриппа

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III (1719Т0834) было проведено с участием 749 пациентов в Японии для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки или гранулы в сравнении с плацебо для постконтактной профилактики гриппа. Участники проживали вместе с нулевыми пациентами, инфицированными гриппом.

Всего 607 пациентов в возрасте 12 лет и старше и 142 пациента в возрасте от 1 года до <12 лет получали балоксавир марбоксил в дозировке, соответствующей массе тела, как в исследованиях лечения, или плацебо. Большинство участников (73%) были включены в исследование в течение 24 ч после возникновения симптомов в группе нулевых пациентов. Преобладающими штаммами вируса гриппа у нулевых пациентов были подтип А/Н3 (48,6%) и подтип A/H1N1pdm (47,5%), за которыми следовал вирус гриппа типа В (0,7%). Первичной конечной точкой эффективности была доля членов семьи пациента, которые были инфицированы вирусом гриппа с развитием лихорадки и как минимум одного респираторного симптома в период с дня 1-го по день 10-й. Отмечено статистически значимое снижение доли пациентов с гриппом, подтвержденным лабораторными исследованиями, с 13,6% в группе плацебо до 1,9% в группе балоксавира марбоксила (см. таблицу 4).

Таблица 4

Доля пациентов с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (балоксавир в сравнении с плацебо)

*mITT – модифицированная популяция пациентов, имевших намерение применить вмешательство, mITT популяция включала всех рандомизированных пациентов, которые получили исследуемый препарат и для которых были доступны данные по эффективности после исходного уровня наряду с членами семей нулевых пациентов с гриппом. mITT популяцию анализировали как рандомизированную.

Дети

Ministone-2 (CP40563) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с активным контролем, разработанное для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии по сравнению с осельтамивиром у в остальном здоровых детей в возрасте от 1 года до <12 лет с гриппоподобными симптомами. В общей сложности 173 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в дозировке, соответствующей массе тела (2 мг/кг для пациентов с массой тела <20 кг или 40 мг для пациентов с массой тела ≥20 кг) или осельтамивира (в дозировке, соответствующей массе тела) в течение 5 дней. Пациенты при необходимости могли получать парацетамол. Пациентов с факторами риска, повышающими вероятность развития осложнений (14% (25/173) включали в исследование. Преобладающим штаммом вируса гриппа в данном исследовании был подтип A/H3. Первичной целью было сравнение безопасности однократной дозы балоксавира марбоксила с осельтамивиром, который применяли два раза в день в течение 5 дней. Вторичной целью было сравнение эффективности балоксавира марбоксила с осельтамивиром на основании конечных точек по эффективности, включая время до облегчения симптомов гриппа (кашля и назальных симптомов, время до возвращения к обычному состоянию здоровья и активности и длительность лихорадки). Время до облегчения признаков и симптомов гриппа было сопоставимо между группой балоксавира марбоксила (медиана 138,1 ч (95% ДИ: 116,6; 163,2) и осельтамивира (медиана 150 ч (95% ДИ: 115,0; 165,7) — см. таблицу 8.

Таблица 5

Время до облегчения признаков и симптомов гриппа, популяция ITTI

Медиана времени до разрешения лихорадки была сопоставима в группе балоксавира марбоксила (41,2 ч (95% ДИ: 24,5; 45,7) и осельтамивира (46,8 ч (95% ДИ: 30,0; 53,5). Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, пневмония, бронхит, синусит, средний отит, энцефалит/энцефалопатия, фебрильные судороги, миозит) составила 7,4% (6/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 7% (3/43 пациентов) в группе осельтамивира. Частота среднего отита составила 3,7% (3/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 4,7% (2/43 пациентов) в группе осельтамивира. Синусит, пневмония и бронхит отмечались у одного пациента каждое в группе балоксавира марбоксила и фебрильные судороги отмечались у одного пациента в группе осельтамивира.

Абсорбция. После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг T_max балоксавира в состоянии натощак достигалось приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира после приема внутрь балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние приема пищи. Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48 и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза^® натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение. В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9%. Кажущийся объем распределения балоксавира в терминальной фазе выведения (Vz/F) после приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила составлял примерно 1180 л у европейских пациентов и 647 литров у пациентов японского происхождения.

Биотрансформация. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1–3) с образованием глюкуронида. Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4 с образованием сульфоксида.

Исследования лекарственного взаимодействия (ЛВ). На основании исследований ЛВ in vitro и in vivo не ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейств CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP. На основании исследований переносчиков в условиях in vitro и исследований ЛВ in vivo не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или балоксавиром и лекарственными препаратами, являющимися субстратами следующих переносчиков: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Экскреция. После однократного перорального применения меченного изотопом (¹⁴C) балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7% (3,3 и 48,7% от введенной дозы было выделено в виде балоксавира почками и через кишечник соответственно).

Элиминация. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T_1/2,z) балоксавира у европейских взрослых, подростков и детей составил 79,1; 50,3 и 29,4 ч соответственно.

Линейность (нелинейность). После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и класс B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев из контрольной группы с нормальной функцией печени не выявлено. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не оценивалась (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не оценивалось. Не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение балоксавира марбоксила или балоксавира.

Лица пожилого возраста. Данные по фармакокинетике, полученные у 181 пациента ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте ≥12 лет до 64 лет.

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Рекомендации по дозированию балоксавира марбоксила у взрослых и детей основаны на массе тела (см. «Способ применения и дозы»).

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 1 года до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Дети. Данные по фармакокинетике балоксавира марбоксила, собранные у пациентов в возрасте от 1 года до <12 лет, показали, что скорректированный по массе тела режим дозирования (2 мг/кг при массе тела до 20 кг и 40 мг при массе тела ≥20 кг) обеспечивает сходные экспозиции балоксавира марбоксила при различных категориях массы тела у детей наряду со сходными экспозициями у взрослых и подростков, которые получали дозу 40 мг балоксавира марбоксила. Фармакокинетика балоксавира у детей младше 1 года не установлена.

Данные доклинической безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени наблюдалось у крыс при экспозиции, по меньшей мере равной экспозиции у человека на основании AUC_0–24, при определенных условиях эксперимента, т.е. натощак и когда еда была автоклавирована или подверглась радиоактивной обработке, что позволяло воспроизвести условия ограничения/дефицита витамина K. Данные эффекты не наблюдались в исследованиях на обезьянах длительностью до 4 нед с максимальной исследованной дозой, эквивалентной 8-кратной экспозиции у человека на основании AUC_0–24. Считается, что они имеют ограниченную клиническую значимость. Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Пролекарство балоксавир марбоксил, а также его активная форма — балоксавир — не считаются генотоксичными, поскольку они показали отрицательный результат в тестах индукции обратных мутаций у бактерий и в микроядерных тестах с культурой клеток млекопитающих. Кроме того, балоксавир марбоксил также показал отрицательный результат в микроядерном тесте у грызунов in vivo.

Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения у самцов и самок крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании АUC_0–24.

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов.

В исследовании развития эмбриона и плода с ежедневным пероральным введением балоксавира марбоксила крысам с 6-го по 17-й дни гестации в дозах вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC_0–24, отсутствовали признаки токсичности в отношении организма матери или плода.

У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека на основании показателя AUC_0–24 после приема максимальной рекомендованной дозы, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра). Данные нарушения со стороны скелета резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков. Доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 6-кратной экспозиции у человека на основании AUC_0–24, не вызывала нежелательных эффектов у кроликов.

Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при применении вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC_0–24.

Лечение гриппа. Препарат Ксофлюза^® показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для лечения неосложненного гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа. Препарат Ксофлюза^® показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для постконтактной профилактики гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком.

Беременность. Данные о применении балоксавира марбоксила у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых неблагоприятных эффектов (см. Данные доклинической безопасности). В качестве предупредительной меры предпочтительно избегать применения препарата Ксофлюза^® во время беременности.

Лактация. Неизвестно, способен ли балоксавир марбоксил или балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении у кормящих крыс балоксавир марбоксил и его метаболиты секретировались в молоко. Не исключен риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о воздержании от терапии препаратом Ксофлюза^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Согласно результатам исследований у животных, балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность (см. Данные доклинической безопасности).

Внутрь, запивая водой. Препарат Ксофлюза^® применяется однократно, как с пищей, так и натощак (см. «Фармакокинетика»).

Пациентам, которые не могут проглотить таблетку целиком, не следует принимать препарат Ксофлюза^® в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Необходимо до начала лечения оценить способность пациента проглотить таблетку.

Препарат Ксофлюза^® не следует одновременно принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с биологически активными добавками к пище (БАДами к пище), содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (см. «Взаимодействие»).

Режим дозирования

Лечение гриппа. Однократную дозу препарата Ксофлюза^®следует принять как можно скорее в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа. Однократную дозу препарата Ксофлюза^® следует принять как можно скорее в течение 48 ч после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком (см. «Фармакодинамика»).

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых и детей массой тела ≥20 кг. Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза^® в зависимости от массы тела представлена в таблице 5.

Таблица 5

Доза препарата Ксофлюза^® в зависимости от массы тела пациента

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется. Безопасность и эффективность препарата Ксофлюза^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не установлены.

Дети. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах «Побочные эффекты», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика». Препарат Ксофлюза не следует назначать детям с массой тела <20 кг в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования для данной лекарственной формы. Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила у детей в возрасте <1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата.

Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Ксофлюза^® основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (n=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (n=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза^® в рекомендованной дозе.

В таблице 6 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся как минимум у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза^® в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1518T0821, Capstone 1 (1601T0831) и Capstone 2 (1602T0832). .

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза^®, нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.

Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.

При пострегистрационном применении отмечались реакции гиперчувствительности, которые включали сообщения об анафилаксии/анафилактических реакциях и менее тяжелых формах реакций гиперчувствительности, в т.ч. крапивнице и ангионевротическом отеке. Из данных нежелательных реакций в клинических исследованиях отмечалась только крапивница с установленной категорией частоты «нечасто».

Табличное резюме нежелательных реакций

Таблица 6

Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза^® в ходе исследований 1518T0821, Capstone 1 (1601T0831) и Capstone 2 (1602T0832) при остром неосложненном гриппе

Следующие нежелательные реакции были идентифицированы при пострегистрационном применении балоксавира марбоксила (см. таблицу 7) на основании сообщений о спонтанных случаях и сообщений из программ неинтервенционных исследований.

Нежелательные реакции распределены в соответствии с классами МеdDRA. Для классификации частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 7

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при пострегистрационном применении

Дети. Нежелательных реакций у пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет (n=115), получавших препарат Ксофлюза^® в одном двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем Ministone-2 (CP40563), не отмечалось. Данные по безопасности у детей в возрасте от 1 до 12 лет с высоким риском развития осложнений ограничены.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза — риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а.

Тел.: +375 (17) 299-55-14; факс: +375 (17) 242-00-29.

е-mаil: repl@rceth.by

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (495) 698-45-38, (499) 578-02-30; факс: (495) 698-15-73.

е-mаil: pharm@roszdravnadzor.ru

www.roszdravnadzor.ru

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир. Поливалентные катионсодержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза^® не следует одновременно принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с БАДами к пище, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами против гриппа. Исследования взаимодействия балоксавира марбоксила и вакцин против гриппа не проводились. В исследованиях гриппа, полученного естественным или экспериментальным путем, лечение препаратом Ксофлюза^® не оказывало влияния на гуморальный антительный ответ на инфекцию гриппа.

Дети. Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза^® были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных реакций не наблюдалось. Данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза^® не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Ограничение применения. Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза^® необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Лактоза. Препарат Ксофлюза^® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Ксофлюза^® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Держатель регистрационного удостоверения. Швейцария, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Тел./факс: + 41 61 68 6880192.

www.roche.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу:

— Республика Беларусь. ИООО «Рош Продактс Лимитед» 220030, г. Минск, ул. Свердлова, 2, 1-й этаж, пом. 20.

Тел.: +375 (17) 256-23-08.

e-mail: belarus.safety@roche.com

— Российская Федерация. АО «Рош-Москва». 107031, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, этаж 1-й, комн. 42.

Тел.: +7 (495) 229-29-99.

e-mail: moscow.reception@roche.com

: балоксавир марбоксил — 40 мг;

Вспомогательные вещества

: лактозы моногидрат — 155,8 мг, натрия кроскармеллоза — 11 мг, повидон К25 — 11 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 22,8 мг, натрия стеарил фумарат — 3,4 мг;

Оболочка

: Opadry White 03А48081 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171)) — 7.,6 мг, тальк — 0,3 мг.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики (ФК) метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры ФК балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак.

Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов и у которых нет дополнительных заболеваний.

Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Постконтактная профилактика гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза® необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови).

Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозно-галактозная мальабсорбция.

Детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

:

Внутрь, запивая водой.

Терапию препаратом Ксофлюза® следует начинать в течение 48 часов после начала развития симптомов гриппа.

Препарат Ксофлюза® применяется однократно, как с пищей, так и натощак (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат Ксофлюза® не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Терапия гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза® следует принять как можно скорее в течение 48 часов после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза® следует принять как можно скорее в течение 48 часов после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.

Режим дозирования

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет)

Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза® в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.

Таблица 2. Доза препарата Ксофлюза® в зависимости от массы тела пациента.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке (блистер в пачке) для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза® отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на нее следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза® противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза® в анамнезе (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности препарата Ксофлюза® при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза® не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза® следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа В; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Лечение гриппа

Профиль безопасности препарата Ксофлюза® основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза® в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза® в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1,2 и 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза® в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе.

Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза® у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза® у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза® не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения препарата Ксофлюза® во время родов не установлена.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у кормящих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза® следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.

Не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза® не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие препарата Ксофлюза® с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV. Взаимодействие препарата Ксофлюза® с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (Р-гп), увеличивал показатели Сmax и AUC0-∞балоксавира в 1.33 раза и 1.23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели Сmax и AUC0-∞ балоксавира на 21% и 25%, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1А1, УГТ1А3, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9, УГТ2В7 и УГТ2В15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (Р-гп). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2К в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата Р-гп. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов Р-гп.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров Сmax и AUC0-∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18% и 17%, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза® были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако, в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, не достаточно.

Терапия: для препарата Ксофлюза® не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.