Гансил 450 мг инструкция

Инструкция

Для медицинского использования лекарственного продукта

Gancile

Ганчил

Хранилище:

Активное вещество: valgancyclovir;

1 таблетка, покрытая пленкой, содержит 450 мг VaulgancyClovir в виде гидрохлорида ValgancyClovir;

Экспцинаты: микрокристаллическая целлюлоза, поперечный репортер, повидон, стеариновая кислота;

Оболочка таблетки: Opadry Pink 15b24005 (Hipromelose, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль 400, оксид железа (E 172), полисорбат 80).

Дозировка формы. Таблетки покрыты пленкой.

Основные физико -химические свойства: овальные, биконексные таблетки, покрытые пленкой, с надписью «J», с одной стороны, и «156», с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Системные противовирусные агенты, действующие противовирусные агенты, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. ValgancyClovir. Код ATH J05A B14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ValgancyClovir-это lether-ether (пролиф) ганцикловир. После проглатывания вальгунсикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир с кишечными и печеночными эстеразами. Хансикловир является синтетическим аналогом 2′-дезоксиганозина и ингибирует репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo . Чувственные вирусы человека-это цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (HSG-1 и HSG-2), герпес-вирус 6, 7 и 8 (VGL-6, VGL-7, VHL-8), вирус эпштейна вирус вирус ̶ Barra (Web), вирус вируса оспы курицы (BBV) и вирус гепатита В (HBV).

В CMV-инфицированных клетках ганцикловир изначально фосфорилируется вирусной протеинкиназой PUL97 к монофосфату ганцикловира. Кроме того, фосфорилирование происходит с клеточными киназами для получения трифосфатного ганцикловира, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата возникает в клетках, инфицированных HSV-I, с полураспадом 18 часов и от 6 до 24 часов соответственно, после удаления ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование зависит главным образом от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира в основном происходит в клетках, инфицированных вирусом.

Вирустатическая активность ганцикловира вызвана ингибированием синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования эмбгга дезоксигагосиганозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включено трифосфат в вирусной ДНК, которая вызывает дальнейшее или очень ограниченное ограниченное ограниченное. —

Антивирусная активность

Антивирусная активность in vitro , измеренная как IC ₅₀ Ganciclovir против CMV, находится в диапазоне 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл — 14 мкм (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект вальгансиковира был продемонстрирован при лечении пациентов с СПИДом с первым диагнозом CMV-ретинитом. Число пациентов с выписками ЦМВ в моче снизилось с 46 % (32/69) в начале исследования до 7 % (4/55) в течение следующих четырех недель лечения VaulgancyClovir.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства VaulgancyClovir были изучены у пациентов с ВИЧ и ЦМВ-серопозитивным, пациентов с СПИДом и ЦМВ-ретинином и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Пропорциональность дозы auc ganciclovir после использования 450-2625 мг VaulgancyClovir была продемонстрирована только в том случае, если вы едите после еды.

Поглощение

ValgancyClovir — скелет ганцикловира. Он хорошо поглощается от желудочно -кишечного тракта и быстро и активно метаболизируется в кишечной стенке и в печени в ганцикловире. Системное воздействие вальгансиковира является временным и низким. Абсолютная биодоступность ганцикловира из вальгунсикловира составляет приблизительно 60 % во всех группах пациентов, а окончательное воздействие ганцикловира аналогично этому после его внутривенного введения (см. Ниже). Для сравнения, биодоступность Ganciclovir после того, как принять 1000 мг ганцикловира устной (в форме капсул) составляет 6-8 %.

ValgancyClovir у ВИЧ-позитивного, CMV-позитивного пациентов

Системные показатели воздействия у ВИЧ-позитивных, ЦМВ-позитивных пациентов после введения Ganciclovir и ValgancyClovir два раза в день в течение одной недели показаны в таблице 1.

Фармакокинетические параметры у ВИЧ-позитивных, ЦМВ-позитивных пациентов после введения

Таблица 1

Эффективность ганцикловира в увеличение времени к прогрессированию CMV-ретинита, как показано, коррелирует с системой экспозиции системы (AUC).

Valgancyclovir у пациентов после трансплантации паренхимного органа

Постоянное состояние системного воздействия ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхимских органов после ежедневного перорального введения ганцикловира и вооруженного происхождения показано в таблице 2.

Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхимных органов

После ежедневного перорального введения ганцикловира и вальгунсикловира

Таблица 2

Системное воздействие ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов было одинаковым после перорального введения вальгунсикловира в соответствии с алгоритмом дозировки с учетом функции почек.

Эффект пищи

Когда вальгунсикловир использовался с пищей при рекомендации 900 мг, выше, чем при протолеке, как средний auc ganciclovir (рядом с

30 %), а также среду C _Max Ganciclovir (около 14 %). Кроме того, индивидуальные различия в влиянии ганцикловира уменьшаются при получении вальгансикловира с едой. В клинических исследованиях ValgancyClovir использовался только с едой. Следовательно, рекомендуется использовать Gancile с едой (см. Раздел «Метод использования и дозы»).

Распределение

Из -за быстрого преобразования вальгунсикловира в ганцикловир, связывание с белками крови вальгансикловира не было определено. Объем постоянного распределения (V _D ) ганцикловир после внутривенного введения составлял 0,680 ± 0,161 л/кг (n = 114). Для Ganciclovir используется внутривенно, объем распределения коррелирует с весом пациента и находится в состоянии равновесия 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир входит в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывания с белками плазмы крови составляло 1-2 %.

Биотрансформация

Valgancyclovir быстро и активно метаболизируется в Ganciclovir; Другие метаболиты не были обнаружены. Хансикловир не метаболизируется в значительной степени.

Размножение

После перорального введения вальгунсикловир быстро гидролизуется в Ganciclovir. У пациентов с нормальной функцией почек более 90 % внутривенно вводили ганцикловир в моче, неизменной в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек после использования вальгунсикловира после концентрации ганцикловира в плазме крови снизились с половиной жизни в диапазоне от диапазона от диапазона от диапазона от диапазона

От 0,4 часа до 2,0 часов.

Фармакокинетика в специальной клинической популяции

Дети

В исследованиях фармакокинетики и безопасности фазы II с участием детей после трансплантации паренхимных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n = 63) вальгунсикловир (порошок для перорального раствора или таблетки) использовали один раз в день до 100 дней. Параметры фармакокинетики были одинаковыми по типу телосложения и возрасту и сравнивались со взрослыми. Фармакокинетическое моделирование населения показало биодоступность около 60 %. На клиренс положительно влияет площадь поверхности тела и функция почк.

При изучении фармакокинетики, безопасности и безопасности фазы с участием детей после трансплантации сердца (от 3 недель до 125 дней, n = 14) вальгунсикловир (порошок для перорального раствора) использовали один раз в день в течение 2 дней обучения. Согласно оценке населения фармакокинетики, средняя биодоступность составила 64 %.

Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослых показывает, что диапазон AUC _{0-24 ч} был очень похож во всех возрастных группах, включая взрослых. Средние значения AUC _{0-24 H} и C также были одинаковыми в _{возрастных} группах детей в возрасте до 12 лет, хотя имелась тенденция к снижению средних значений AUC _0-24H и C _MAX у детей Весь возрастной диапазон, который, как показано, коррелирует с возрастающим возрастом. Эта тенденция была более очевидной для средних значений зазора и полужицы (t _½ ). Тем не менее, это ожидалось, потому что клиренс зависит от изменений веса, роста и почечной высоты, что было показано фармакокинетическим моделированием популяции.

В таблице 3 суммируются диапазоны оценки модели AUC _{0-24 H} Ganciclovir из этих двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC _{0-24 H} , C _Max , Crearance и T _½ в соответствующем возрасте детей группы по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских группах

по сравнению со взрослыми

Таблица 3

*Выдержка из отчета исследования PV 16000.

Единственная ежедневная доза вальгунсикловира в обоих вышеупомянутых исследованиях была определена по площади поверхности тела (PPT) и клиренсом креатинина (CC), рассчитанной по модифицированной формуле Schwartz:

Доза для ребенка (мг) = 7 × ppt × kk (см. Формулу для Ppt от Mosteller и формула для CC Schwartz), где:

;

;

где k = 0,45* для пациентов в возрасте <2 года, k = 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет, k = 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет.

Доза не должна превышать 900 мг дозы для взрослых. Если конструктивный клиренс креатинина Schwartz превышает 150 мл/мин/1,73 м ² , то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м ² .

Фармакокинетика ганцикловира после введения ValgancyClovir (порошок для устного использования) также оценивалась в двух исследованиях у новорожденных и детей с симптоматической врожденной инфекцией CMV. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно 2 раза в день. Затем пациенты получали вальгунсикловир перорально, дозу valgancyclovir, порошок для перорального раствора, варьировался от 14 мг/кг до 20 мг/кг два раза в день, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза ValgancyClovir, пероральный порошок,

16 мг/кг два раза в день обеспечивают воздействие на ганцикловир, сравнимый с использованием 6 мг/кг внутривенного двойного два раза в день у новорожденных, а также с аналогичной эффективной внутривенной дозой для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получили 16 мг/кг VaulgancyClovir, полости рта, два раза в день в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы, чтобы продолжить принимать вальгансиграл или плацебо. Тем не менее, средний AUC _{0-12 часов} был ниже, чем средние значения AUC _{0-12 часов} в первом исследовании. В таблице 4 показаны средние значения AUC, C _MAX и T _½ , включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры Ganciclovir и Valgancyclovir у детей

по сравнению со взрослыми

Таблица 4

Ган = Ганцикловир, внутривенно.

Val = valgancyclovir, перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы об эффективности или предоставить советы по дозировке для детей с врожденной инфекцией ЦМВ.

Пожилые пациенты

Исследования фармакокинетики ValgancyClovir или Ganciclovir у взрослых по возрасту

65 лет не было потрачено (см. Раздел «Приложение и доза»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика ганцикловира после принятия одной пероральной дозы 900 мг VaulgancyClovir была оценена у 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.

Фармакокинетические скорости ганцикловира после получения одного

пероральная доза 900 мг вальгансикловира в виде таблеток у пациентов с разными

степени нарушено почечной функции.

Таблица 5

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира из Воорунсикловира с соответствующим увеличением терминальной полужицы. Таким образом, коррекция дозы требуется для пациентов с нарушением функции почек (см. Разделы «Метод дозы и доза» и «особенности использования»).

Пациенты, которые находятся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозе вальгансикловира не могут быть предоставлены, потому что индивидуальная доза вальгансиковира для этих пациентов составляет менее 450 мг, содержащаяся в таблетке. Таким образом, ValgancyClovir в виде таблеток, покрытых пленкой, не следует использовать у этих пациентов (см. Разделы «Метод использования и доза», «Особенности использования»).

Стабильные пациенты после трансплантации печени

Фармакокинетика ганцикловира, образованная из вальгансикловира у стабильных пациентов после трансплантации печени, были изучены в одном открытом перекрестном допросе (n = 28), состоящей из 4 частей. Биодоступность ganciclovir, образованную из Vaulgancyclovir, после однократной дозы 900 мг Vaulgancyclovir, который использовался после еды, составляла приблизительно 60 %. AUC _{0–24 -часовой} ганцикловир был сопоставим с достижением после внутривенного введения ганцикловира при дозе 5 мг/кг после трансплантации печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность ValgancyClovir не изучались у пациентов с функцией печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выделяется почками, поэтому не предоставляется конкретных рекомендаций по дозировке.

Пациенты с муковисцидозом

В фармакокинетическом исследовании участия пациентов I фазы I после трансплантации легких с муковисцидозом (MV) или без 31 пациентов (16 с MV/15 без MV) получали профилактику 900 мг/день после трансплантации. Исследование показало, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общее вторичное системное воздействие ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Воздействие ганцикловира в легких пациентов после трансплантации было сопоставимо с эффективностью профилактики инфекции ЦМВ у других пациентов после трансплантации органа.

Клинические характеристики.

Индикация.

— Индукция и поддержание лечения цитомегаловируса ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

-Поражение ЦМВ-инфекции у пациентов с ЦМВ, отрицательными, которые трансплантировали паренхимальные органы от CMV-позитивных доноров.

Противопоказание.

-Персенсификация к вальгунсикловиру, ganciclovir или любым вспомогательным веществам.

— грудное вскармливание (см. Раздел «Применение во время беременности или грудное вскармливание»).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид

Сопутствующее пероральное введение пробнецидного статистически значимо снижает клиренс почек ганцикловира (20 %), что статистически значительно увеличивает его воздействие (40 %). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренции за почечную экскрецию трубчатых. Необходимо тщательно контролировать пациентов, которые одновременно принимают Probenecid и Valgancyclovir, чтобы избежать токсических эффектов ганцикловира.

Диданозин

Последовательное увеличение концентраций диданозина в плазме крови было установлено в случае одновременного использования с внутривенной инъекцией ганцикловира. Во время использования доз 5 и 10 мг/кг/день увеличение AUC (площадь под кривой концентрации) наблюдалось внутривенно в диапазоне от 38 до 67 %, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие в случае одновременного использования из этих лекарств. Не было значительного влияния на концентрацию ганцикловира. Тщательный мониторинг пациентов должен контролироваться для выявления токсичности диданозина, такой как пациенты с панкреатитом (см. Раздел «особенности применения»).

Другие антиретровирусные препараты

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в фармакокинетике ганцикловира. Таким образом, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и неклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем-циластит

Пациенты, которые приняли гунцикловир и имипенем-циластатические, и фармакодинамическое взаимодействие между этими двумя агентами, не могли быть уменьшены. Ці препарати можна застосовувати одночасно, тільки якщо потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).

Зидовудин

І зидовудин, і ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію та анемію. У разі одночасного застосування цих засобів може виникати фармакодинамічна взаємодія. Деякі пацієнти можуть не переносити одночасну терапію у разі отримання повної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливі взаємодії з лікарськими засобами

Токсичність може підвищуватися у разі одночасного застосування ганцикловіру/валганцикловіру з іншими лікарськими засобами, які є мієлосупресорами або призводять до порушення функції нирок. До таких засобів належать нуклеозидні (наприклад зидовудин, диданозин, ставудин) та нуклеотидні аналоги (наприклад тенофовір, адефовір), імуносупресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус, мофетилу мікофенолат), антинеопластичні засоби (наприклад, доксорубіцин, вінбластин, вінкристин, гідроксисечовина) та антибактеріальні засоби (триметоприм/сульфонаміди, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамідин). Таким чином, зазначені лікарські засоби слід призначати одночасно з валганцикловіром лише у разі, коли очікувана користь від лікування переважає можливі ризики (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість

Через подібність хімічної структури ганцикловіру з ацикловіром та пенцикловіром можливе виникнення реакції перехресної гіперчутливості між цими засобами. Тому слід з обережністю призначати валганцикловір пацієнтам із відомою гіперчутливістю до ацикловіру або пенцикловіру (або до їх проліків – валацикловіру або фамцикловіру відповідно).

Мутагенність, тератогенність, канцерогенність, фертильність та контрацепція

До початку лікування валганцикловіром пацієнтів слід попереджати про потенційні ризики для плода. У дослідженнях ганцикловіру на тваринах була встановлена його мутагенна, тератогенна і канцерогенна дія, а також супресивна дія щодо фертильності. Таким чином, валганцикловір слід розглядати як потенційний тератоген і канцероген для людей, що може спричиняти вроджені дефекти і рак. Зважаючи на результати клінічних та доклінічних досліджень, вважається імовірним, що валганцикловір спричиняє тимчасове або постійне пригнічення сперматогенезу. Жінкам репродуктивного віку слід порадити використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 30 днів після лікування. Чоловікам слід рекомендувати практикувати бар’єрну контрацепцію під час лікування і принаймні 90 днів після нього, якщо тільки він не впевнений, що партнерка не має ризику завагітніти (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»).

Валганцикловір може чинити канцерогенну та репродуктивну токсичність у віддаленій перспективі.

Мієлосупресія

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку і апластична анемія спостерігались у пацієнтів, які отримували валганцикловір (і ганцикловір). Терапію не слід розпочинати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл або кількість тромбоцитів менше 25000/мкл, або рівень гемоглобіну менше 80 г/л (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Якщо профілактика триває більше 100 днів, слід взяти до уваги можливий ризик розвитку лейкопенії і нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка»).

Валганцикловір слід застосовувати з обережністю пацієнтам з уже наявною гематологічною цитопенією або з гематологічною цитопенією, пов’язаною з лікарськими засобами, в анамнезі і у пацієнтів, які отримують променеву терапію.

Рекомендується у процесі лікування регулярно проводити розгорнутий аналіз крові і підрахунок тромбоцитів. Посилений гематологічний контроль, принаймні щоразу під час відвідування трансплантаційного центру, може бути виправданий для пацієнтів з нирковою недостатністю і дітей. Якщо у пацієнтів розвиваються тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія та/або тромбоцитопенія, рекомендується розглянути питання про необхідність лікування гемопоетичними факторами росту і/або переривання терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відмінність у біодоступності пероральної форми ганцикловіру

Біодоступність ганцикловіру після застосування одноразової дози 900 мг валганцикловіру становить приблизно 60 %, порівняно з приблизно 6 % після перорального застосування 1000 мг ганцикловіру (у вигляді капсул). Надмірна доза ганцикловіру може спричинити загрозливі для життя побічні реакції. Тому суворе дотримання рекомендацій з дозування необхідно на початку терапії, при переході з індукційної на підтримувальну терапію і для пацієнтів, які можуть переходити з перорального застосування ганцикловіру на валганцикловір, оскільки валганцикловір не може бути замінений на ганцикловір за принципом один на другий. Пацієнтів, які переходять з прийому капсул ганцикловіру, слід інформувати про ризик передозування, якщо вони застосовуватимуть більшу, ніж призначено, кількість таблеток валганцикловіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Передозування»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок потрібна корекція дози відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Валганцикловір, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не слід застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Застосування з іншими лікарськими засобами

Судоми були зареєстровані у пацієнтів, які приймають іміпенем-циластатин і ганцикловір. Валганцикловір не слід застосовувати одночасно з іміпенемом-циластатином, якщо потенційна користь не переважає потенційні ризики (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо пацієнти отримували валганцикловір і 1) диданозин; 2) препарати, які, як відомо, чинять мієлосупресію (наприклад, зидовудин); або 3) речовини, що порушують функції нирок, слід уважно стежити за ознаками адитивної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контрольоване клінічне дослідження застосування валганцикловіру для профілактичного лікування ЦМВ-інфекції при трансплантації не включало пацієнтів після трансплантації легенів і кишечнику. Таким чином, досвід щодо таких пацієнтів після трансплантації обмежений.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Контрацепція у чоловіків та жінок

У зв’язку з можливою репродуктивною токсичністю і тератогенністю жінки репродуктивного віку повинні отримати консультацію щодо необхідності ефективної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 30 днів після лікування. Чоловікам слід рекомендувати використовувати бар’єрні методи контрацепції під час та щонайменше протягом 90 днів після лікування валганцикловіром, якщо тільки є впевненість, що партнерка не має ризику вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Беременность

Безпека застосування валганцикловіру вагітним жінкам не встановлена. Його активний метаболіт, ганцикловір, легко проходить через плаценту людини. Виходячи з його фармакологічного механізму дії та репродуктивної токсичності, що спостерігається в дослідах на тваринах із ганцикловіром, існує теоретичний ризик тератогенності у людини.

Валганцикловір не слід застосовувати у період вагітності, якщо тільки користь для жінки не перевищує потенційний ризик тератогенного ушкодження плода.

Грудное вскармливание

Невідомо, чи ганцикловір проникає у грудне молоко, але можливість екскреції ганцикловіру у материнське молоко і серйозних побічних реакцій у немовляти не можна виключати. Дані, отримані у ході досліджень на тваринах, показують, що ганцикловір екскретується у молоко у період лактації у щурів. Таким чином, грудне годування на період застосування валганцикловіру слід припинити (див. розділи «Протипоказання»).

Плодородие

У невеликому клінічному дослідженні з участю пацієнтів після трансплантації нирок, які отримували валганцикловір для профілактики ЦМВ-інфекції протягом періоду до 200 днів, продемонстрований вплив валганцикловіру на сперматогенез зі зниженням густоти сперми та рухливості сперматозоїдів, що визначалися після завершення лікування. Цей ефект був зворотнім, і приблизно через 6 місяців після припинення застосування валганцикловіру середня густота сперми та рухливість відновилися до рівнів, порівняних з такими, що спостерігалися у групах контролю, які не отримували лікування.

У дослідженнях на тваринах ганцикловір спричиняв порушення фертильності у самців і самок мишей, а також пригнічував сперматогенез та спричиняв атрофію яєчок у мишей, щурів і собак при застосуванні у дозах, які вважалися клінічно значущими.

Зважаючи на результати клінічних та доклінічних досліджень, вважається імовірним, що ганцикловір (та валганцикловір) може спричиняти тимчасове або постійне пригнічення сперматогенезу у людини (див. розділ «Особливості застосування»).

Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах.

Дослідження з оцінки впливу на здатність керувати автомобілем і використовувати механізми не проводили.

Судоми, запаморочення та сплутаність свідомості були зареєстровані під час застосування валганцикловіру та/або ганцикловіру. Якщо виникають такі прояви, вони можуть вплинути на здатність виконувати роботу, що вимагає пильності, в тому числі на здатність пацієнта керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози .

Дозировка

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ! Щоб уникнути передозування, необхідно суворо дотримуватися рекомендацій щодо дозування (див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»).

Валганцикловір швидко і активно метаболізується в ганцикловір після перорального прийому. Пероральне застосування валганцикловіру 900 мг два рази на добу терапевтично еквівалентне внутрішньовенному введенню ганцикловіру 5 мг/кг 2 рази на добу.

Лікування цитомегаловірусного ретиніту

Дорослі пацієнти

Індукційна терапія ЦМВ-ретиніту

Для пацієнтів з активним ЦМВ-ретинітом рекомендована доза становить 900 мг валганцикловіру (2 таблетки препарату Ганцил по 450 мг) два рази на добу протягом 21 дня, по можливості приймати під час їжі. Тривале індукційне лікування збільшує ризик токсичності для кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування») .

Підтримувальна терапія ЦМВ-ретиніту

Після індукційної терапії або у разі неактивного ЦМВ-ретиніту рекомендована доза становить 900 мг валганцикловіру (2 таблетки препарату Ганцил по 450 мг) один раз на добу, по можливості під час їжі. Якщо перебіг ретиніту погіршується, можна повторити індукційну терапію; проте слід враховувати можливість резистентності вірусу до ліків.

Тривалість підтримувальної терапії слід визначати індивідуально.

Дети

Безпека та ефективність валганцикловіру у лікуванні ЦМВ-ретиніту не були встановлені в адекватних і добре контрольованих клінічних дослідженнях з участю дітей.

Профілактика ЦМВ-інфекції при трансплантації паренхіматозних органів

Дорослі пацієнти

Для пацієнтів після трансплантації нирки рекомендована доза становить 900 мг (2 таблетки препарату Ганцил 450 мг) один раз на добу, починаючи протягом 10 днів після трансплантації і продовжуючи до 100 днів після трансплантації. Профілактика може бути продовжена до 200 днів після трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка») .

Для пацієнтів, які перенесли пересадку паренхіматозних органів, крім нирок, рекомендована доза становить 900 мг (2 таблетки препарату Ганцил 450 мг) один раз на добу, починаючи протягом 10 днів після трансплантації і продовжуючи до 100 днів після трансплантації.

По можливості таблетки слід приймати з їжею.

Дети

Препарат Ганцил таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна застосовувати дітям віком від 16 років. Для пацієнтів віком від 16 років застосовувати дозування, як для дорослих.

Особливі вказівки щодо дозування

Дети

Дозування дітям після трансплантації паренхіматозних органів визначає лікар індивідуально, залежно від функції нирок пацієнта та площі поверхі тіла.

Пацієнти літнього віку

Для даної популяції пацієнтів безпека та ефективність не встановлені. Дослідження з участю дорослих віком від 65 років не проводили. Оскільки нирковий кліренс з віком знижується, пацієнтам літнього віку препарат Ганцил слід призначати з особливою увагою до їх ниркового статусу (див. таблицю нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Рівні сироваткового креатиніну або розрахунковий кліренс креатиніну необхідно пильно контролювати. Дозування проводити відповідно до кліренсу креатиніну, як показано в таблиці 6 (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Кліренс креатиніну (мл/хв) може бути вирахуваний за рівнем креатиніну в сироватці крові за такими формулами:

Для чоловіків = ___(140 – вік [років]) ´ (маса тіла [кг])________

(72) ´ (0,011 ´ креатинін сироватки крові [мкмоль/л])

Для жінок = 0,85 ´ значення у чоловіків

Дозування препарату Валганцикловір відповідно до кліренсу креатиніну

Таблиця 6

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (кліренс креатиніну <10 мл/хв) рекомендація щодо дози не може бути надана. Таким чином, валганцикловір у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, не слід застосовувати таким пацієнтам (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність таблеток препарату валганцикловір для пацієнтів із порушенням функції печінки не визначені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією і панцитопенією

Видеть розділ «Особливості застосування» до початку терапії.

Якщо виникло значне погіршення формули крові під час терапії препаратом Ганцил, слід розглянути можливість лікування гемопоетичними факторами росту і/або переривання терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метод применения

Валганцикловір застосовувати перорально, по можливості його слід приймати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застереження при застосуванні

Таблетки не слід ламати або подрібнювати. Валганцикловір вважається потенційним тератогенним і канцерогенним засобом для людини. Слід дотримуватися обережності зі зламаними таблетками (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати прямого контакту розламаних або подрібнених таблеток зі шкірою або слизовими оболонками. Якщо такий контакт відбувся, слід ретельно промити ділянку контакту водою з милом, промити очі стерильною водою або звичайною водою, якщо стерильна вода недоступна.

Дети.

Препарат Ганцил таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна застосовувати дітям віком від 16 років.

Для пацієнтів віком від 16 років застосовувати дозування, як для дорослих.

Передозування.

Досвід передозування валганцикловіру та ганцикловіру у разі внутрішньовенного застосування

Очікується, що передозування валганцикловіру може спричинити збільшення ниркової токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Повідомлення про передозування, у тому числі летальні, у разі внутрішньовенного введення ганцикловіру були отримані у ході клінічних дослідженнях і під час постмаркетингового спостереження. У деяких із цих випадків не було жодних негативних ефектів. У більшості пацієнтів розвинулись один або декілька з нижченаведених побічних ефектів:

— гематологічна токсичність: мієлосупресія, зокрема панцитопенія, недостатність кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;

— гепатотоксичність: гепатит, розлад функції печінки;

— ниркова токсичність: посилення гематурії у пацієнтів з раніше існуючим порушенням функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищений рівень креатиніну;

— шлунково-кишкова токсичність: біль у животі, діарея, блювання;

— нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Гемодіаліз та гідратація можуть бути корисними для зменшення плазмової концентрації у пацієнтів, які отримали надмірну дозу валганцикловіру.

Побічні реакції.

Валганцикловір є проліками ганцикловіру, який швидко і інтенсивно метаболізується до ганцикловіру після перорального застосування. Небажані ефекти, пов’язані із застосуванням ганцикловіру, можна очікувати у разі застосування валганцикловіру. Усі побічні реакції, що спостерігалися при застосування валганцикловіру під час клінічних досліджень, раніше спостерігалися з ганцикловіром. Таким чином, нижче наведені всі побічні реакції, про які повідомляли під час внутрішньовенного або перорального (дана лікарська форма більше не застосовується) застосування ганцикловіру або валганцикловіру.

У пацієнтів, які отримували лікування валганцикловіром/ганцикловіром, найбільш серйозними та частими побічними реакціями були реакції з боку системи крові, які включають нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію (див. розділ «Особливості застосування»).

Показники частоти побічних реакцій, вирахувані за даними, отриманими з загальної популяції пацієнтів (n=1704), які отримували підтримувальну терапію ганцикловіром або валганцикловіром. Винятком є анафілактична реакція, агранулоцитоз і гранулоцитопенія, для яких показники частоти вирахувані на основі постмаркетингового досвіду застосування. Побічні реакції наведено відповідно до класів систем органів MedDRA, їх частота визначена за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Загальний профіль безпеки ганцикловіру/валганцикловіру у популяціях ВІЛ-пацієнтів і пацієнтів після трансплантації є зіставним, за винятком відшарування сітківки, про яке повідомляли тільки пацієнти з ЦМВ-ретинітом. Однак є деякі відмінності у частоті окремих реакцій. Валганцикловір пов’язаний з більш високим ризиком виникнення діареї порівняно з ганцикловіром, який застосовують внутрішньовенно. Про пірексію, кандидозні інфекції, депресію, тяжку нейтропенію (АЧН < 500/мкл) та реакції з боку шкіри частіше повідомляють у пацієнтів з ВІЛ.

Інфекції та інвазії: дуже часто – кандидозні інфекції, зокрема кандидоз слизової оболонки рота, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту; часто – сепсис, грип, інфекції сечовивідних шляхів, запалення підшкірної клітковини (целюліт).

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія; нечасто – недостатність кісткового мозку; рідко – апластична анемія, агранулоцитоз*, гранулоцитопенія*.

З боку імунної системи: часто – підвищена чутливість; рідко – анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто – зниження апетиту, часто – зниження маси тіла.

Психічні розлади: часто – депресія, тривожність, сплутаність свідомості; нечасто – ажитація, психотичний розлад, порушення мислення, галюцинації.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – безсоння, периферична невропатія, запаморочення, парестезія, гіпестезія, судоми, дисгевзія (порушення смаку); нечасто – тремор.

З боку органів зору: часто – порушення зору, відшарування сітківки**, плаваючі утворення у скловидному тілі, біль в очах, кон’юнктивіт, набряк макули.

З боку органів слуху і рівноваги: часто – біль у вухах; нечасто – глухота.

З боку серцевої системи: нечасто – аритмія.

З боку судинної системи: нечасто – гіпотонія.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: дуже часто – задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі; часто – біль у верхній частині живота, диспепсія, запор, метеоризм, дисфагія, здуття живота, виразки у роті, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня лужної фосфатази у крові, порушення функції печінки, підвищення рівня аспартатамінотрансферази; підвищення рівня аланінамінотрансферази.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – дерматит; часто – нічне потіння, свербіж, висип, алопеція; нечасто – кропив’янка, сухість шкіри.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія, артралгія, м’язові спазми.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок, зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто – гематурія, ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – чоловіче безпліддя.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – гіпертермія, втома; часто – біль, озноб, нездужання, астенія; нечасто – біль у грудях.

*Частоту виникнення побічних реакцій вирахувано на основі даних, отриманих у період постмаркетингового застосування препарату, усі інші категорії частоти ґрунтуються на даних, які отримано під час клінічних досліджень.

**Відшарування сітківки – побічна реакція, про яку повідомляли тільки у хворих на СНІД, які отримували препарат валганцикловір для лікування ЦМВ-ретиніту.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія. Ризик виникнення нейтропенії неможливо передбачити на основі кількості нейтрофілів перед лікуванням. Зазвичай нейтропенія виникає протягом першого або другого тижня індукційної терапії. Як правило, кількість клітин нормалізується протягом 2–5 діб після відміни препарату або зменшення дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцитопенія. Пацієнти з низькою початковою кількістю тромбоцитів (< 100000/мкл) мають більш високий ризик виникнення тромбоцитопенії. Пацієнти з ятрогенною імуносупресією внаслідок лікування імунодепресантами мають більш високий ризик виникнення тромбоцитопенії, ніж пацієнти зі СНІД (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжка тромбоцитопенія може бути пов’язана з потенційно небезпечною для життя кровотечею.

Залежність побічних реакцій від тривалості терапії та показання до застосування. Тяжка нейтропенія (АЧН < 500/мкл) частіше спостерігалася у пацієнтів із ЦМВ-ретинітом (14 %), які отримували валганцикловір або ганцикловір, внутрішньовенно або перорально, ніж у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів, які отримували валганцикловір або ганцикловір перорально. У пацієнтів, які отримували валганцикловір або ганцикловір перорально до дня 100 після трансплантації, частота тяжкої нейтропенії становила 5 % і 3 % відповідно, тоді як у пацієнтів, які отримували валганцикловір до дня 200 після трансплантації, частота тяжкої нейтропенії становила 10 %.

Більш значне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів, які отримували лікування як валганцикловіром, так і ганцикловіром перорально, до дня 100 або дня 200 після трансплантації, порівняно з пацієнтами з ЦМВ-ретинітом. Однак порушення функції нирок є особливістю, типовою для пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів.

Загальний профіль безпеки препарату валганцикловір не змінився з продовженням профілактики до 200 днів у пацієнтів після трансплантації нирки, з високим ризиком. Повідомляли про дещо більш високу частоту лейкопенії в групі застосування протягом

200 днів, тоді як показники частоти нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії були подібні в обох групах.

Дети

Валганцикловір досліджували у 179 дітей, які мали ризик розвитку ЦМВ-інфекції (у віці від 3 тижнів до 16 років) після трансплантації паренхіматозних органів, і у 133 новонароджених із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією (у віці від 2 до 31 дня), з тривалістю експозиції ганцикловіру в діапазоні від 2 до 200 днів.

Найчастіше у педіатричних клінічних дослідженнях повідомляли про такі побічні реакції на лікування, як діарея, нудота, нейтропенія, лейкопенія і анемія.

У дітей і дорослих після трансплантації паренхіматозних органів загальний профіль безпеки був схожий. Також повідомляли про дещо вищу порівняно з дорослими частоту нейтропенії у двох дослідженнях у дітей після трансплантації паренхіматозних органів, але не було жодної кореляції між нейтропенією та інфекційними проявами у педіатричній популяції. Вищий ризик виникнення цитопенії у новонароджених та немовлят вимагає проведення дітям цих вікових груп ретельного моніторингу загального аналізу крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У дітей із нирковим трансплантатом продовження експозиції валганцикловіру до 200 днів не було пов’язано із загальним збільшенням частоти побічних ефектів. Частота тяжкої нейтропенії (<500/мкл) була вища у дітей із захворюваннями нирок, які отримували лікування до 200 днів, порівняно з дітьми, які застосовували препарат до 100 днів, і порівняно з дорослими пацієнтами після трансплантації нирок, які отримували лікування до 100 або 200 днів (див. розділ «Особливості застосування»).

Щодо новонароджених або немовлят із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією, які отримували лікування препаратом Валганцикловір, дані обмежені, проте профіль безпеки відповідає відомому профілю безпеки валганцикловіру/ганцикловіру.

Дата окончания срока.

2 года.

Условия хранения.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. По рецепту.

Режиссер.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і VA, ТСІІС — Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/

Unit-V, Block V and VA, TSIIC — Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India