Уброгепант инструкция по применению - Kompot.top

Уброгепант

Ubrogepant

Фармакологическое действие

Уброгепант — низкомолекулярный ингибитор активности нейропептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), купирует одиночные приступы мигрени с умеренно-тяжёлой головной болью. CGRP, как считается, причинно вовлечён в патофизиологию мигрени.

Фармакокинетика

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1,5 часа.

Одновременный приём пищи с высоким содержанием жиров снижает TC_max и максимальную плазменную концентрацию (C_max).

Распределение

Связь с белками плазмы — 87 %.

Объём рапсределения (V_d) — 350 л.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4.

Метаболиты: Метаболиты конъюгата глюкуронида; не ожидается, что он будет способствовать фармакологической активности (в 6000 раз менее эффективен, чем исходное соединение)

Уброгепант является слабым ингибитором CYP2C8, 2C9, 2D6, 2C19, МАО-А и UGT1A1.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) 5–7 часов.

Клиренс при пероральном применении (Cl_oral) — 87 л/ч.

Выведение: с фекалиями — 42 %, с мочой — 6 %.

Показания

Лечение острой мигрени с аурой или без неё у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к уброгепанту.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения уброгепанта при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных (крысы), при введении уброгепанта во время органогенеза не выявили неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона и плода.

Применение высоких доз (250 мг/кг/день) у кроликов вызывало прерывание беременности и увеличивало эмбриофетальную смертность у выживших детёнышей.

Наличие активной мигрени в период беременности не влияет на течение самой беременности и развитие плода, однако повышает риск преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения уброгепанта в период грудного вскармливания не проведено.

Экспериментальные исследования показали выделение уброгепанта в молоко лактирующих животных.

Неизвестно, выделяется ли уброгепант с грудным человеческим молоком.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — начальная доза: 50 мг; вторая доза (при необходимости): 50 мг.

Применение при нарушениях функции почек

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — начальная доза: 50 мг; вторая доза (при необходимости): 50 мг.

Терминальная стадия почечной недостаточности — избегать применения.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Способ применения и дозы

Перорально (внутрь).

50–100 мг при острой мигрени.

При необходимости можно принять вторую дозу по крайней мере через 2 часа после первой дозы.

Не превышать 200 мг в сутки.

Безопасность >8 мигрени/30 дней не установлена.

Побочные действия

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто:

50 мг:

Тошнота (2 %);
сонливость (2 %).

100 мг:

Тошнота (4%);
Сонливость (3 %);
Сухость во рту (2 %).

Нечасто:

50 мг

Сухость во рту.

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (например, анафилаксия, одышка, отёк лица или горла, сыпь, крапивница и зуд).

Взаимодействие

При одновременном приёме с ингибиторами BCRP и/или P-gp рекомендуется снижение дозы уброгепанта.

Противопоказано одновременное применение уброгепанта с сильными ингибиторами CYP3A4

Рекомендуется снижение дозы уброгепанта при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4.

Необходимо избегать одновременного приёма с сильными индукторами CYP3A4.

Рекомендуется увеличить дозу уброгепанта при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами CYP3A4.

Меры предосторожности

Не используется для профилактики мигрени.

Гиперчувствительность

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, одышку, отёк лица или горла, сыпь, крапивницу и зуд,.

Реакции гиперчувствительности могут возникать через несколько минут, часов или дней после введения; большинство реакций возникали в течение нескольких часов после приёма и не были серьёзными, а некоторые реакции приводили к прекращению приёма препарата.

В случае возникновения реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить приём уброгепанта и начать соответствующую терапию.

Классификация

АТХ

N02CD04
Фармакологическая группа
Коды МКБ 10
Категория при беременности по FDA

N
(не классифицировано FDA)

Информация о действующем веществе Уброгепант предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Уброгепант, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

1. Копишинская С.В., Густов А.В. Генетические аспекты мигрени. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(7):124–129. [Kopishinskaja S.V., Gustov A.V. Genetic aspects of migraine. Journal of Neurology and Psychiatry. 2015;115(7):124–129. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro201511571124-129

2. Табеева Г.Р. Головная боль. Руководство для врачей. М.: Гэотар-медиа, 2018. [Tabeeva G.R. Headache. Guideline for doctors. M.: Geotar-media, 2018. (In Russ.)]. http://catalog.geotar.ru/lots/NF0009525.html

3. Hamelsky S., Stewart F., Lipton R. Epidemiology of migraine. Curr Pain Headache Rep. 2001;5:189–194. https://doi.org/10.1007/s11916-001-0088-9

4. Lipton R., Bigal M. The epidemiology of migraine. Am J Med. 2005;118(1):3–10. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.01.014

5. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age–sex specific all-cause and causespecific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385:117–171. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61682-2

6. Viana M., Sances G., Linde M., Ghiotto N., Guaschino E., Allena M., Terrazzino S., Nappi G., Goadsby J., Tassorelli C. Clinical features of migraine aura: result from a prospective diaryaided study. Cephalalgia. 2017;37(10):979–989. https://doi.org/10.1177/0333102416657147

7. Gajria K., Lee L.K., Flores N.M., Aycardi E., Gandhi S.K. Humanistic and economic burden of nausea and vomiting among migraine sufferers. J Pain Res. 2017;10:689–698. https://doi.org/10.2147/JPR.S124683

8. Ferrari M.D., Goadsby P.J., Roon K.I., Lipton R.B. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia. 2002;22(8):633–658. https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.2002.00404.x

9. Geraud G., Keywood C., Senard J.M. Migraine headache recurrence:relationship to clinical, pharmacological, and pharmacokinetic properties of triptans. Headache. 2003;43(4):376– 388. https://doi.org/10.1046/j.1526-4610.2003.03073.x

10. Negro A., Martelletti P. Chronic migraine plus medication overuse headache: two entities or not? J Headache Pain. 2011;12(6):593–601. https://doi:10.1007/s10194-011-0388-3

11. Hong P., Tan T., Liu Y., Xiao J. Gepants for abortive treatment of migraine: A network meta-analysis. Brain Behav. 2020;10(8):e01701. https://doi.org/10.1002/brb3.1701

12. Villalon C.M., Olesen J. The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigraine drugs. Pharmacol Ther. 2009,124(3):309– 322. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.09.003

13. Edvinsson L., Warfvinge K. Recognizing the role of CGRP and CGRP receptors in migraine and its treatment. Cephalalgia. 2019;39(3):366–373. https://doi.org/10.1177/0333102417736900.

14. Noseda R., Burstein R. Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, CSD, sensitization and modulation of pain. Pain. 2013;154(1):44–53. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.07.021

15. Азимова Ю.Э. Мигрень: современный взгляд на классификацию, патофизиологию и терапию. Медицинcкий совет. 2014;5:27–31. [Azimova Y.E. Migraine: modern view of the classification, pathophysiology and specific therapy. Medical Council. 2014;5:27–31. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2014-5-27-29

16. Pan K.S., Siow A., Hay D.L., Walker C.S. Antagonism of CGRP Signaling by Rimegepant at Two Receptors. Front Pharmacol. 2020;11:1240. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01240

17. Goadsby P.J., Holland P.R., Martins-Oliveira M., Hoffmann J., Schankin C., Akerman S. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553–622. https://doi.org/10.1152/physrev.00034.2015

18. Дубенко О.Е. Кальцитонин-ген-связанный пептид при мигрени: патогенетический фактор и терапевтическая мишень (обзор). Международный неврологический журнал. 2018;2(96):71–77. [Dubenko O.E. Calcitonin gene-related peptide: pathogenetic factor and therapeutic target (review). International Neurological Journal. 2018;2(96):71–77. (In Russ.)]. http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.2.96.2018.130481

19. Kaiser E.A., Russo A.F. CGRP and migraine: could PACAP play a role too? Neuropeptides. 2013;47(6):451–461. https://doi.org/10.1016/j.npep.2013.10.010

20. Burstein R., Noseda R., Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015;35(17):6619– 6629. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0373-15.2015

21. Negro A., Martelletti P. Gepants for the treatment of migraine. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(6):555–567. https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1618830

22. Loder E., Tfelt-Hansen P. The emperor’s new gepants: are the effects of the new oral CGRP antagonists clinically meaningful? Headache. 2019;59(1):113–117. https://doi.org/10.1111/head.13444

23. Koulchitsky S., Fischer M.J.M., Messlinger K. Calcitonin generelated peptide receptor inhibition reduces neuronal activity induced by prolonged increase in nitric oxide in the rat spinal trigeminal nucleus. Cephalalgia. 2009;29(4):408–417. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2008.01745.x

24. Fischer M.J.M., Koulchitsky S., Messlinger K. The nonpeptide calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN4096BS lowers the activity of neurons with meningeal input in the rat spinal trigeminal nucleus. J Neurosci. 2005;25(25):5877–5883. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0869-05.2005

25. Doods H., Hallermayer G., Wu D., Entzeroth M., Rudolf K., Engel W., Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS,the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol. 2000;129(3):420–423. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703110

26. Conway C.M., Croop R., Dubowchik G.M., Coric V., Lipton R.B. Cardiovascular safety of rimegepant 75 mg in 3 randomized clinical trials and systematic evaluations from in vitro, ex vivo and in vivo nonclinical assays. Neurology. 2020;94(15Supplement):2141. https://n.neurology.org/content/94/15_Supplement/2141

27. Dodick D., Lipton R., Ailani J., Simgh R., Shewale A., Yu S., Viswanathan H. Ubrogepant, an Acute Treatment for Migraine, Improved Patient‐Reported Functional Disability and Satisfaction in 2 Single‐Attack Phase 3 Randomized Trials, ACHIEVE I and II. Headache. 2020;60(4):686–700. https://doi.org/10.1111/head.13766

28. Voss T., Lipton R., Dodick D., Dupre N., Ge J., Assaid C., Aurora S., Mishelson D. A phase IIb randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of ubrogepant for the acute treatment of migraine. Cephalalgia. 2016;36:887–898. https://doi.org/10.1177/0333102416653233

29. Storer R.J., Akerman S., Goadsby P.J. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) modulates nociceptive trigeminovascular transmission in the cat. Br J Pharmacol. 2004;42(7):1171–1181. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705807

30. Xu F., Sun W.Network meta-analysis of calcitonin gene-related peptide receptor antagonists for the acute treatment of migraine. Front Pharmacol. 2019;10:795. https://doi.org/10.3389/ fphar.2019.00795

31. Moreno-Ajona D., Perez-Rodriguez A., Goadsby P.J. Gepants, calcitonin-gene-related peptide receptor antagonists: what could be their role in migraine treatment? Curr Opin Neurol. 2020;33(3):309–315. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000806

32. Moreno-Ajona D., Perez-Rodriguez A., Goadsby P.J. Smallmolecule CGRP receptor antagonists. A new approach to the acute and preventive treatment of migraine. Med Drug Discov. 2020;7,100053. https://doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100053

33. Chan T.L.H., Cowan R.P., Woldeamanuel Y.W. Calcitonin GeneRelated Peptide Receptor Antagonists (Gepants) for the Acute Treatment of Nausea in Episodic Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis. Headache. 2020;60(7):1489–1499. https://doi.org/10.1111/head.13858

34. Ailani J., Lipton R.B., Hutchinson S., Knievel K., Lu K., Butler M., Yu S.Y., Finnegan M., Severt L., Trugman J.M. LongTerm Safety Evaluation of Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine: Phase 3, Randomized, 52-Week Extension Trial. Headache. 2020;60(1):141–152. https://doi.org/10.1111/head.13682

35. Dodick D.W., Goadsby P.J., Lakkis H.,Lu K., Jakate A., Finegan M., Szegedi A., Trugman J.M. Ubrogepant Achieves onset of pain relief at 1 hour for the acute treatment of migraine. Headache. 2019;59(s1):P103. https://doi.org/10.1111/head.13549

36. Jakate A., Boinpally R., Butler M., Lu K., Womack K., McGeeney D., Periclou A. Singlе therapeutic doses of ubrogepant are not associated with a clinically relevant drug-drug interaction when co-administered with acetaminophen or naproxen. Headache. 2019;59(s1):P96. https://doi.org/10.1111/head.13549

37. Curto M., Capi M., Cipolla F., Cisale G Y., Martelletti P., Lionetto L. Ubrogepant for the treatment of migraine. Expert Opinion Pharmacother. 2020;21(7):755–759. https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1721462

38. Marcus R., Goadsby P.J., Dodick D., Stock D., Manos G., Fischer T.Z. BMS- 927711 for the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, placebo controlled, doseranging trial. Cephalalgia. 2014;34(2):114–125. https://doi.org/10.1177/0333102413500727

39. Croop R., Goadsby P.J., Stock D.A., Conway C.M., Forshaw M., Stock E.G., Coricc V., Lipton R.B. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2019;394(10200):737–745. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31606-X

40. Johnston K., Popoff E., Deighton A., Dabirvaziri P., Harris L., Thiry A., Croop R., Coric V., L’Italien G., Moren J. Comparative efficacy and safety of rimegepant, ubrogepant, and lasmiditan for acute treatment of migraine: a network meta-analysis. Expert Rev Pharmacoecon Res. 2021;2:1–12. https://doi.org/10.1080/14737167.2021.1945444

41. Peters G.L., Hennessey E.K. Rimegepant: acute treatment for migraine headaches. Pain Manag. 2021;11(3):259–266. https://doi.org/10.2217/pmt-2020-0090

42. Gao B., Yang Y., Wang Z., Sun Y, Chen Z., Zhu Y., Wang Z. Efficacy and Safety of Rimegepant for the Acute Treatment of Migraine: Evidence From Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2020;10:1577. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01577

43. Lipton R.B., Croop R., Stock E.G., Stock D.A., Morris B.A., Frost M., Dubowchik G.M., Conway C.M., Coric V., Goadsby P.J. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 2019;381(2):142–149. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811090

44. Hutchinson S., Schim J., Lipton R., ThiryA., Morris B., Coric V., Croop R. Safety of Rimegepant 75mg in adults with migraine: no effects of age, sex, or race in 3 phase 3 trials. Headache. 2019;59(s1):P247LB. https://doi.org/10.1111/head.13549

45. Edvinsson L. Rimegepant oral disintegrating tablet for migraine. Lancet. 2019;394(10200):711–712. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)31611-3

46. Rimegepant (Nurtec ODT) for acute treatment of migraine. JAMA. 2020;324(9):890–891. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8493

47. Berman G., Croop R., Kudrow D., Halverson P., Lovegren M., Thiry A.C., Conway C.M., Coric V., Lipton R.B. Safety of Rimegepant, an Oral CGRP Receptor Antagonist, Plus CGRP Monoclonal Antibodies for Migraine. Headache. 2020;60(8):1734–1742. https://doi.org/10.1111/head.13930

Источник

Ubrogepant, sold under the brand name Ubrelvy, is a medication used for the acute (immediate) treatment of migraine with or without aura (a sensory phenomenon or visual disturbance) in adults.^[4]^[5] It is not indicated for the preventive treatment of migraine.^[6] Ubrogepant is a small-molecule calcitonin gene-related peptide receptor antagonist.^[7]^[8] It is the first drug in this class approved for the acute treatment of migraine.

Ubrogepant

Clinical data

Trade names	Ubrelvy
Other names	MK-1602
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a620016
License data	US DailyMed: Ubrogepant
Routes of administration	By mouth
ATC code	N02CD04 (WHO)
Legal status
Legal status	CA: ℞-only^[1]^[2]^[3] US: ℞-only^[4]
Pharmacokinetic data
Protein binding	87% (in vitro)
Elimination half-life	5-7 hrs
Excretion	fecal/biliary
Identifiers
IUPAC name (6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-Methyl-2-oxo-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-piperidinyl]-2′-oxo-1′,2′,5,7-tetrahydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,3′-pyrrolo[2,3-b]pyridine]-3-carboxamide
CAS Number	1374248-77-7
PubChem CID	68748835
DrugBank	DB15328
ChemSpider	28536135
UNII	AD0O8X2QJR
KEGG	D10673
ChEMBL	ChEMBL2364638
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID00160178
Chemical and physical data
Formula	C₂₉H₂₆F₃N₅O₃
Molar mass	549.554 g·mol⁻¹
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES C[C@@H]1[C@H](c2ccccc2)C[C@H](NC(=O)c2cnc3c(c2)C[C@@]2(C3)C(=O)Nc3ncccc32)C(=O)N1CC(F)(F)F
InChI InChI=1S/C29H26F3N5O3/c1-16-20(17-6-3-2-4-7-17)11-22(26(39)37(16)15-29(30,31)32)35-25(38)19-10-18-12-28(13-23(18)34-14-19)21-8-5-9-33-24(21)36-27(28)40/h2-10,14,16,20,22H,11-13,15H2,1H3,(H,35,38)(H,33,36,40)/t16-,20-,22+,28+/m1/s1 Key:DDOOFTLHJSMHLN-ZQHRPCGSSA-N

The most common side effects are nausea, tiredness and dry mouth.^[6] Ubrogepant is contraindicated for co-administration with strong CYP3A4 inhibitors.^[6]

Ubrogepant, also known as MK-1602, was discovered by scientists at Merck.^[9]

The effectiveness of ubrogepant for the acute treatment of migraine was demonstrated in two randomized, double-blind, placebo-controlled trials.^[6] In these studies, 1,439 adult patients with a history of migraine, with and without aura, received the approved doses of ubrogepant to treat an ongoing migraine.^[6]^[10] In both studies, the percentages of patients achieving pain relief two hours after treatment (defined as a reduction in headache severity from moderate or severe pain to no pain) and whose most bothersome migraine symptom (nausea, light sensitivity or sound sensitivity) stopped two hours after treatment were significantly greater among patients receiving ubrogepant (19–21% depending on the dose) compared to those receiving placebo (12%).^[6]^[11] Patients were allowed to take their usual acute treatment of migraine at least two hours after taking ubrogepant.^[6] 23% of patients were taking a preventive medication for migraine.^[6]

In December 2019, the US Food and Drug Administration approved Ubrelvy produced by Allergan USA, Inc. for treatment of migraine after onset.^[6]^[12]

^ «Ubrelvy Product information». Health Canada. Retrieved 2 January 2023.
^ «Summary Basis of Decision — Ubrelvy». Health Canada. 30 March 2023. Retrieved 24 April 2023.
^ «Details for: Ubrelvy». Health Canada. 11 May 2023. Retrieved 3 March 2024.
^ ^a ^b «Ubrelvy- ubrogepant tablet». DailyMed. Retrieved 4 June 2021.
^ «Ubrogepant Prescribing Information» (PDF). FDA.gov. U.S. Food and Drug Administration. 2019.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ «FDA approves new treatment for adults with migraine». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 23 December 2019. Archived from the original on 23 December 2019. Retrieved 23 December 2019. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
^ Tfelt-Hansen P, Olesen J (April 2011). «Possible site of action of CGRP antagonists in migraine». Cephalalgia. 31 (6): 748–750. doi:10.1177/0333102411398403. PMID 21383046. S2CID 22049557.
^ Spreitzer H (22 May 2018). «Neue Wirkstoffe: Ubrogepant». Österreichische Apotheker-Zeitung (in German) (11/2018).
^ Moore E, Fraley ME, Bell IM, Burgey CS, White RB, Li CC, et al. (January 2020). «Characterization of Ubrogepant: A Potent and Selective Antagonist of the Human Calcitonin Gene‒Related Peptide Receptor». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 373: 160–166. doi:10.1124/jpet.119.261065. PMID 31992609. S2CID 210946813.
^ «Drug Trials Snapshots: Ubrelvy». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 January 2020.
^ Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, Lu K, Finnegan M, Trugman JM, Szegedi A (December 2019). «Ubrogepant for the Treatment of Migraine». The New England Journal of Medicine. 381 (23): 2230–2241. doi:10.1056/NEJMoa1813049. PMID 31800988. S2CID 208645302.
^ Maddipatla M (23 December 2019). «Allergan’s acute migraine treatment wins U.S. FDA approval». Reuters. Retrieved 24 December 2019.

Источник

Главное

«Аллерган» (Allergan) предложила «Юбрелви» (Ubrelvy, уброгепант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для неотложного купирования острых приступов мигрени, с аурой или без нее, у взрослых. Регуляторное разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Мигрень — самое, пожалуй, распространенное неврологическое заболевание и шестое в рейтинге наиболее инвалидизирующих состояний (с точки зрения потерянного времени из-за нетрудоспособности): ею страдают приблизительно 1 млрд человек на планете. Нынешний фармакологический арсенал терапии острой мигрени, представленный анальгетиками, нестероидными противовоспалительными, эрготаминами и триптанами, оставляет желать лучшего: предлагаемые препараты неспецифичны, плохо переносятся, недостаточно эффективны или характеризуются сердечно-сосудистыми противопоказаниями. Приблизительно половина пациентов разочарованы противомигренозной фармакотерапией ввиду рецидивов головной боли и почти столько же выказывают недовольство необходимостью повторного приема препаратов. Чрезмерное применение лекарственных средств может способствовать превращению мигрени из острой в хроническую (трансформированную), а также провоцировать абузусную головную боль.

«Юбрелви» — первый представитель пероральных антагонистов пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP). Да, на рынке уже есть три блокатора CGRP или его рецептора — «Аймовиг» (Aimovig, эренумаб), «Аджови» (Ajovy, фреманезумаб) и «Эмгалити» (Emgality, галканезумаб), но они, будучи реализованными в форме инъекционных моноклональных антител, разрешены для профилактической терапии острой и хронической мигрени, а не лечения ее острых приступов. Тем не менее они уверенно доказали, что выбор CGRP в качестве противомигренозной мишени себя оправдывает с лихвой.

К слову, явный прорыв в купировании острых приступов мигрени случился в октябре 2019 года, когда появился «Рейвау» (Reyvow, ласмидитан) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) — новаторское лекарственное средство, открывшее новый класс противомигренозных препаратов — дитанов. «Рейвау» оказался настолько же эффективным, как триптаны, но с существенно более благоприятным профилем безопасности, не вычеркивающим пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Подробности

Продолжающееся глубокое изучение патофизиологии мигрени привело к пониманию, что активация и сенсибилизация тригеминоваскулярной системы оказывается болезненным процессом, приводящим к росту уровней пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида (PACAP) и вещества P. Если говорить о CGRP, то этот пептидный нейротрансмиттер продуцируется периферическими сенсорными нейронами и в различными местах центральной нервной системы. Многочисленные исследования подтвердили, что высвобождение CGRP растет во время приступов острой мигрени. В тройничном ганглии CGRP экспрессирует в C-волокнах, а его рецептор — в Aδ-волокнах; эти типы волокон вовлечены в соответственно медленное и быстрое проведение боли. Тройничный ганглий является центральным для тригеминоваскулярного рефлекса, который запускается для защиты против вазоконстрикции; провоцирование этой системы у пациентов с мигренью приводит к болевым ощущениям. Поскольку тройничный ганглий и твердая мозговая оболочка не находятся за гематоэнцефалическим барьером, они вполне могут выступать мишенями в задачах блокирования CGRP.

Пресинаптические серотониновые рецепторы 5-HT_1B и 5-HT_1D, локализованные на тройничный нейронах, ингибируют высвобождение CGRP. Они и стали мишенями для триптанов — частичных агонистов 5-HT_1B и 5-HT_1D, таких как суматриптан (sumatriptan), золмитриптан (zolmitriptan), наратриптан (naratriptan), ризатриптан (rizatriptan), алмотриптан (almotriptan), элетриптан (eletriptan), фроватриптан (frovatriptan). Однако поскольку триптаны активируют 5-HT_1B, тем самым вызывая вазоконстрикцию, существует небольшой риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, и потому они противопоказаны пациентам с кардиоваскулярным заболеванием в анамнезе.

Когда стало понятно, что активация еще одного пресинаптического серотонинового рецептора, 5-HT_1F, также подавляет тройничное высвобождение CGRP, это привело к появлению вышеупомянутого ласмидитана (lasmiditan) с эффективностью, не уступающей триптанам, но без побочных сердечно-сосудистых и гемодинамических реакций.

Непосредственное блокирование CGRP или его рецептора положило коммерческое начало трем моноклональным антителам — эренумабу (erenumab), фреманезумабу (fremanezumab) и галканезумабу (galcanezumab). Они применяются для профилактической терапии, эффективно предупреждая как острую, так и хроническую мигрень после однократной подкожной инъекции раз в месяц или квартал. Между тем пока неясны риски, которые несет долгосрочная постоянная блокада CGRP-сигнализации, ведь этот пептид оказывает эффект на весь организм. Поскольку CGRP играет роль сильного вазодилататора, хроническое снижение его концентрации может, не исключено, вызвать гипертонию, дисфункцию сердца, эпизоды коронарной или церебральной ишемии. Впрочем, на сегодня случаев таковых не зафиксировано.

Разработка пероральных антагонистов CGRP — гепантов, коим является уброгепант (ubrogepant), отняла весьма длительное время. Они бы появились давно — лет десять назад, но фармотрасль стагнировала по причине ряда трудностей. Так, «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), придумавшая олцегепант (olcegepant), первый представитель соединений этого класса, не смогла вывести его пероральную биодоступность к приемлемому уровню. Неожиданную подножку «Мерк и Ко» (Merck & Co.) подставил телкагепант (telcagepant), который, будучи на завершающих этапах клинической проверки, столкнулся со случаями гепатотоксичности, проявившейся подъемом печеночных ферментов у некоторых пациентов, длительно получавших этот препарат-кандидат. Схожая участь бессимптомной печеночной токсичности постигла MK-3207. И только третья попытка «Мерк и Ко» в лице MK-1602 оказалась успешной: в 2015 году экспериментальную молекулу лицензировала «Аллерган» — так появился «Юбрелви».

Безопасность и эффективность уброгепанта в лечении приступов острой мигрени были изучены в клинических исследованиях ACHIEVE I (NCT02828020) и ACHIEVE II (NCT02867709) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), включивших взрослых пациентов (n=1672 и n=1125), страдающих мигренью минимум один год.

Среди критериев участия: мигрень манифестировала до 50-летнего возраста; приступы мигрени обычно продолжаются от 4 до 72 часов, если их не купировать или делать это, но безуспешно; эпизоды мигрени разделены минимум 48-часовыми периодами без головной боли; на протяжении предшествовавших трех месяцев отмечено ежемесячно от 2 до 8 приступов мигрени, характеризующейся умеренно-тяжелой головной болью.

Испытуемым назначали уброгепант (50 мг; в первом исследовании также проверялась доза в 100 мг) или плацебо. Если в период 2–48 часов после применения экспериментальной терапии облегчения не наступало (пациент не отвечал или мигрень возвращалась), было дозволено применять вторую дозу уброгепанта или плацебо либо привычный для пациента противомигренозный препарат.

Первичные конечные точки были установлены пропорцией участников, засвидетельствовавших избавление от головной боли (полное исчезновение умеренно-тяжелой головной боли) и избавление от наиболее беспокоящих симптомов (MBS), таких как фотофобия, фонофобия и тошнота, — по прошествии 2 часов после терапии. Среди вторичных конечных точек: пропорция пациентов, показавших облегчение головной боли (уменьшение степени ее выраженности с умеренно-тяжелой до легкой или полностью отсутствующей) по прошествии 2 часов после терапии и устойчивое избавление от головной боли в период от 2 до 24 часов после терапии.

Назначение уброгепанта обеспечило статистически значимый выход ко всем заявленным показателям эффективности. Хотя в первом испытании группа 50-мг дозы уброгепанта не смогла добраться до второй вторичной конечной точки.

Среди самых распространенных побочных реакций на терапию при помощи «Юбрелви»: тошнота (2% и 4% пациентов в первом и втором клиническом испытании), сонливость (2% и 3%), сухость во рту (<1% и 2%).

Да, уброгепант первым застолбил рынок терапии острой мигрени при помощи пероральных CGRP-антагонистов, но совсем скоро, в течение первого квартала 2020 года, регуляторное одобрение должен получить римегепант (rimegepant), за которым стоит «Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals), лицензировавшая эту пероральную молекулу у «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). Римегепант, реализованный в рецептуре таблетки, растворяющейся во рту (ODT), по технологии Zydis, продвигаемой «Каталент» (Catalent), характеризуется ускоренным действием и несколько большей эффективностью. Несмотря на то что оба гепанта всё же уступают ласмидитану, они куда как безопаснее и без проблем дозволяют повторять прием еще одной дозы, если первая не сработала.

«Юбрелви»: новое лекарство против острой мигрени

Сравнение клинической эффективности уброгепанта (ubrogepant), римегепанта (rimegepant) и ласмидитана (lasmiditan) в терапии острой мигрени. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Есть мнение, что именно гепанты станут препаратами выбора для тех, кому противопоказаны триптаны или они перестали работать, тогда как дитаны будут применяться либо в случае провала гепантов, либо на ночь перед сном, когда нет необходимости во взаимодействии со сложным техническим оборудованием. Опять же, у гепантов отмечен кумулятивный эффект: длительный прием снижает частоту последующих мигренозных приступов. Кроме того, предварительные данные свидетельствуют о разумности совместного назначения пероральных и инъекционных CGRP-блокаторов.

Прогноз продаж новейших лекарственных средств для купирования острых приступов мигрени. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Тем временем «Аллерган» продолжает доводить до ума атогепант (atogepant) — пероральный CGRP-антагонист, лицензированный всё у той же «Мерк и Ко» и ориентирующийся на профилактику приступов мигрени: молекула характеризуется продленным временем полувыведения. Не отстает и «Байохейвн», тестирующая римегепант в аналогичной задаче, а также пробующая силы в разработке вазегепанта (vazegepant) — CGRP-антагониста в интраназальной рецептуре.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Валиет», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Источник