Инструкция по применению
Описание
Порошок: от белого до светло-желтого цвета.
Готовый к использованию раствор, разведенный 1:10: прозрачный, от бесцветного до темно-желтого цвета раствор.
Действующие вещества
Амоксициллин+Клавулановая кислота
Форма выпуска
Порошок
Состав
1 флакон содержит:
амоксициллин (в форме амоксициллина натрия) — 1000 мг (1060,2 мг), клавулановую кислоту (в форме клавуланата калия) — 200 мг (238,3 мг).
Фармакологический эффект
Антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор
Препарат Амоксиклав® представляет собой комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты.
Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином (бета-лактамный антибиотик), ингибирующим один или более ферментов (часто обозначаемых пенициллин-связывающими белками, ПСБ) на пути биосинтеза пептидогликана, являющегося интегральным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обуславливает лизис и гибель клеток микроорганизмов.
Амоксициллин разрушается при действии бета-лактамаз, вырабатываемых резистентными бактериями, таким образом, спектр активности одного амоксициллина не включает микроорганизмов, вырабатывающих указанные ферменты.
Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно связанным с пенициллинами. Она ингибирует некоторые бета-лактамазы, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина и расширяет его спектр активности, включая бактерии, обычно резистентные к амоксициллину, а также к другим пенициллинам и цефалоспоринам. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически значимого антибактериального действия.
Препарат Амоксиклав® оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы:
Грамположительные аэробы:
Staphylococcus aureus*
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pvosenes
Грамотрицательные аэробы:
Enterobacter spp. ?
Escherichia coli*
Haemophilus influenzae*
Виды рода Klebsiella*
Moraxella catarrhalis*
(Branhamella catarrhalis)
Препарат Амоксиклав® оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы (однако клиническая зависимость пока неизвестна):
Грамположительные аэробы:
Bacillis anthracis*
Виды рода Corynebacterium
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
Коагулазо-негативные стафилококки* (включая Staphylococcus epidermidis)
Streptococcus agalactiae
Другие виды рода Streptococcus
Streptococcus viridans
Грамположительные анаэробы:
Виды рода Clostridium
Виды рода Peptococcus
Виды рода Peptostreptococcus
Грамотрицательные аэробы:
Bordetella pertussis
Виды рода Brucella
Gardnerella vaginalis
Helicobacter pylori
Виды рода Legionella
Neisseria gonorrhoeae*
Neisseria meningitidis*
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Виды рода Salmonella*
Виды рода Shigella*
Vibrio cholerae
Yersinia enterocolitica*
Грамотрицательные анаэробы:
Виды рода Bacteroides* (включая Bacteroides fragilis)
Виды рода Fusobacterium*
Прочие:
Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum
* — Некоторые штаммы этих видов бактерий продуцируют бета-лактамазы, что способствуют их нечувствительности к монотерапии амоксициллином
? — большинство штаммов этих бактерий устойчивы к комбинации амоксициллин/клавулановая кислота in vitro, однако клиническая эффективность этой комбинации была продемонстрирована при лечении инфекций мочевыделительной системы, вызванных данными штаммами.
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны.
Максимальная концентрация в плазме крови после болюсной инъекции 1,2 г (1000 мг+200 мг) препарата составляет 105,4 мг/л для амоксициллина и 28,5 мг/л для клавулановой кислоты. Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в жидкости и тканях организма (легкие, среднее ухо, плевральная и перитонеальная жидкости, матка, яичники и т.д.). Амоксициллин также проникает в синовиальную жидкость, печень, предстательную железу, небные миндалины, мышечную ткань, желчный пузырь, секрет придаточных пазух носа, слюну и бронхиальный секрет.
Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гемато-энцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках.
Максимальная концентрация в жидкостях организма наблюдается через 1 час после введения. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в следовых концентрациях выводятся грудным молоком.
Амоксициллин и клавулановая кислота характеризуются низким связыванием с белками плазмы.
Амоксициллин частично метаболизируется, клавулановая кислота подвергается, по-видимому, интенсивному метаболизму.
Амоксициллин выводится почками практически в неизменном виде путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. Клавулановая кислота выводится путем клубочковой фильтрации, частично в виде метаболитов. Небольшие количества могут выводиться через кишечник и легкими.
Период полувыведения амоксициллина и клавулановой кислоты составляет 1-1,5 часа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 7,5 часов для амоксициллина и до 4,5 часов для клавулановой кислоты.
Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества — перитонеальным диализом.
Показания
Препарат Амоксиклав® показан для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:
- Инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛОР-органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes.
- Инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pnemoniae, Haemophilus influenzae* и Moraxella catarrhalis*.
- Инфекции мочеполового тракта, например цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae* (преимущественно Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae*.
- Инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Slaphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides*.
- Инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Slaphylococcus aureus*, в этом случае может потребоваться более длительная терапия.
- Одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом.
- Другие смешанные инфекции (например, септический аборт, послеродовой сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.
*отдельные представители указанного рода микроорганизмов продуцируют бета-лактамазу, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.
Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить анализ на бактериологическую чувствительность.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата и пенициллинам,
- тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы) в анамнезе,
- предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе,
Меры предосторожности
При псевдомембранозном колите в анамнезе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печеночной недостаточности, тяжелых нарушениях функции почек, беременности, в период лактации, при одновременном применении с антикоагулянтами.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности и в период лактации препарат Амоксиклав® применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Амоксициллин и клавулановая кислота в небольших количествах проникают в грудное молоко.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, рвота и тошнота.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), не часто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1 /10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек,
частота неизвестна: рост резистентности микроорганизмов.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы
редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения,
очень редко: эозинофилия, тромбоцитоз, анемия,
частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения и обратимое увеличение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы
частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью.
Нарушения со стороны нервной системы
нечасто: головокружение, головная боль,
очень редко: судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, получающих высокие дозы препарата. Бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения,
частота неизвестна: асептический менингит, судороги.
Нарушения со стороны сосудов
редко: тромбофлебит (в месте введения).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: диарея,
нечасто: тошнота, рвота, расстройство пищеварения,
частота неизвестна: антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит).
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница,
редко: мультиформная экссудативная эритема,
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
частота неизвестна: кристаллурия, интерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (умеренное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость неизвестна),
очень редко: повышение активности щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия,
частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (отмечались при сопутствующей терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами).
Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Нежелательные явления, как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
Передозировка
Сообщений о летальном исходе или возникновении угрожающих жизни побочных эффектов вследствие передозировки препарата нет.
В большинстве случаев симптомы передозировки включают расстройства со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), возможны также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение, в единичных случаях — судорожные припадки.
При передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача, лечение — симптоматическое. Препарат Амоксиклав® удаляется гемодиализом.
Взаимодействие с другими препаратами
Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВП и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).
Одновременное применение препарата Амоксиклав® и метотрексата повышает токсичность метотрексата.
Бактериологические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.
Уменьшает эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется пара-аминобензойная кислота, этинилэстрадиола — риск развития кровотечений «прорыва».
В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения с антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата.
Назначение совместно с аллопуринолом повышает частоту развития экзантемы.
В некоторых случаях прием препарата может удлинять протромбиновое время, в связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном назначении антикоагулянтов и препарата Амоксиклав®.
Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.
Препарат Амоксиклав® и аминогликозидные антибиотики физически и химически несовместимы.
Препарат Амоксиклав® не смешивают в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными средствами.
Избегать смешивания с растворами декстрозы, декстрана, натрия гидрокарбоната, также как и с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды.
Препарат Амоксиклав® снижает эффективность пероральных контрацептивов.
Особые указания
Перед началом лечения необходимо опросить пациента для выявления в анамнезе реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные антибиотики. Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности на пенициллины (включая анафилактоидные и тяжелые кожные реакции). Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности напенициллины и у пациентов с атопией. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Амоксиклав® и назначить соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.
В случае, если доказано, что инфекция вызвана микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, следует рассмотреть целесообразность перехода от комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой к амоксициллину в соответствии с национальными рекомендациями.
Данная форма препарата Амоксиклав® может быть неэффективна при наличии высокой вероятности устойчивости патогенных микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам, которая не опосредована чувствительностью бета-лактамаз к ингибированию клавулановой кислотой. Данная фармацевтическая форма может быть неэффективна при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину S. pneumoniae.
При почечной недостаточности или при лечении высокими дозами препарата могут наблюдаться судороги. В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Амоксиклав® не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.
Прием аллопуринола во время лечения амоксициллином может повышать вероятность возникновения кожных аллергических реакций.
Появление в начале лечения генерализованной эритемы, которая сопровождается пустулами, может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. Это требует прекращения лечения, дальнейшее применение препарата противопоказано.
Препарат Амоксиклав® следует с осторожностью применять у пациентов с признаками печеночной недостаточности.
Об осложнениях со стороны печени сообщалось преимущественно у мужчин и пациентов пожилого возраста, они могут быть также связаны с длительным лечением. О таких случаях очень редко сообщалось при применении у детей. Во всех группах пациентов признаки и симптомы обычно появляются во время или вскоре после лечения, но в некоторых случаях могут отсутствовать вплоть до нескольких недель после прекращения лечения. Они обычно обратимы. Осложнения со стороны печени могут быть выраженными и в крайне редких случаях сообщалось о летальных исходах. Они почти всегда случались у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или в случае совместного применения лекарственных средств, потенциально влияющих на печень.
Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Таким образом, важно его диагностировать у пациентов, у которых развивается диарея во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
В целом, препарат Амоксиклав® переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени, почек.
У пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени. При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребовать коррекция их дозы.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется адекватная коррекция дозы или увеличение интервалов между дозированием в зависимости от показателей клиренса креатинина.
Возможно развитие суперинфенкции за счет роста нечувствительной к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.
У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.
У женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой может быть связана с повышением риска развития некротизирующего колита у новорожденных.
Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной пробы Кумбса.
У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия. Во время введения больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.
Препарат содержит калий.
Информация для пациентов, соблюдающих диету с пониженным содержанием натрия: в каждом флаконе 600 мг (500 мг+100 мг) содержится 29,7 мг натрия. В каждом флаконе 1,2 г (1000 мг+200 мг) содержится 59,3 мг натрия. Количество натрия в максимальной ежедневной дозе превышает 200 мг.
Лабораторные анализы: высокие концентрации амоксициллина дают ложноположительную реакцию на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Феллинга. Рекомендуется использовать ферментативные реакции с глюкозооксидазой.
Были отмечены случаи положительных результатов теста с использованием ферментативного иммуноанализа Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus у пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, у которых впоследствии не было выявлено инфекции Aspergillus. Были отмечены перекрестные реакции с полисахаридами не- Aspergillus и полифуранами с ферментативным иммуноанализом Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus. Поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации положительных результатов анализов у пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, а также необходимо подтверждать их при помощи других диагностических методов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Из-за возможности развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, таких как: головокружение, головная боль, судороги, во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпуск по рецепту
Да
Способ применения и дозировка
Режим
дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы
тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.
Лечение
не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.
Препарат
Амоксиклав® не предназначен для внутримышечного введения (вследствие
нестабильности при концентрации, которую можно было бы вводить внутримышечно).
Дозы
приведены в расчете на содержание действующих веществ: амоксициллина и
клавулановой кислоты. Каждые 30 мг препарата Амоксиклав®
содержат 25 мг амоксициллина и 5 мг клавулановой кислоты.
Внутривенно.
Дети
Для
детей с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы
тела.
Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг
— 30 мг/кг каждые 12 ч.
Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг
— 30 мг/кг каждые 8 ч.
У
детей в возрасте младше 3 месяцев препарат Амоксиклав® следует
вводить только медленно инфузионно в течение 30–40 мин.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет
— 30 мг/кг веса тела с интервалом 8 ч, в случае тяжелого течения
инфекции — с интервалом 6 ч.
Дети с нарушением функции почек
Коррекция
дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
Пациентам
с показателями клиренса креатинина (КК) выше 30 мл/мин коррекция дозы
необязательна.
Дети с массой тела менее 40 кг
|
КК 10–30 мл/мин |
По 25 мг/5 мг на кг |
|
КК <10 мл/мин |
По 25 мг/5 мг на кг |
|
Гемодиализ |
По 25 мг/5 мг на кг |
Взрослые и дети старше 12 лет или массой тела более 40 кг
Дозы
приведены в расчете на содержание действующих веществ: амоксициллина и
клавулановой кислоты.
1,2 г
препарата (1000 мг + 200 мг) с интервалом 8 ч, в
случае тяжелого течения инфекции — с интервалом 6 ч.
Профилактические дозы при хирургических вмешательствах:
1,2 г
при вводном наркозе (при продолжительности операции менее 1 часа).
При
продолжительности операции более 1 часа — по 1,2 г до 4 раз в
течение суток.
Для пациентов с почечной недостаточностью
доза и/или интервал между введениями препарата должны быть скорректированы в
зависимости от степени недостаточности.
|
КК более 0,5 мл/с |
Коррекция дозы не требуется. |
|
КК 0,166–0,5 мл/с |
Первая доза составляет 1,2 г |
|
КК менее 0,166 мл/с (менее 10 мл/мин) |
Первая доза — 1,2 г |
|
Гемодиализ |
Первая доза — 1,2 г |
Поскольку
85% препарата удаляется гемодиализом, в конце каждой процедуры гемодиализа
необходимо вводить обычную дозу препарата Амоксиклав®.
При
перитонеальном диализе коррекция доз не требуется.
Курс лечения
составляет 5–14 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим
врачом. При уменьшении степени тяжести симптомов для продолжения терапии
рекомендуется переход на пероральные формы препарата Амоксиклав®.
Приготовление растворов для внутривенных инъекций
Растворить
содержимое флакона в воде для инъекций 600 мг
(500 мг + 100 мг) в 10 мл воды для инъекций или
1,2 г (1000 мг + 200 мг) — в 20 мл (не более)
водой для инъекций. Внутривенно вводить медленно (в течение 3–4 мин).
Препарат
Амоксиклав® должен вводиться в течение 20 мин после
приготовления растворов для внутривенного введения.
Приготовление растворов для внутривенных инфузий
Для
инфузионного введения препарата Амоксиклав® необходимо дальнейшее
разведение: приготовленные растворы, содержащие 600 мг
(500 мг + 100 мг) или 1,2 г
(1000 мг + 200 мг) препарата, должны быть разведены в
50 мл или 100 мл инфузионного раствора соответственно.
Продолжительность инфузии 30–40 мин.
При
использовании перечисленных ниже жидкостей в рекомендованных объемах в
инфузионных растворах сохраняются необходимые концентрации антибиотика.
|
Период стабильности |
||
|
при 25 °C |
при 5 °C |
|
|
Вода |
4 ч |
8 ч |
|
Раствор |
4 ч |
8 ч |
|
Раствор |
3 ч |
|
|
Раствор |
3 ч |
Раствор
препарата Амоксиклав® нельзя смешивать с растворами декстрозы,
декстрана или натрия гидрокарбоната.
Следует
использовать только прозрачные растворы.
Приготовленные
растворы не следует замораживать.
Состав
1 флакон
содержит:
Дозировка
500 мг + 100 мг:
Амоксициллин
(в форме амоксициллина натрия) — 500 мг (530,1 мг),
Клавулановую кислоту
(в форме клавуланата калия) — 100 мг (119,1 мг).
Дозировка
1000 мг + 200 мг:
Амоксициллин
(в форме амоксициллина натрия) — 1000 мг (1060,2 мг),
Клавулановую кислоту
(в форме клавуланата калия) — 200 мг (238,3 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Пенициллины в комбинациях
Фармакодинамика
Механизм действия
Амоксициллин
— полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий
активностью против многих грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Амоксициллин ингибирует один или несколько ферментов (часто
называемых пенициллин-связывающими белками, ПСБ) в биосинтетическом пути
метаболизма бактериального пептидогликана, который является неотъемлемым
структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза
пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, за которым, как правило,
следует лизис клеток и гибель. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению
бета‑лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не
распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Клавулановая кислота
— ингибитор бета‑лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает
способностью инактивировать широкий спектр бета‑лактамаз, обнаруженных у
микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам.
Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении
плазмидных бета‑лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность
бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета‑лактамаз
I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.
Присутствие
клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения
ферментами — бета‑лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный
спектр амоксициллина.
Ниже
приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.
Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с
клавулановой кислотой
Грамположительные
аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes1,2, Streptococcus agalactiae1,2,
другие бета‑гемолитические стрептококки1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к
метициллину)1, Staphylococcus
saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные
стафилококки (чувствительные к метициллину).
Грамотрицательные
аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae1, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis1, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.
Прочие: Borrelia
burgdorferi, Leptospira
icterohaemorrhagiae, Treponema
pallidum.
Грамположительные
анаэробы: виды
рода
Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды
рода
Peptostreptococcus.
Грамотрицательные
анаэробы: Bacteroides
fragilis, виды
рода
Bacteroides, виды
рода
Capnocytophaga, Eikenella corrodens,
Fusobacterium nucleatum, виды
рода
Fusobacterium, виды
рода
Porphyromonas, виды
рода
Prevotella.
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность
к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные
аэробы: Escherichia coli1, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris, виды рода Proteus,
виды рода Salmonella, виды рода Shigella.
Грамположительные
аэробы: виды рода Corynebacterium, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae1,2,
стрептококки группы Viridans.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации
амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные
аэробы: виды рода Acinetobacter, Citrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafnia
alvei, Legionella pneumophila,
Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода Serratia, Stenotrophomonas
maltophilia, Yersinia
enterocolitica.
Прочие:
Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma.
1 Для
данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с
клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.
2 Штаммы
этих видов бактерий не продуцируют бета‑лактамазы. Чувствительность при
монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность
к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.
Фармакокинетика
Всасывание
Ниже
приведены результаты исследования фармакокинетики при внутривенном болюсном
введении здоровым добровольцам амоксициллина и клавулановой кислоты в дозировке
500 мг + 100 мг (0,6 г) или
1000 мг + 200 мг (1,2 г) в течение 30 минут.
Среднее значение фармакокинетических параметров
|
Средние (± SD) фармакокинетические показатели |
|||||
|
Действующие вещества |
Разовая доза (мг) |
Cmax (мкг/мл) |
T1/2 (ч) |
AUC (ч × мг/л) |
Выведение с мочой, % 0–6 ч |
|
Амоксициллин |
500 |
32,2 |
1,07 |
25,5 |
66,5 |
|
1000 |
105,4 |
0,9 |
76,3 |
77,4 |
|
|
Клавулановая кислота |
100 |
10,5 |
1,12 |
9,2 |
46,0 |
|
200 |
28,5 |
0,9 |
27,9 |
63,8 |
Cmax
— максимальная концентрация в плазме крови;
AUC
— площадь под кривой «концентрация–время»;
T1/2
— период полувыведения.
Распределение
При
внутривенном введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой,
терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты
обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном
пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечных тканях, синовиальной и
перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
Амоксициллин
и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками
плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови
связывается около 13–20% каждого из компонентов препарата Амоксиклав®.
В
исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции компонентов препарата
Амоксиклав® в каком-либо органе.
Амоксициллин,
как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке
могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением
возможности развития диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта,
неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и
клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным
молоком.
Исследования
репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и
клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было
выявлено негативного влияния на плод.
Метаболизм
10–25%
от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита
(пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота подвергается интенсивному
метаболизму до 2,5‑дигидро‑4‑(2‑гидроксиэтил)‑5‑оксо‑1H‑пиррол‑3‑карбоновой
кислоты и 1‑амино‑4‑гидрокси-бутан‑2‑она и
выводится почками, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а также с
выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
Выведение
Как
и другие пенициллины, амоксициллин выводится, в основном, почками, тогда как
клавулановая кислота — посредством как почечного, так и внепочечного
механизмов. Примерно 60–70% амоксициллина и 40–65% клавулановой кислоты
выводится почками в неизмененном виде в первые 6 ч после однократной
болюсной инъекции препарата Амоксиклав® в дозировке
500 мг + 100 мг или 1000 мг + 200 мг.
Одновременное
введение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, оно не замедляет
почечную экскрецию клавулановой кислоты.
Фармакокинетика
амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Общий
клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально
снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина,
чем для клавулановой кислоты, т. к. большая часть амоксициллина
выводится почками. Дозы препарата при почечной недостаточности должны
подбираться с учетом нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне
поддержания нормального уровня клавулановой кислоты.
Пациенты с нарушением функции печени
У
пациентов с нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью,
необходимо проводить постоянный контроль функции печени. Оба компонента
удаляются гемодиализом и незначительные количества — перитонеальным диализом.
Показания
Препарат
Амоксиклав® показан для лечения бактериальных инфекций, вызванных
чувствительными к амоксициллину/клавулановой кислоте микроорганизмами:
—
инфекции верхних
дыхательных путей (включая инфекции ЛОР‑органов), например,
рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae#, Moraxella catarrhalis# и Streptococcus pyogenes;
—
инфекции нижних
дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая
пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus
influenzae# и Moraxella
catarrhalis#;
—
инфекции
мочеполового тракта, например, цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских
половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae# (преимущественно Escherichia coli#), Staphylococcus saprophyticus и видами рода
Enterococcus, а также гонорея,
вызываемая Neisseria gonorrhoeae#;
—
инфекции кожи и
мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus
aureus#, Streptococcus
pyogenes и видами рода Bacteroides#;
в частности, целлюлит, инфекции после укусов животных, тяжелый дентальный
абсцесс с переходом в целлюлит;
—
инфекции костей
и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus#; при необходимости
возможно проведение более длительной терапии;
—
другие смешанные
инфекции (например, септический аборт, послеродовой сепсис, интраабдоминальный
сепсис, сепсис, перитонит, послеоперационные инфекции) в рамках
ступенчатой терапии;
—
профилактика
послеоперационных инфекций при хирургических вмешательствах на
желудочно-кишечном тракте, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках,
желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.
# Отдельные
представители указанного рода микроорганизмов продуцируют бета‑лактамазу,
что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.
Чувствительность
бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в
зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть
приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае
необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить
анализ на бактериологическую чувствительность.
Противопоказания
—
Гиперчувствительность
к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, другим
компонентам препарата;
—
тяжелые реакции
гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактические реакции) в
анамнезе к другим бета‑лактамным антибиотикам (например, цефалоспорины,
карбапенемы или монобактамы);
—
предшествующие
эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении
амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.
С осторожностью
При
псевдомембранозном колите в анамнезе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта,
печеночной недостаточности, тяжелых нарушениях функции почек (клиренс
креатинина <30 мл/мин), беременности, в период грудного вскармливания,
при одновременном применении с антикоагулянтами.
Применение при беременности и лактации
Беременность
В
исследованиях репродуктивной функции в доклинических исследованиях
парентеральное введение препарата
амоксициллин + клавулановая кислота не вызывало тератогенных
эффектов.
В
единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек
было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с
повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных.
Амоксиклав® не рекомендуется применять во время беременности, за
исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает
потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
За
исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых
оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых
количеств действующих веществ этого препарата, никаких других нежелательных
реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Тем
не менее, в период грудного вскармливания препарат Амоксиклав®
применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает
потенциальный риск для плода и ребенка.
В
случае возникновения нежелательных реакций грудное вскармливание следует
прекратить.
Побочное действие
Наиболее
частыми нежелательными реакциями являются диарея, рвота и тошнота.
По
данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции
классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень
часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100),
редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна
— по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось
возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз кожи и
слизистых оболочек;
Частота неизвестна:
рост резистентности микроорганизмов.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической
системы
Редко: обратимая
лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения;
Очень редко:
эозинофилия, тромбоцитоз, анемия;
Частота неизвестна:
обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения
и обратимое увеличение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна:
ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит,
синдром, сходный с сывороточной болезнью.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение,
головная боль;
Очень редко:
судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушением функции почек, а также
у пациентов, получающих высокие дозы препарата; бессонница, возбуждение,
тревога, изменение поведения;
Частота неизвестна:
асептический менингит, судороги.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: тромбофлебит (в
месте введения).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея;
Нечасто: тошнота, рвота,
расстройство пищеварения;
Частота неизвестна:
антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический
колит).
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Нечасто: кожная сыпь,
зуд, крапивница;
Редко: мультиформная
экссудативная эритема;
Частота неизвестна:
синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный
эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез
(AGEP) и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS‑синдром).
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
Частота неизвестна:
кристаллурия, интерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение
активности «печеночных» трансаминаз (умеренное повышение аланинаминотрансферазы
(АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдается у пациентов, получающих
терапию бета‑лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость
неизвестна);
Очень редко:
повышение активности щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия;
Частота неизвестна:
гепатит, холестатическая желтуха (отмечались при сопутствующей терапии другими
пенициллинами и цефалоспоринами).
Нежелательные
реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов
пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные
нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.
Перечисленные
признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии,
однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель
после завершения терапии. Нежелательные явления, как правило, являются
обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в
исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех
случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты,
получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
Передозировка
Сообщений
о летальном исходе или возникновении угрожающих жизни побочных эффектов
вследствие передозировки препарата нет.
Симптомы
Могут
наблюдаться симптомы со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), и нарушения
водно-электролитного баланса, возможны также тревожное возбуждение, бессонница,
головокружение, в единичных случаях — судорожные припадки.
Описана
амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию
почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).
Судороги
могут возникать у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов,
получавших высокие дозы препарата.
После
внутривенного введения больших доз амоксициллина он может выпадать в осадок в
мочевых катетерах. Поэтому должна осуществляться регулярная проверка
проходимости мочевых катетеров.
Лечение
При
передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача. При наличии
симптомов со стороны ЖКТ должна проводиться симптоматическая терапия, уделяя
особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и
клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не
рекомендуется совместное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает
канальцевую секрецию амоксициллина. Одновременное применение пробенецида может
привести к повышению и пролонгированию концентрации амоксициллина в крови, но
не клавулановой кислоты.
Диуретики,
аллопуринол, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают
концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном
путем клубочковой фильтрации).
Одновременное
применение препарата Амоксиклав® и метотрексата повышает токсичность
метотрексата.
Бактериологические
лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины,
сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.
Уменьшает
эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется
пара аминобензойная кислота, этинилэстрадиол — риск развития кровотечений
«прорыва».
Повышает
эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает
синтез витамина K и протромбиновый индекс). В некоторых случаях прием
препарата может удлинять протромбиновое время, в связи с этим следует соблюдать
осторожность при одновременном применении антикоагулянтов и препарата
Амоксиклав®.
Антикоагулянты
непрямого действия и антибиотики пенициллинового ряда широко используют в
практике; взаимодействия не были отмечены. Однако в литературе описаны случаи
увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при
одновременном применении аценокумарина или варфарина с амоксициллином. При
необходимости одновременного применения с антикоагулянтами протромбиновое время
или МНО должны тщательно контролироваться при назначении или отмене препарата,
может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.
У
пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации
амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации
активного метаболита — микофеноловой кислоты — до приема очередной дозы
препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно
отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.
Одновременное
применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения
кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об
одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и
аллопуринола.
При
комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального
эффекта.
Следует
избегать одновременного применения с дисульфирамом.
Препарат
Амоксиклав® и аминогликозидные антибиотики физически и химически
несовместимы.
Одновременное
применение амоксициллина и дигоксина может приводить к увеличению концентрации
дигоксина в плазме крови.
Препарат
Амоксиклав® снижает эффективность пероральных контрацептивов.
Фармацевтическая несовместимость
Препарат
Амоксиклав® не следует смешивать с препаратами крови, другими
белоксодержащими жидкостями, такими как белковые гидролазы, или с внутривенными
липидными эмульсиями.
При
одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в
одном шприце или в одном флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких
условиях аминогликозиды теряют активность.
Избегать
смешивания с растворами декстрозы, декстрана, натрия гидрокарбоната.
Особые указания
Перед
началом лечения необходимо опросить пациента для выявления в анамнезе реакций
гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета‑лактамные
антибиотики.
Описаны
серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности на пенициллины
(включая анафилактоидные и тяжелые кожные реакции). Риск возникновения таких
реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции
гиперчувствительности на пенициллины и у пациентов с атопией. В случае
возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом
Амоксиклав® и назначить соответствующую альтернативную терапию. При
серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин.
Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение
глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая
интубацию.
В
случае, если доказано, что инфекция вызвана микроорганизмами, чувствительными к
амоксициллину, следует рассмотреть целесообразность перехода от комбинации
амоксициллина с клавулановой кислотой к амоксициллину в соответствии с
национальными рекомендациями.
Данная
форма препарата Амоксиклав® может быть неэффективна при наличии
высокой вероятности устойчивости патогенных микроорганизмов к бета‑лактамным
антибиотикам, которая не опосредована чувствительностью бета‑лактамаз к
ингибированию клавулановой кислотой. Данная фармацевтическая форма может
быть неэффективна при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину S. pneumoniae.
При
почечной недостаточности или при лечении высокими дозами препарата могут
наблюдаться судороги. В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат
Амоксиклав® не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием
амоксициллин может вызывать кореподобную сыпь, что затрудняет диагностику
заболевания.
Прием
аллопуринола во время лечения амоксициллином может повышать вероятность
возникновения кожных аллергических реакций.
Появление
в начале лечения генерализованной эритемы, которая сопровождается пустулами,
может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. Это
требует прекращения лечения, дальнейшее применение препарата противопоказано.
Препарат
Амоксиклав® следует с осторожностью применять у пациентов с
признаками печеночной недостаточности.
Об
осложнениях со стороны печени сообщалось преимущественно у мужчин и пациентов
пожилого возраста, они могут быть также связаны с длительным лечением. О таких
случаях очень редко сообщалось при применении у детей. Во всех группах
пациентов признаки и симптомы обычно появляются во время или вскоре после
лечения, но в некоторых случаях могут отсутствовать вплоть до нескольких недель
после прекращения лечения. Они обычно обратимы. Осложнения со стороны печени
могут быть выраженными и в крайне редких случаях сообщалось о летальных
исходах. Они почти всегда случались у пациентов с тяжелыми сопутствующими
заболеваниями или в случае совместного применения лекарственных средств,
потенциально влияющих на печень.
Описаны
случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков,
степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни.
Таким образом, важно его диагностировать у пациентов, у которых развивается
диарея во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или
пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено,
и пациент должен быть обследован. Применение препаратов, тормозящих
перистальтику кишечника, противопоказано.
В
целом, препарат Амоксиклав® переносится хорошо и обладает
свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью.
При
курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов
кроветворения, печени, почек.
У
пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой
совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях
сообщалось об увеличении протромбинового времени. При совместном назначении
непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой
необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого
эффекта пероральных антикоагулянтов может потребовать коррекция их дозы.
У
пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется адекватная коррекция
дозы или увеличение интервалов между дозированием в зависимости от показателей
клиренса креатинина.
Возможно
развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к комбинации
амоксициллина с клавулановой кислотой микрофлоры, что требует
соответствующего изменения антибактериальной терапии.
У
пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны
перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.
У
женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая
терапия комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой может быть
связана с повышением риска развития некротизирующего колита у новорожденных.
Амоксициллин
и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание
иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной
ложноположительной пробы Кумбса.
У
пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия. Во время
введения больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество
жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности
образования кристаллов амоксициллина.
Препарат
содержит калий.
Информация для пациентов, соблюдающих диету с пониженным
содержанием натрия: в каждом
флаконе 600 мг (500 мг + 100 мг) содержится
29,7 мг натрия. В каждом флаконе 1,2 г
(1000 мг + 200 мг) содержится 59,3 мг натрия.
Количество натрия в максимальной ежедневной дозе превышает 200 мг.
Лабораторные анализы:
высокие концентрации амоксициллина дают ложноположительную реакцию на глюкозу
мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Фелинга. Рекомендуется
использовать ферментативные реакции с глюкозооксидазой.
Были
отмечены случаи положительных результатов теста с использованием
ферментативного иммуноанализа Bio‑Rad Laboratories
Platelia Aspergillus у пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с
клавулановой кислотой, у которых впоследствии не было выявлено инфекции Aspergillus. Были отмечены перекрестные
реакции с полисахаридами не‑Aspergillus
и полифуранами с ферментативным иммуноанализом Bio‑Rad Laboratories
Platelia Aspergillus. Поэтому следует соблюдать осторожность при
интерпретации положительных результатов анализов у пациентов, получающих
комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, а также необходимо подтверждать
их при помощи других диагностических методов.
Специальные меры предосторожности при уничтожении
неиспользованного лекарственного препарата
Нет
необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении
неиспользованного препарата Амоксиклав®.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами
Из-за
возможности развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы,
таких как: головокружение, головная боль, судороги, во время лечения следует
соблюдать осторожность при управлении автомобилем и занятиях другими видами
деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных
реакций.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C
Срок годности от даты производства
2 года
Хранятся в холодильнике
Нет
Владелец регистрационного удостоверения
П N012124/02 (01.11.2024) — Сандоз д.д. (Словения) — действует
Описание лекарственной формы
Порошок: от белого до
светло-желтого цвета.
Готовый к использованию раствор, разведенный 1:10:
прозрачный, от бесцветного до темно-желтого цвета раствор.
Форма выпуска
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Амоксиклав инъекции: инструкция по применению
Форма выпуска:
Цены в аптеках: Минск
Уточняйте
Содержание
- Описание
- Состав
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакологические свойства
- Показания к применению
- Противопоказания
- Меры предосторожности
- Беременность и кормление грудью
- Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
- Дозы и способ применения
- Побочное действие
- Передозировка
- Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
- Форма выпуска
- Условия хранения
- Срок годности
- Условия отпуска
Описание
Порошок от белого до желтоватого цвета.
Состав
Действующие вещества: амоксициллин и клавулановая кислота.
Амоксиклав 500 мг/100 мг: каждый флакон содержит 500 мг амоксициллина в форме натриевой соли и 100 мг клавулановой кислоты в форме калиевой соли. Соотношение составляет 5:1.
Амоксиклав 1000 мг/200 мг: каждый флакон содержит 1000 мг амоксициллина в форме натриевой соли и 200 мг клавулановой кислоты в форме калиевой соли. Соотношение составляет 5:1.
Вспомогательные вещества: отсутствуют.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные препараты для системного применения; комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамазы.
Код АТХ: J01CR02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином (бета-лактамным антибиотиком), ингибирующим один или более ферментов (часто называемых пенициллин-связывающими белками) в процессе биосинтеза пептидогликана — интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обуславливает лизис и гибель клеток.
Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз, производимых резистентными бактериями, поэтому неактивен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих данные ферменты.
Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно схожим с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и тем самым предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта.
Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (Т > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина.
Механизмы резистентности
Существуют два основных механизма резистентности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте:
• инактивация бактериальными бета-лактамазами, нечувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты, включая бета-лактамазы классов В, С и D;
• изменение пенициллинсвязывающих белков, в результате которого снижается сродство антибактериальных препаратов к целевым структурам.
Непроницаемость бактерий или механизмы активного транспорта препарата из клетки бактерии могут стать непосредственной причиной резистентности или способствовать ее возникновению, особенно у грамотрицательных бактерий.
Пределы чувствительности
Минимальные подавляющие концентрации для амоксициллина/клавулановой кислоты соответствуют пределам чувствительности, установленным Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (EUCAST)
| Микроорганизм |
Пределы чувствительности (мкг/мл) |
||
|
Чувствительность |
Промежуточная чувствительность |
Резистентность |
|
| Haemophilus influenzae1 |
≤ 1 |
— |
> 1 |
| Moraxella catarrhalis1 |
≤ 1 |
— |
> 1 |
| Staphylococcus aureus2 |
≤ 2 |
— |
> 2 |
|
Коагулазо-негативные стафилококки2 |
≤ 0,25 |
> 0,25 |
|
| Enterococcus1 |
≤ 4 |
8 |
> 8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 |
≤ 0,25 |
— |
> 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 |
≤ 0,5 |
1-2 |
> 2 |
|
Энтеробактерии1.4 |
— |
— |
> 8 |
|
Грамотрицательные анаэробы1 |
≤ 4 |
8 |
> 8 |
|
Грамположительные анаэробы1 |
≤ 4 |
8 |
> 8 |
|
Невидоспецифичные пределы1 |
≤ 2 |
4-8 |
> 8 |
|
1 Полученные значения соответствуют концентрациям амоксициллина. С целью оценки чувствительности используется фиксированная концентрация клавулановой кислоты – 2 мг/л. 2 Полученные значения соответствуют концентрациям оксациллина. 3 Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к ампициллину. 4 Предел резистентности, R > 8 мг/л, гарантирует антибиотикорезистентность всех выделенных штаммов с механизмами резистентности. 5 Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к бензилпенициллину. |
Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем, до начала терапии, желательно получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. В тех случаях, когда местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение целесообразность препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам.
Обычно чувствительные виды
Грамположительные аэробы
: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы)£, Streptococcus agalacticae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridans
Грамотрицательные аэробы
: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea§, Pasteurella multocida
Анаэробы
: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.
Виды с возможным развитием приобретенной резистентности
Грамположительные аэробы
: Enterococcus faecium$
Грамотрицательные аэробы
: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
Виды с естественной резистентностью
Грамотрицательные аэробы
: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp, Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia
Другие микроорганизмы
: Chlamydophila pneumoniae, Clamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae
$ Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.
£ Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте
§ Все штаммы с резистентностью к амоксициллину, не связанной с бета-лактамазами, резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.
1 Инфекции, вызываемые пенициллин-резистентными штаммами Streptococcus pneumonia, не следует лечить данной лекарственной формой препарата (см. «Дозы и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности»),
2 В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10 %.
Фармакокинетика
При внутривенном болюсном введении комбинированного препарата группам здоровых добровольцев в дозах 500 мг/100 мг или 1000 мг/200 мг средние максимальные концентрации в сыворотке составляли 32,2 и 105,4 мкг/мл для амоксициллина и 10,5 и 28,5 мкг/мл для клавулановой кислоты соответственно. Показатели Т1/2 составляли 1,07 и 0,9 часа для амоксициллина и 1,12 и 0,9 часа для клавулановой кислоты соответственно. Значения AUC составляли 25,5 и 76,3 ч мг/л для амоксициллина и 9,2 и 27,9 чмг/л для клавулановой кислоты соответственно. А выведение с мочой (в %, от 0 до 6 ч) составляло 66,5 и 77,4 для амоксициллина и 46,0 и 63,8 для клавулановой кислоты соответственно. Примерно 25 % от общего содержания клавулановой кислоты в плазме и 18 % от общего содержания амоксициллина в плазме находится в связанном с белками состоянии. Кажущийся объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.
После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в желчном пузыре, тканях брюшной стенки, коже, жировой ткани, мышечных тканях, синовиальных и перитонеальных жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин лишь в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость.
В доклинических исследованиях не получено каких-либо свидетельств значимой задержки производных обоих активных лекарственных веществ в тканях. Амоксициллин, подобно большинству пенициллинов, попадает в грудное молоко. Следовые количества клавулановой кислоты также определяются в грудном молоке (см. «Беременность и кормление грудью»).
Амоксициллин частично выводится с мочой в форме неактивной пеницилловой кислоты в объемах, эквивалентных максимум 10-25 % от исходной дозы. Клавулановая кислоты интенсивно метаболизируется в организме человека, выводится с мочой и калом, а также в форме углекислого газа с выдыхаемым воздухом.
Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота характеризуется средним периодом полувыведения около одного часа и средним общим клиренсом около 25 л/ч у здоровых добровольцев. Примерно 60-70 % амоксициллина и примерно 40-65 % клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде с мочой в первые 6 часов после внутривенного болюсного введения однократных доз 500/100 мг или 1 000/200 мг. Согласно результатам различных исследований, уровень выведения с мочой в рамках 24-часового периода составляет 50-85 % для амоксициллина и 27-60 % для клавулановой кислоты. Максимальный объем клавулановой кислоты выводится в первые два часа после введения препарата.
Возраст
Период полувыведения амоксициллина у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, детей более старшего возраста и взрослых аналогичен. Очень маленьким детям (включая недоношенных новорожденных) в первую неделю жизни препарат не должен вводиться чаще двух раз в день в связи с незрелостью почечного пути экскреции. Пожилым пациентам дозу подбирают с осторожностью ввиду возможного снижения функции почек и при необходимости регулярно проверяют работу почек.
Нарушение функции почек
Общий плазменный клиренс амоксициллина и клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина по сравнению с клавулановой кислотой, так как более высокая доля амоксициллина выводится почками. Таким образом, используемые при почечной недостаточности дозы должны препятствовать чрезмерному накоплению амоксициллина при поддержании адекватных уровней клавулановой кислоты (см. «Дозы и способ применения»).
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и регулярно контролируют функцию печени.
Показания к применению
Амоксиклав показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей:
– тяжелые оториноларингологические инфекции (такие как мастоидит, перитонзиллярный абсцесс, эпиглоттит, синусит при наличии тяжелых признаков системных проявлений заболеваний);
– обострение хронического бронхита (диагностированное надлежащим образом);
– внебольничная пневмония;
– цистит;
– пиелонефрит;
– инфекции кожи и мягких тканей, в частности воспаление подкожно-жировой клетчатки, раны от укусов животных, тяжелые абсцессы зуба с распространенной флегмоной;
– инфекции костей и суставов, в частности остеомиелит; интраабдоминальные инфекции;
– инфекции половых органов у женщин.
Профилактика инфекций, связанных с обширными хирургическими вмешательствами у взрослых, включая операции в следующих областях:
– желудочно-кишечный тракт;
– полость таза;
– голова и шея;
– желчные пути.
Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.
Цены в аптеках Минск
Препарат отсутствует в продаже
Аналоги
Амклав, порошок, 1000 мг+200 мг ×1
для приготовления раствора для внутривенного введения, Белмедпрепараты, Беларусь • По рецепту
Амклав, порошок, 500 мг+100 мг ×1
для приготовления раствора для внутривенного введения, Белмедпрепараты, Беларусь • По рецепту
Амоксиклав, порошок, 250 мг+62.5 мг / 5 мл 25 г ×1
для приготовления суспензии для приема внутрь, Сандоз, Австрия • Без рецепта
Амоксиклав 2х, порошок, 400 мг+57 мг / 5 мл 17.5 г ×1
для приготовления суспензии для приема внутрь, Сандоз фармасьютикалз, Словения • Без рецепта
Аугмеклав, порошок, 400 мг+57 мг / 5 мл 12.6 г ×1
для приготовления суспензии для приема внутрь, Фармтехнология, Беларусь • Без рецепта
Регистрационный номер:
П N012124/02
Торговое название препарата:
Амоксиклав®
Международное непатентованное название:
амоксициллин+клавулановая кислота.
Лекарственная форма:
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав:
1 флакон содержит:
Амоксиклав® 500 мг+100 мг: 500 мг амоксициллина (в форме натриевой соли) и 100 мг клавулановой кислоты (в форме калиевой соли).
Амоксиклав® 1000 мг+200 мг: 1000 мг амоксициллина (в форме натриевой соли) и 200 мг клавулановой кислоты (в форме калиевой соли).
Описание:
от белого до желтовато-белого цвета порошок.
Фармакотерапевтическая группа:
антибиотик — пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибитор.
КодАТХ: J01CR02
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Механизм действия
Амоксициллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин ингибирует один или несколько ферментов (часто называемых пенициллин-связывающими белками, ПСБ) в биосинтетическом пути метаболизма бактериального пептидогликана который является неотъемлемым структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, за которым, как правило, следует лизис клеток и гибель. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Клавулановая кислота — ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами — бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.
Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroiaes, Streptococcus pyogenes1,2, Streptococcus agalactiae1,2, другие бета-гемолитические стептококки1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину).
Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae1 Helicobacter pylori, . Moraxella catarrhalis1, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.
Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.
Грамположительные анаэробы: виды рода Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Peptostreptococcus.
Грамотрицательные анаэробы: Вactеrоiaes fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, tikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella.
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные аэробы: Escherichia соН1, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella.
Грамположительные аэробы: виды рода Corynebacterium, tnterосоccus faecium, Streptococcus pneumoniae1,2, стрептококки группы Viridans.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter, Citrobacter freundii, виды рода tnterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода SerratiaStenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.
Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma.
1 для данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.
2 штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.
Фармакокинетика
Всасывание
Ниже приведены результаты исследования фармакокинетики при внутривенном болюсном введении здоровым добровольцам амоксициллина и клавулановой кислоты в дозировке 500 мг + 100 мг (0,6 г) или 1000 мг + 200 мг (1,2 г) в течение 30 минут.
Среднее значение фармакокинетических параметров
| Средние (± SD) фармакокинетические показатели | |||||
| Действующие вещества |
Разовая доза (мг) |
Сmax (мкг/мл) |
Т½ (ч) |
AUC (ч*мг/л) |
Выведение с мочой, % 0-6 ч |
| Амоксициллин | 500 | 32,2 | 1,07 | 25,5 | 66,5 |
| 1000 | 105,4 | 0,9 | 76,3 | 77,4 | |
| Клавулановая кислота | 100 | 10,5 | 1,12 | 9,2 | 46,0 |
| 200 | 28,5 | 0,9 | 27,9 | 63,8 |
Cmax — максимальная концентрация в плазме крови;
AUC — площадь под кривой «концентрация-время»;
T½ — период полувыведения.
Распределение
При внутривенном введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечных тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 13-20 % каждого из компонентов препарата Амоксиклав®.
В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции компонентов препарата Амоксиклав® в каком-либо органе.
Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.
Метаболизм
10-25 % от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
Выведение
Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится, в основном, почками, тогда как клавулановая кислота — посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 ч после однократной болюсной инъекции препарата Амоксиклав® в дозировке 500 мг + 100 мг или 1000 мг + 200 мг.
Одновременное введение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, но не замедляет почечную экскрецию клавулановой кислоты.
Фармакокинетика амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Общий клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня клавулановой кислоты.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, необходимо проводить постоянный контроль функции печени.
Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества — перитонеальным диализом.
Показания к применению
Инфекции, вызванные чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой штаммами микроорганизмов (в т.ч. смешанные инфекции, вызванные грамотрицательными и грамположительными аэробамии и анаэробами):
- инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, тонзиллит);
- инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
- инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит);
- инфекции в гинекологии;
- инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы человека и животных;
- инфекции костей и суставов (например, остеомиелит);
- инфекции брюшной полости, в т.ч. желчных путей (холецистит, холангит);
- инфекции, передаваемые половым путем (гонорея, мягкий шанкр);
- профилактика инфекций после хирургических вмешательств.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата;
- тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) в анамнезе к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорин, карбапенем или монобактам);
- холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты, в анамнезе.
С осторожностью
При псевдомембранозном колите в анамнезе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печеночной недостаточности, тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В исследованиях репродуктивной функции в доклинических исследованиях парентеральное введение препарата амоксициллин+клавулановая кислота не вызывало тератогенных эффектов. В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтерколита у новорожденных. Амоксиклав® не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ этого препарата, никаких других нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Тем не менее, в период грудного вскармливания препарат Амоксиклав® применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. В случае возникновения нежелательных реакций грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.
Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.
Препарат Амоксиклав® не предназначен для внутримышечного введения (вследствие нестабильности при концентрации, которую можно было бы вводить внутримышечно).
Дозы приведены в расчете на содержание действующих веществ: амоксициллина и клавулановой кислоты. Каждые 30 мг препарата Амоксиклав® содержат 25 мг амоксициллина и 5 мг клавулановой кислоты.
Внутривенно.
Дети:
Для детей с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.
Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг — 30мг/кг каждые 12 ч.
Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг — 30мг/кг каждые 8 ч.
У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат Амоксиклав® следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет: 30 мг/кг веса тела с интервалом 8 ч, в случае тяжелого течения инфекции — с интервалом 6 ч.
Дети с нарушением функции почек
Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина
Пациентам с показателями клиренса креатинина (КК) выше 30 мл/мин коррекция дозы необязательна.
Дети с массой тела менее 40 кг
| КК 10-30 мл/мин | По 25 мг/5 мг на кг каждые 12 ч |
| КК<10 мл/мин | По 25 мг/5 мг на кг каждые 24 ч |
| Гемодиализ | По 25 мг/5 мг на кг каждые 24 ч, плюс доза 12,5 мг/2,5 мг на кг в конце диализной сессии (в связи со снижением концентраций амоксициллина и клавулановой кислоты сыворотки). |
Взрослые и дети старше 12 лет или массой тела более 40 кг:
Дозы приведены в расчете на содержание действующих веществ: амоксициллина, клавулановой кислоты.
1,2 г препарата (1000 мг+200 мг) с интервалом 8 ч, в случае тяжелого течения инфекции — с интервалом 6 ч.
Профилактические дозы при хирургических вмешательствах:
1,2 г при вводном наркозе (при продолжительности операции менее 1 часа).
При продолжительности операции более 1 часа — по 1,2 г до 4 раз в течение суток.
Для пациентов с почечной недостаточностью доза и/или интервал между введениями препарата должны быть скорректированы в зависимости от степени недостаточности:
| КК более 0,5 мл/с (30 мл/мин) | Коррекция дозы не требуется |
| КК 0,166-0,5 мл/с (10-30 мл/мин) | Первая доза составляет 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 12 часов. |
| КК менее 0,166 мл/с (менее 10 мл/мин) | Первая доза — 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 24 часа. |
| Гемодиализ | Первая доза — 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 24 часа, и 600 мг (500 мг+100 мг) при завершении диализа (так как концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови снижаются) |
Поскольку 85 % препарата удаляется гемодиализом, в конце каждой процедуры гемодиализа необходимо вводить обычную дозу препарата Амоксиклав®.
При перитонеальном диализе коррекция доз не требуется.
Курс лечения составляет 5-14 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. При уменьшении степени тяжести симптомов для продолжения терапии рекомендуется переход на пероральные формы препарата Амоксиклав®
Приготовление растворов для внутривенных инъекций.
Растворить содержимое флакона в воде для инъекций 600 мг (500 мг+100 мг) в 10 мл воды для инъекций или 1,2 г (1000 мг+200 мг) — в 20 мл (не более) воды для инъекций. Внутривенно вводить медленно (в течение 3-4 мин)
Препарат Амоксиклав® должен вводиться в течение 20 мин после приготовления растворов для внутривенного введения.
Приготовление растворов для внутривенных инфузий.
Для инфузионного введения препарата Амоксиклав® необходимо дальнейшее разведение:
приготовленные растворы, содержащие 600 мг (500 мг+100 мг) или 1,2 г (1000 мг+200 мг) препарата, должны быть разведены в 50 мл или 100 мл инфузионного раствора соответственно.
Продолжительность инфузии 30-40 мин.
При использовании перечисленных ниже жидкостей в рекомендованных объемах в инфузионных растворах сохраняются необходимые концентрации антибиотика.
| период стабильности | ||
| при 25°С | при 5°С | |
| Вода для инъекций | 4 ч | 8 ч |
| Раствор натрия хлорида 0,9% для внутривенных инфузий | 4 ч | 8 ч |
| Раствор Рингера лактата для внутривенных инфузий | 3 ч | |
| Раствор кальция хлорида и натрия хлорида для внутривенных инфузий | 3 ч |
Раствор препарата Амоксиклав® нельзя смешивать с растворами декстрозы, декстрана или натрия гидрокарбоната.
Следует использовать только прозрачные растворы. Приготовленные растворы не следует замораживать.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10) часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек;
частота неизвестна: рост резистентности микроорганизмов.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы
редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения;
очень редко: эозинофилия, тромбоцитоз;
частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, увеличение времени кровотечения и обратимое увеличение протромбинового времени, анемия, в том числе обратимая гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью.
Нарушения со стороны нервной системы
нечасто: головокружение, головная боль;
очень редко: бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения;
частота неизвестна: асептический менингит, судороги.
Судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушением функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.
Нарушения со стороны сосудов
редко: тромбофлебит (в месте введения).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: диарея;
нечасто: тошнота, рвота, расстройство пищеварения;
частота неизвестна: антибиотико-ассоциированный колит, индуцированный приемом антибиотиков (включая псевдомембранозный и геморрагический колит).
Нарушения со стороны кожных покровов
нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница;
редко: мультиформная экссудативная эритема;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
частота неизвестна: кристаллурия, интерстициальный нефрит, гематурия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (умеренное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдается у пациентов, получаюЩих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость неизвестна);
частота неизвестна: повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, гепатит, холестатическая желтуха (отмечались при сопутствующей терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами).
Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные явления очень редко наблюдаются у детей.
Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии.
Нежелательные явления, как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
Передозировка
Сообщений о летальном исходе или возникновении угрожающих жизни побочных эффектов вследствие передозировки препарата нет.
Симптомы
Могут наблюдаться симптомы со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), и нарушения водно-электролитного баланса, возможны также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение, в единичных случаях — судорожные припадки.
Описана амоксициллиновая кристаллурия в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).
Судороги могут возникать у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, получавших высокие дозы препарата.
После внутривенного введения больших доз амоксициллина он может выпадать в осадок в мочевых катетерах. Поэтому должна осуществляться регулярная проверка проходимости мочевых катетеров.
Лечение
При передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача. При наличии симптомов со стороны ЖКТ должна проводиться симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется совместное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина. Одновременное применение пробенецида может привести к повышению и пролонгированию концентрации амоксициллина в крови, но не клавулановой кислоты.
Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).
Одновременное применение препарата Амоксиклав® и метотрексата повышает токсичность метотрексата.
Бактериологические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие. Уменьшает эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется пара-аминобензойная кислота, этинилэстрадиол — риск развития кровотечений «прорыва». Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). В некоторых случаях прием препарата может удлинять протромбиновое время, в связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов и препарата Амоксиклав®.
Антикоагулянты непрямого действия и антибиотики пенициллинового ряда широко используют в практике; взаимодействия не были отмечены. Однако в литературе описаны случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при одновременном применении аценокумарина или варфарина с амоксициллином. При необходимости одновременного применения с антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно контролироваться при назначении или отмене препарата, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.
У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты — до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50 %. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.
Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола. При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.
Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.
Препарат Амоксиклав® и аминогликозидные антибиотики физически и химически несовместимы. Одновременное применение амоксициллина и дигоксина может приводить к увеличению концентрации дигоксина в плазме крови.
Препарат Амоксиклав® снижает эффективность пероральных контрацептивов.
Фармацевтическая несовместимость
Препарат Амоксиклав® не следует смешивать с препаратами крови, другими белок-содержащими жидкостями, такими как белковые гидролазы, или с внутривенными липидными эмульсиями. При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце или в одном флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.
Избегать смешивания с растворами декстрозы, декстрана, натрия гидрокарбоната.
Особые указания
Перед началом лечения необходимо опросить пациента для выявления в анамнезе реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные антибиотики.
Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Амоксиклав® и назначить соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию. В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Амоксиклав® не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.
Препарат Амоксиклав® следует с осторожностью применять у пациентов с признаками печеночной недостаточности.
Об осложнениях со стороны печени сообщалось преимущественно у мужчин и пациентов пожилого возраста, они могут быть также связаны с длительным лечением. О таких случаях очень редко сообщалось при применении у детей. Во всех группах пациентов признаки и симптомы обычно появляются во время или вскоре после лечения, но в некоторых случаях могут отсутствовать вплоть до нескольких недель после прекращения лечения. Они обычно обратимы. Осложнения со стороны печени могут быть выраженными, и в крайне редких случаях сообщалось о летальных исходах. Они почти всегда случались у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или в случае совместного применения лекарственных средств, потенциально влияющих на печень.
Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Таким образом, важно его диагностировать у пациентов, у которых развивается диарея во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
В целом, препарат Амоксиклав® переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени, почек.
У пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (МНО). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться коррекция их дозы.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется адекватная коррекция дозы или увеличение интервалов между дозированием в зависимости от показателей клиренса креатинина. Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.
У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.
У женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия комбинацией амоксициллин+клавулановая кислота может быть связана с повышением риска развития некротизирующего колита у новорожденных. Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной пробы Кумбса.
У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия. Во время введения больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.
Препарат содержит калий.
Информация для пациентов, соблюдающих диету с пониженным содержанием натрия: в каждом флаконе 600 мг (500 мг+100 мг) содержится 29,7 мг натрия. В каждом флаконе 1,2 г (1000 мг+200 мг) содержится 59,3 мг натрия. Количество натрия в максимальной ежедневной дозе превышает 200 мг.
Лабораторные анализы: высокие концентрации амоксициллина дают ложно-положительную реакцию на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Феллинга.
Рекомендуется использовать ферментативные реакции с глюкозооксидазой. Были отмечены случаи положительных результатов теста с использованием ферментативного иммуноанализа Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus у пациентов, получающих амоксициллин/ клавулановую кислоту, у которых впоследствии не было выявлено инфекции Aspergillus. Были отмечены перекрестные реакции с полисахаридами не-Aspergillus и полифуранами с ферментативным иммуноанализом Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus. Поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации положительных результатов анализов у пациентов, получающих амоксициллин/клавулановую кислоту, а также необходимо подтверждать их при помощи других диагностических методов.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата.
Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Амоксиклав®.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за возможности развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, таких как: головокружение, головная боль, судороги, во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг + 100 мг, 1000 мг + 200 мг.
По 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты или по 1000 мг амоксициллина и 200 мг клавулановой кислоты во флакон бесцветного стекла, закрытый резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой. По 5 флаконов в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
2 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке!
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Держатель РУ:
Лек д.д., Веровшкова 57, 1526, Любляна, Словения.
Произведено:
1. Лек д.д. Веровшкова 57, г. Любляна, Словения;
2. Сандоз ГмбХ, Биохемиштрассе 10 А-6250, Кундль Австрия;
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3;