Тремелимумаб инструкция по применению - Kompot.top

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Селективное, полностью человеческое антитело IgG2, которое блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86, тем самым усиливая активацию и пролиферацию Т-клеток, что приводит к увеличению разнообразия Т-клеток и усилению противоопухолевой активности иммунной системы.

Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тремелимумаба была оценена при его применении в монотерапии, в комбинации с дурвалумабом и в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины.

Фармакокинетика тремелимумаба была изучена у пациентов в дозах от 75 мг до 750 мг или 10 мг/кг, которые вводили в/в 1 раз в 4 или 12 недель в монотерапии, или при однократном применении в дозе 300 мг. Экспозиция увеличивалась пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах ≥75 мг. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 12 недель. На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов, получавших тремелимумаб в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами в диапазоне доз ≥75 мг (или 1 мг/кг) каждые 3 или 4 недели, расчетный клиренс и V_dтремелимумаба составили 0.309 л/сут и 6.33 л соответственно. Конечный T_1/2 составил приблизительно 14.2 сут.

Показания активного вещества
ТРЕМЕЛИМУМАБ

Неоперабельный гепатоцеллюлярный рак (нГЦР) — в комбинации с дурвалумабом.

Метастатический немелкоклеточный рак легкого (при отсутствии активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или слияния гена киназы анапластической лимфомы (ALK)) — в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины.

Режим дозирования

Вводят в/в в виде инфузии.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения, эффективности и переносимости терапии.

В зависимости от показаний применяется в комбинации с дурвалумабом или в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины.

Побочное действие

Побочные реакции при комбинации тремелимумаба с дурвалумабом

Очень часто: диарея, гипотиреоз, боль в животе, периферический отек, лихорадка, повышение активности АЛТ, АСТ. кашель.

Часто: пневмония, колит, гепатит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобное состояние, инфекции зубов и мягких тканей полости рта, гипертиреоз, тиреоидит, гипофункция надпочечников, пневмонит, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, панкреатит, дерматит, ночная потливость, миалгия, повышение концентрации креатинина в крови, дизурия, инфузионная реакция (лихорадка, или покраснение).

Нечасто: грибковая инфекция полости рта, снижение функции гипофиза, воспаление гипофиза, миастения, менингит, миокардит, дисфония, интерстициальная болезнь легких, пемфигоид, миозит, полимиозит, нефрит (который может вызывать уменьшение количества мочи), иммуноопосредованный артрит.

Неизвестно: иммунная тромбоцитопения, несахарный диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит, перфорация кишечника, цистит, увеит.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита или гипопитуитаризма.

Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом и периодически – во время терапии.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов других иммуноопосредованных реакций.

Имеются ограниченные данные о пожилых пациентах (≥75 лет), получавших тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины при метастатическом НМРЛ. Рекомендуется тщательно рассмотреть потенциальную пользу/риск этого режима на индивидуальной основе.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к тремелимумабу, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Тремелимумаб не следует применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы данного средства.

Не следует применять тремелимумаб в период грудного вскармливания и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы данного средства.

Применение при нарушениях функции печени

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучено.

Применение при нарушениях функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучено.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется.

Данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше с метастатическим НМРЛ ограничены.

Особые указания

Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенологическое исследование для подтверждения диагноза, а также исключить другие причины, инфекционные и связанные с основным заболеванием.

Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом и перед каждой последующей инфузией.

Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, диареи или перфорации кишечника.

Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически во время терапии.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников.

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если у пациентов возникают нежелательные реакции, влияющие на их способность концентрироваться и реагировать, им рекомендовано соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Применение системных ГКС или иммунодепрессантов до начала терапии тремелимумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (≤10 мг преднизолона в сут или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность тремелимумаба. Тем не менее, системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут применяться после начала терапии тремелимумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций.

Источник

Показания

В комбинации с дурвалумабом — неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома.

Противопоказания

— Гиперчувствительность к тремелимумабу или дурвалумабу;

— беременность и лактация

— отсутствие адекватных методов контрацепции;

— детский возраст.

С осторожностью

— аутоиммунные заболевания;

— наличие трансплантированных органов или тканей;

— заболевания дыхательной системы;

— заболевания печени.

Беременность и лактация

Применение в период беременности

Категория действия на плод по FDA N.

Данные о применении тремелимумаба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, тремелимумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. Человеческий иммуноглобулин IgGl проникает через плацентарный барьер, следовательно, тремелимумаб и дурвалумаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду.

В исследованиях на животных было показано, что блокада CTLA-4 связана с повышенным риском иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и гибели плода.

Применение тремелимумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому тремелимумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Перед началом лечения проверьте статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии тремелимумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции тремелимумаба в грудное молоко. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии тремелимумабом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии тремелимумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии тремелимумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Побочные эффекты

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — диарея.

Часто — пневмония, колит, гепатит.

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции:

Очень часто — снижение функции щитовидной железы, которое может вызывать усталость или увеличение массы тела; боль в животе; отёк ног (периферический отёк); лихорадка; повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы); кашель; зуд; кожная сыпь.

Часто — инфекции верхних дыхательных путей; гриппоподобное заболевание; инфекции зубов и мягких тканей полости рта; повышение функции щитовидной железы, которое может вызывать учащённое сердцебиение или снижение массы тела; тиреоидит; снижение секреции гормонов, вырабатываемых надпочечниками, которое может вызывать усталость; пневмонит; повышение активности липазы, повышение активности амилазы; панкреатит; воспаление кожи; ночная потливость; миалгия; повышение концентрации креатинина в крови; дизурия; инфузионная реакция на препарат, которая может вызывать лихорадку или покраснение.

Нечасто — грибковая инфекция полости рта; снижение функции гипофиза, воспаление гипофиза; миастения гравис; менингит; миокардит; дисфония; рубцевание лёгочной ткани; волдыри на коже; миозит; воспаление мышц и кровеносных сосудов; нефрит.

Неизвестно — иммунная тромбоцитопения; несахарный диабет; сахарный диабет 1 типа; синдром Гийена-Барре; энцефалит; перфорация кишечника; цистит.

Взаимодействия

Нет данных.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Источник

Имджудо — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер: ЛП-№(003453)-(РГ-RU) от 20.10.2023

Листок-вкладыш – информация для пациента

ИМДЖУДО, 20 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий

Действующее вещество: тремелимумаб

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Вы можете помочь, сообщая информацию о любых нежелательных реакциях, которые возникли в период применения лекарственного препарата (в том числе и о случаях его неэффективности). Способ сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе 4 листка-вкладыша.

Перед применением препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или медицинской сестре.
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

Что из себя представляет препарат ИМДЖУДО, и для чего его применяют.
О чем следует знать перед применением препарата ИМДЖУДО.
Применение препарата ИМДЖУДО.
Возможные нежелательные реакции.
Хранение препарата ИМДЖУДО.
Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат ИМДЖУДО, и для чего его применяют

Препарат ИМДЖУДО – это противоопухолевый препарат. Он содержит действующее вещество тремелимумаб, которое относится к типу лекарственных средств, называемых моноклональными антителами. Данный препарат разработан для распознавания определенного целевого вещества в организме. Препарат ИМДЖУДО действует, помогая Вашей иммунной системе бороться с раком.

Показания к применению

Препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом применяется для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с раком печени, который называется неоперабельный гепатоцеллюлярный рак (нГЦР). Он применяется в случаях, когда нГЦР:

невозможно удалить хирургическим путем (является неоперабельным) и
возможно, он распространился в пределах печени или в другие органы.

В связи с тем, что препарат ИМДЖУДО назначается в комбинации с дурвалумабом, важно также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого лекарственного препарата. В случае возникновения каких-либо вопросов об этом лекарственном препарате следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Способ действия препарата ИМДЖУДО

Препарат ИМДЖУДО – это лекарственный препарат, который помогает лечить Ваш нГЦР, работая с Вашей иммунной системой. Препарат ИМДЖУДО может способствовать атаке Вашей иммунной системой здоровых органов и тканей во многих участках Вашего тела и может оказать отрицательное влияние на их работу.

Если у Вас есть какие-либо вопросы по поводу способа действия препарата ИМДЖУДО или причин, по которым он был Вам назначен, обратитесь к лечащему врачу.

Если улучшение не наступило, или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

2. О чем следует знать перед применением препарата ИМДЖУДО

Противопоказания

Не применяйте препарат ИМДЖУДО:

если у Вас аллергия на тремелимумаб или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша).

Особые указания и меры предосторожности

Перед применением препарата ИМДЖУДО проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Перед применением препарата ИМДЖУДО сообщите лечащему врачу, если:

у Вас аутоиммунное заболевание (заболевание, при котором иммунная система организма атакует собственные клетки);
Вы перенесли пересадку органа;
у Вас проблемы с легкими или дыханием;
у Вас проблемы с печенью.

Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам (или Вы не уверены), поговорите с лечащим врачом или медицинской сестрой перед применением препарата ИМДЖУДО.

Если Вы получаете препарат ИМДЖУДО, у Вас могут развиться некоторые серьезные нежелательные реакции.

Ваш врач может предложить Вам другие препараты для предотвращения серьезных осложнений и уменьшения выраженности симптомов. Ваш врач может отложить введение следующей дозы препарата ИМДЖУДО или прекратить лечение препаратом ИМДЖУДО. Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас возникнут какие-либо из следующих нежелательных реакций:

появление или усиление имеющегося кашля, одышка, боль в груди (могут быть признаками воспаления легких);
тошнота или рвота, пониженный аппетит, боль в правой части живота, пожелтение кожи или белков глаз, сонливость, темная моча, кровотечение или более легкое образование кровоподтеков, чем обычно (могут быть признаками воспаления печени);
диарея или большее, чем обычно, количество дефекаций (опорожнений кишечника), черный, дегтеобразный, липкий стул или стул с кровью или слизью, сильная боль или болезненность в животе (могут быть признаками воспаления кишечника или отверстия в стенке кишечника);
головные боли, которые не проходят, или необычные головные боли; сильная усталость; увеличение или снижение массы тела; головокружение или обмороки; выпадение волос; ощущение холода; запоры; изменения голоса; тошнота или рвота; боли в области желудка (живота); изменения в настроении или поведении, например, снижение полового влечения, раздражительность или забывчивость (могут быть признаками воспаления гормональных желез (в частности, щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и поджелудочной железы));
повышенный аппетит или усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, повышенная концентрация глюкозы в крови, учащенное и глубокое дыхание, спутанность сознания, сладковатый запах изо рта, сладкий или металлический привкус во рту или изменение запаха мочи или пота (могут быть признаками сахарного диабета);
изменение количества или цвета мочи, отеки лодыжек или потеря аппетита (могут быть признаками воспаления почек);
сыпь, зуд, волдыри на коже или язвы во рту или других слизистых оболочках (могут быть признаками воспаления кожи или ротовой полости);
боль в груди, одышка или нарушение ритма сердца (могут быть признаками воспаления сердца);
озноб или дрожь, зуд или сыпь, покраснение, одышка или хрипы, головокружение, лихорадка, ощущение потери сознания, боль в спине или шее или отек лица (могут быть признаками инфузионных реакций);
боль или слабость в мышцах, или быстрая утомляемость мышц (могут быть признаками воспаления мышц или других проблем с мышцами);
судороги, скованность шейных мышц, головная боль, лихорадка, озноб, рвота, чувствительность глаз к свету, спутанность сознания и сонливость (могут быть признаками воспаления головного мозга или оболочки вокруг головного мозга и спинного мозга);
боль, слабость и паралич в кистях, стопах или руках (могут быть признаками воспаления нервов, синдрома Гийена-Барре);
кровотечение (из носа или десен) и/или кровоподтеки (могут быть признаками низкого количества тромбоцитов в крови);
частое и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию, кровь в моче, боль или давление в нижней части живота (могут быть признаками воспаления мочевого пузыря).

Дети и подростки

Применение препарата ИМДЖУДО у детей и подростков не изучалось. Не применяйте данный препарат у детей и подростков младше 18 лет.

Другие препараты и препарат ИМДЖУДО

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы применяете, недавно применяли или можете начать применять какие-либо другие препараты. Это также относится к растительным и безрецептурным препаратам.

Беременность и грудное вскармливание

Беременность

Препарат ИМДЖУДО не рекомендуется во время беременности.

Сообщите лечащему врачу, если Вы беременны, думаете, что можете быть беременны или планируете беременность.

Если Вы женщина, которая может забеременеть, Вы должны использовать эффективную контрацепцию (противозачаточные средства), пока Вы применяете препарат ИМДЖУДО и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Сообщите лечащему врачу, если Вы кормите ребенка грудью.

Не кормите грудью, пока Вы применяете препарат ИМДЖУДО и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Неизвестно, проникает ли препарат ИМДЖУДО в грудное молоко.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Маловероятно, что препарат ИМДЖУДО повлияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, если у Вас возникают нежелательные реакции, влияющие на способность концентрироваться и реагировать, Вы должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Препарат ИМДЖУДО содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 300 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

3. Применение препарата ИМДЖУДО

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза

Для лечения нГЦР препарат ИМДЖУДО применяется вместе с дурвалумабом.

Рекомендуемая доза препарата ИМДЖУДО составляет 300 мг (или 4 мг/кг, если масса Вашего тела менее 40 кг) в виде однократной дозы. Вначале будет введен препарат ИМДЖУДО, после него – дурвалумаб.

Информацию о применении дурвалумаба Вы можете получить в инструкции по применению этого препарата. При возникновении вопросов обратитесь к Вашему лечащему врачу.

Путь и (или) способ введения

Препарат ИМДЖУДО будет Вам вводиться в лечебном учреждении под наблюдением опытного врача.

Препарат ИМДЖУДО будет вводиться посредством инфузии (капельницы) в вену. Инфузия продлится около 1 часа.

Если Вы забыли получить введение препарата ИМДЖУДО

Немедленно обратитесь к лечащему врачу, чтобы определить время применения препарата. Очень важно не пропускать введение препарата.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

При лечении препаратом ИМДЖУДО у Вас могут возникнуть серьезные нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции

Немедленно обратитесь к лечащему врачу, если Вы заметили любой из перечисленных ниже симптомов. Они могут быть признаками серьезного, возможно, опасного для жизни состояния. Незамедлительное получение медицинской помощи может помочь предотвратить обострение этих проблем.

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

диарея.

Часто (могут возникать не более чему 1 человека из 10):

инфекция легких (пневмония);
воспаление кишечника (колит);
воспаление печени (гепатит).

Другие нежелательные реакции

Сообщайте лечащему врачу или медицинской сестре о любых возникших у Вас нежелательных реакциях, в том числе о тех, которые не указаны в данном листке-вкладыше. В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

снижение функции щитовидной железы, которое может вызывать усталость или увеличение массы тела;
боль в животе;
отек ног (периферический отек);
лихорадка;
отклоняющиеся от нормы показатели функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы);
кашель;
зуд;
кожная сыпь.

Часто (могут возникать не более чему 1 человека из 10):

инфекции верхних дыхательных путей;
гриппоподобное заболевание;
инфекции зубов и мягких тканей полости рта;
повышение функции щитовидной железы, которое может вызывать учащенное сердцебиение или снижение массы тела;
воспаление щитовидной железы (тиреоидит);
снижение секреции гормонов, вырабатываемых надпочечниками, которое может вызывать усталость;
воспаление легких (пневмонит);
отклоняющиеся от нормы показатели функции поджелудочной железы (повышение активности липазы, повышение активности амилазы);
воспаление поджелудочной железы (панкреатит);
воспаление кожи;
ночная потливость;
боль в мышцах (миалгия);
отклоняющиеся от нормы показатели функции почек (повышение концентрации креатинина в крови);
болезненное мочеиспускание (дизурия);
инфузионная реакция на препарат, которая может вызывать лихорадку или покраснение.

Нечасто (могут возникать не более чему 1 человека из 100):

грибковая инфекция полости рта;
снижение функции гипофиза, воспаление гипофиза;
состояние, при котором мышцы становятся слабыми и происходит их быстрое утомление (миастения гравис);
воспаление оболочки вокруг спинного мозга и головного мозга (менингит);
воспаление сердца (миокардит);
осиплость голоса (дисфония);
рубцевание легочной ткани;
волдыри на коже;
воспаление мышц (миозит);
воспаление мышц и кровеносных сосудов;
воспаление почек (нефрит), которое может вызывать уменьшение количества мочи.

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

низкое количество тромбоцитов с признаками чрезмерного кровотечения и образования кровоподтеков (иммунная тромбоцитопения);
несахарный диабет;
сахарный диабет 1 типа;
воспаление нервов (синдром Гийена-Барре);
воспаление головного мозга (энцефалит);
отверстие в стенке кишечника (перфорация кишечника);
воспаление мочевого пузыря (цистит). Признаки и симптомы могут включать частое и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию, кровь в моче, боль или давление в нижней части живота.

Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если Вы заметили какие-либо из вышеупомянутых нежелательных реакций.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом или медицинской сестрой. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Сайт: ndda.kz

5. Хранение препарата ИМДЖУДО

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на флаконе, картонной пачке после «Годен до:». Датой истечения срока годности является последний день месяца.

Храните препарат при температуре от 2 до 8 °С.

Препарат ИМДЖУДО не содержит консервантов. Раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, следует соблюдать рекомендации, приведенные ниже:

Химическая и физическая стабильность готового к применению раствора для внутривенной инфузии подтверждена до 28 суток при температуре от 2 до 8 °С и до 48 часов при комнатной температуре до 30 °С с момента приготовления.
С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий хранения до введения является обязанностью пользователя, и, в целом, не должно превышать 28 суток при температуре от 2 до 8 °С или 48 часов при хранении при комнатной температуре до 30 °С.

Не применяйте препарат, если Вы заметили, что раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы.

Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы утилизируйте в соответствии с местными правилами.

Не выбрасывайте (не выливайте) препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат ИМДЖУДО содержит

Действующим веществом является тремелимумаб.
Каждый флакон объемом 1,25 мл содержит 25 мг тремелимумаба.
Каждый флакон объемом 15 мл содержит 300 мг тремелимумаба.
В 1 мл концентрата содержится 20 мг тремелимумаба.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, динатрия эдетата дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Внешний вид препарата ИМДЖУДО и содержимое упаковки

ИМДЖУДО – это концентрат для приготовления раствора для инфузий.

От прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость.

По 1,25 мл (25 мг / 1,25 мл) или 15 мл (300 мг / 15 мл) в стеклянные флаконы (тип I), закрытые резиновой пробкой из бутила, обжатой сверху алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой («флип-офф»). По 1 флакону с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения

АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция
AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель

АстраЗенека АБ, Гартунаваген, 151 85 Содерталье, Швеция
AstraZeneca АВ, Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация

ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
123112, г. Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д. 21, стр. 1, этаж 30, комнаты 13 и 14

Республика Казахстан

Представительство ЗАК «АстраЗенека Ю-Кей Лимитед»
Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, ул. Кунаева, д. 77, офис 101
Сайт: contactazmedical.astrazeneca.com

Листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Союза: eec.eaeunion.org.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников

Приготовление раствора

Флаконы препарата ИМДЖУДО предназначены только для однократного применения и не содержат консервантов. Следует соблюдать асептические условия.

Осмотрите лекарственный препарат на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат ИМДЖУДО представляет собой от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, утилизируйте флакон. Не следует встряхивать флакон.
Из флакона (флаконов) извлеките нужный объем препарата ИМДЖУДО и перенесите в пакет для внутривенной инфузии, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций. Перемешайте разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Конечная концентрация разведенного раствора должна составлять 0,1-10 мг/мл. Не замораживайте и не встряхивайте раствор.
Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов.
Не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.
Утилизируйте неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе.

Введение

Раствор для инфузий вводите внутривенно, продолжительность введения не менее 1 часа, через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков.
Не вводите другие лекарственные препараты одновременно через одну и ту же инфузионную систему.

Утилизируйте неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы в соответствии с местными правилами.

Раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, следует соблюдать рекомендации, приведенные ниже.

Химическая и физическая стабильность готового к применению раствора для внутривенной инфузии подтверждена до 28 суток при температуре от 2 до 8 °С и до 48 часов при комнатной температуре до 30 °С с момента приготовления.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий хранения до введения является обязанностью пользователя, и, в целом, не должно превышать 28 суток при температуре от 2 до 8 °С или 48 часов при хранении при комнатной температуре до 30 °С.

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Аналоги (синонимы) препарата ИМДЖУДО

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Аналоги (синонимы) препарата ИМДЖУДО

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

АстраЗенека АБ

Условия хранения

При температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2024.

Фармакологическая группа

Характеристика

Тремелимумаб, блокирующее антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) моноклональное антитело человеческого IgG₂, производится по технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток NS0 и имеет молекулярную массу 149 кДа.

Фармакология

Механизм действия

CTLA-4 является отрицательным регулятором активности Т-клеток. Тремелимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с CTLA-4 и блокирует взаимодействие с его лигандами CD80 и CD86, и способствует ингибированию активации Т-клеток. В синергических моделях опухолей на мышах блокирование активности CTLA-4 приводило к снижению роста опухоли и повышению пролиферации Т-клеток в опухолях.

Фармакодинамика

Причинно-следственная связь, а также временная зависимость фармакодинамического ответа для безопасности и эффективности тремелимумаба не полностью охарактеризованы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тремелимумаба изучалась у пациентов с сóлидными опухолями после введения доз 1, 3 и 10 мг/кг (в 1–10 раз больше одобренной рекомендуемой дозы) один раз каждые 4 нед в виде 4 доз. Фармакокинетика тремелимумаба в виде однократной дозы 300 мг оценивалась у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦР).

AUC тремелимумаба пропорционально увеличивалась от 1 до 10 мг/кг каждые 4 нед (в 1–10 раз больше одобренной рекомендуемой дозы), и C_ss достигалась примерно через 12 нед.

Распределение

Среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации (CV%) тремелимумаба для центрального (V1) и периферического (V2) V_d составило 3,45 (24%) и 2,66 (34%) л соответственно.

Выведение

Среднее геометрическое значение (CV%) конечного T_1/2 тремелимумаба составило 16,9 дней (19%) после введения однократной дозы и 18,2 дней (19%) в равновесном состоянии. Среднее геометрическое значение (CV%) клиренса тремелимумаба составило 0,286 л/сут (32%) после введения однократной дозы и 0,263 л/сут (32%) в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике тремелимумаба в зависимости от массы тела (от 34 до 149 кг), возраста (от 18 до 87 лет), пола, расы (представители европеоидной, негроидной, монголоидной расы, коренные гавайцы, жители тихоокеанских островов или американские индейцы), уровня сывороточного альбумина (от 0,3 до 396 г/л), уровня ЛДГ (от 12 до 5570 ЕД/л), растворимого первого лиганда программируемой смерти клеток (PD-L1) (от 67 до 349 пг/мл), типа опухоли (немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), ГЦР), дисфункции органов, включая легкую или умеренную почечную недостаточность (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) и легкую или умеренную печеночную недостаточность (билирубин <3×ВГН и любой уровень АСТ).

Влияние тяжелой почечной (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) или печеночной недостаточности (билирубин >3×ВГН и любой уровень АСТ) на фармакокинетику тремелимумаба неизвестно.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота возникновения антилекарственных антител (Anti-Drug Antibodies, ADA) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения ADA в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения ADA в других исследованиях, включая исследования тремелимумаба.

В исследовании HIMALAYA из 182 пациентов, получавших однократную дозу комбинации тремелимумаб + дурвалумаб 1 раз в 4 нед терапии и подлежащих оценке на наличие ADA к тремелимумабу на неделе 0 и 4 перед дозированием, у 11% (20/182) пациентов наблюдался положительный результат на антитела. Среди 20 пациентов с положительным результатом на ADA, у 40% (8/20) наблюдался положительный результат на нейтрализующие антитела к тремелимумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к тремелимумабу на фармакокинетику или безопасность тремелимумаба; действие ADA и нейтрализующих антител на эффективность тремелимумаба неизвестно.

В исследовании POSEIDON из 278 пациентов, подлежащих оценке по наличию ADA, получавших до 5 доз по 75 мг тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе платины каждые 3 нед, которые оценивались на наличие ADA к тремелимумабу на неделе 0, 3 и 12-й до приема дозы, у 14% (38/278) пациентов наблюдался положительный результат на антитела к тремелимумабу. Среди 38 пациентов, у которых был положительный результат на ADA, у 82% (31/38) наблюдался положительный результат на нейтрализующие антитела к тремелимумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к тремелимумабу на его фармакокинетику или безопасность, влияние ADA на эффективность тремелимумаба неизвестно.

Клинические исследования

ГЦК

Неоперабельная ГЦК — HIMALAYA. Эффективность комбинации тремелимумаб + дурвалумаб оценивалась в исследовании HIMALAYA (NCT03298451), рандомизированном (1:1:1) открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов с подтвержденной неоперабельной ГЦК, которые ранее не получали системного лечения ГЦК. Пациенты были рандомизированы в одну из двух исследуемых групп (комбинация тремелимумаб + дурвалумаб или дурвалумаб) или на получение сорафениба. Исследуемое лечение состояло из тремелимумаба в виде однократной в/в инфузии 300 мг в комбинации с дурвалумабом 1500 мг в тот же день, затем дурвалумаб каждые 4 нед; дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед; или сорафениб 400 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемого токсического эффекта. Оценка эффективности тремелимумаба основана на данных пациентов, рандомизированных в группу комбинации тремелимумаб + дурвалумаб, в сравнении с данными пациентов группы сорафениба.

Рандомизация была стратифицирована по макрососудистой инвазии (МСИ) (есть или нет), этиологии заболевания печени (вирус гепатита B в сравнении с вирусом гепатита C и другими) и статусу эффективности по пятибалльной шкале оценки общего состояния онкологического больного 0–4 ECOG (0 или 1).

В исследование были включены пациенты с печеночно-клеточным раком стадии C или B (не подходящие для локорегиональной терапии) по Барселонской классификации (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC). В исследование не вошли пациенты с коинфекцией вирусного гепатита B и гепатита C; активным или ранее подтвержденным желудочно-кишечным кровотечением за период 12 мес; асцитом, требующим нефармакологического вмешательства за период 6 мес; печеночной энцефалопатией за период 12 мес до начала лечения; активными или ранее подтвержденными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Проведение эзофагогастродуоденоскопии перед включением в исследование не было обязательным, но адекватная эндоскопическая терапия, в соответствии с институциональными стандартами, требовалась пациентам с варикозным кровотечением из пищевода в анамнезе или тем, кого лечащий врач оценил как пациентов с высоким риском варикозного кровотечения из пищевода.

Лечение в рамках исследования разрешалось после прогрессирования заболевания, если было определено, что пациент клинически стабилен и получает клиническую пользу.

Основным показателем эффективности была общая выживаемость (ОВ) в группе комбинации тремелимумаб + дурвалумаб по сравнению с группой сорафениба. Дополнительными результатами эффективности были выживаемость без признаков прогрессирования заболевания (ВБП), частота объективного ответа (ЧОО) и длительность ответа (ДО) в соответствии с критериями оценки ответа при сóлидных опухолях (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Оценки опухолей проводились каждые 8 нед в течение первых 12 мес, а затем каждые 12 нед.

Исходные демографические данные групп комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и сорафениба: мужчины составляли 85%, возраст 50% пациентов <65 лет, медианный возраст составлял 65 лет (диапазон: 18–88 лет), представители европеоидной расы составляли 46%, монголоидной — 49%, негроидной — 2%, коренные жители гавайских или других островов Тихого океана — 0,1%, раса была неопределена у 2% пациентов, латиноамериканцы составляли 5%, этническая принадлежность была неизвестна у 1% пациентов, 0 баллов по шкале ECOG у 62% пациентов; класс А по шкале Чайлд-Пью у 99% пациентов, макроваскулярная инвазия у 26% пациентов, внепеченочное распространение у 53% пациентов, вирусная этиология гепатита В у 31% пациентов, гепатит С у 27% пациентов, неинфицированы 42% пациентов.

Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании HIMALAYA

Конечная точка	Тремелимумаб + дурвалумаб (N=393)	Сорафениб (N=389)
ОВ
Количество смертей, n (%)	262 (66,7)	293 (75,3)
Медианная ОВ, мес (95% ДИ)	16,4 (14,2, 19,6)	13,8 (12,3, 16,1)
Отношение рисков (95% ДИ)^a	0,78 (0,66, 0,92)
p-значение^b,c	0,0035
ВБП
Количество случаев, n (%)	335 (85,2)	327 (84,1)
Медианная ВБП, мес (95% ДИ)	3,8 (3,7, 5,3)	4,1 (3,7, 5,5)
Отношение рисков (95% ДИ)^a	0,90 (0,77, 1,05)
ЧОО
% ЧОО (95% ДИ)^d,e	20,1 (16,3, 24,4)	5,1 (3,2, 7,8)
Полный ответ, n (%)	12 (3,1)	0
Частичная неполная ремиссия, n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)
ДО
Медианная ДО, мес (95% ДИ)	22,3 (13,7, NR)	18,4 (6,5, 26,0)
% с длительностью ≥6 мес	82,3	78,9
% с длительностью ≥12 мес	65,8	63,2

^aОтношение рисков (комбинация тремелимумаб + дурвалумаб в сравнении с сорафенибом) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

^bНа основе стратифицированного логрангового теста.

^cНа основе функции расходования альфа Лан-ДеМетс с границей типа О’Брайена-Флеминга и фактического количества наблюдаемых событий граница для объявления статистической значимости для комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в сравнении с сорафенибом составила 0,0398 (Лан и ДеМетс, 1983).

^dПодтвержденный полный ответ или частичный ответ.

^eНа основе метода Клоппера-Пирсона. NR = не достигнуто.

Метастатический НМРЛ

Метастатический НМРЛ — POSEIDON

Эффективность комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины у ранее не леченных пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) или геномных опухолевых аберраций киназы анапластической лимфомы была исследована в POSEIDON — рандомизированном многоцентровом открытом исследовании, контролируемом по активному ДВ (NCT03164616). Пациенты, включенные в исследование, имели статус 0 или 1 по шкале ECOG и не получали ранее химиотерапию или любую другую системную терапию для лечения метастатического НМРЛ. Выбор химиотерапии на основе платины осуществлялся по усмотрению исследователя с учетом расчетного Cl креатинина. Пациенты с активными и/или нелеченными метастазами в головной мозг, с активным первичным иммунодефицитом в анамнезе, с аутоиммунными заболеваниями, включая активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания, с опытом применения системных иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы терапии, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов, не допускались к участию в исследовании.

Рандомизация была стратифицирована по экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) (ОК ≥50% против ОК <50%), стадии заболевания (стадия IVA против стадии IVB) и гистологии (неплоскоклеточный против плоскоклеточного).

Пациенты были рандомизированы 1:1:1 на получение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины в соответствии со схемами приема, перечисленными ниже, дурвалумаба и химиотерапии на основе платины (незарегистрированный режим лечения для метастатического НМРЛ) или химиотерапии на основе платины. Оценка эффективности для лечения метастатического НМРЛ основывалась на сравнении между следующими схемами:

— тремелимумаб в дозе 75 мг (или 1 мг/кг для пациентов весом <30 кг) в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед в качестве монотерапии. Пятая доза тремелимумаба 75 мг (или 1 мг/кг для пациентов весом <30 кг) была назначена на 16-й нед в сочетании с шестой дозой дурвалумаба;

— химиотерапия на основе платины каждые 3 нед в качестве монотерапии в течение 4 циклов. Пациенты могли получить еще 2 цикла (всего 6 циклов после рандомизации) по клиническим показаниям по усмотрению исследователя.

Пациенты получали тремелимумаб и дурвалумаб в сочетании с одним из следующих режимов химиотерапии на основе платины.

Неплоскоклеточный НМРЛ. Пеметрексед 500 мг/м² с AUC карбоплатина 5–6 или цисплатином 75 мг/м² каждые 3 нед в течение 4 циклов.

Плоскоклеточный НМРЛ. Гемцитабин 1000 или 1250 мг/м² в дни 1-й и 8-й с цисплатином 75 мг/м² или AUC карбоплатина 5–6 в 1-й день каждые 3 нед в течение 4 циклов.

Неплоскоклеточный и плоскоклеточный НМРЛ. Наб-паклитаксел 100 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни с AUC карбоплатина 5–6 в 1-й день каждые 3 нед в течение 4 циклов.

Вводилось максимум 5 доз тремелимумаба. Дурвалумаб и пеметрексед (в зависимости от гистологического подтипа опухоли) продолжали вводить каждые 4 нед до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой токсичности. Начало монотерапии дурвалумабом разрешалось после прогрессирования заболевания, если было определено, что пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу. Пациентам с прогрессированием заболевания во время монотерапии дурвалумабом была предоставлена возможность повторного лечения с 4 дополнительными циклами комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Оценки опухоли проводились на 6-й, 12-й нед и затем каждые 8 нед.

Основными показателями эффективности были ВБП и ОВ при применении комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в сочетании с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией на основе платины отдельно. Дополнительными показателями эффективности были ЧОО и ДО. ВБП, ЧОО и ДО оценивались независимо в слепом режиме в соответствии с RECIST v1.1.

Всего 675 пациентов были рандомизированы на получение либо комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины (n=338), либо химиотерапии на основе платины отдельно (n=337). Средний возраст составил 63 года (диапазон: 27–87 лет), 46% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 77% составили мужчины, 57% — представители европеоидной расы, 34% — представители монголоидной расы, 0,3% — коренные гавайцы или жители других тихоокеанских островов, 3% — американские индейцы или коренные жители Аляски, 2% — представители негроидной расы, 4% представители других рас, 79% — бывшие или активные курильщики, 34% — пациенты с баллом 0 по шкале ECOG и 66% — с баллом 1. У 36% пациентов наблюдалась плоскоклеточная гистология, у 63% — неплоскоклеточная гистология, у 29% экспрессия PD-L1 в ОК ≥50%, у 71% экспрессия PD-L1 в ОК <50%.

Результаты эффективности обобщены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании POSEIDON

Конечная точка	Тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины (n=338)	Химиотерапия на основе платины (n=337)
ОВ^a
Количество смертей, n (%)	251 (74)	285 (85)
Медианная ОВ, мес (95% ДИ)	14,0 (11,7, 16,1)	11,7 (10,5, 13,1)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,77 (0,65, 0,92)
p-значение^b	0,00304
ВБП^a
Количество случаев, n (%)	238 (70)	258 (77)
Медианная ВБП, мес (95% ДИ)	6,2 (5,0, 6,5)	4,8 (4,6, 5,8)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,72 (0,60, 0,86)
p-значение^b	0,00031
% ЧОО (95% ДИ)^c	39 (34, 44)	24 (20, 29)
Медианная ДО, мес (95% ДИ)	9,5 (7,2, NR)	5,1 (4,4, 6,0)

^aДанные по ВБП и ОВ основаны на результатах запланированных анализов, которые проводились через 25 и 45 мес после начала исследования соответственно.

^b2-сторонние p-значения, основанные на логранговых тестах, стратифицированные по первому лиганду программируемой смерти клеток, гистологии и стадии заболевания, и сравниваемые с пограничным значением 0,00735 для ВБП и 0,00797 для ОВ.

^cПодтвержденные ответы с 95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона. NR = не достигнуто.

Показания к применению

ГЦК

Тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной ГЦК (нГЦК).

НМРЛ

Тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций РЭФР или геномных опухолевых аберраций киназы анапластической лимфомы.

Противопоказания

Нет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Краткое описание рисков

На основании результатов исследований на животных и механизма действия, тремелимумаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине (см. «Фармакология»). Нет данных о применении тремелимумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных блокада антиген 4 цитотоксических Т лимфоцитов (CTLA-4) связана с повышенным риском иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели (см. Данные, полученные на животных).

Известно, что человеческий IgG₂ проникает через плацентарный барьер, поэтому тремелимумаб может передаваться от матери развивающемуся плоду.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных

В исследовании репродуктивной функции введение тремелимумаба беременным яванским макакам в период органогенеза не сопровождалось материнской токсичностью или влиянием на развитие эмбриона и плода при уровнях воздействия, примерно в 4–31 раз превышающих те, которые наблюдались при рекомендуемом диапазоне доз от 75 до 300 мг на основании AUC. CTLA-4 играет роль в поддержании материнской иммунной толерантности к плоду для сохранения беременности и в иммунной регуляции новорожденного. В модели беременности на мышах блокада CTLA-4 привела к увеличению резорбции и снижению количества живых плодов. От спаривания генетически модифицированных мышей, гетерозиготных по CTLA-4 (CTLA-4+/-), рождалось потомство CTLA-4+/- и потомство с дефицитом CTLA-4 (гомозиготное отрицательное, CTLA-4-/-), которое выглядело здоровым при рождении. У гомозиготного отрицательного потомства CTLA-4-/- развились признаки лимфопролиферативного расстройства, и оно погибло в возрасте 3–4 нед с разрушением тканей многих органов. Исходя из механизма действия, воздействие тремелимумаба на плод может повысить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменить нормальный иммунный ответ.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о наличии тремелимумаба в женском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке. Влияние местного желудочно-кишечного воздействия и ограниченного системного воздействия тремелимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы.

Побочные действия

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— иммуноопосредованные побочные реакции;

— инфузионные реакции.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели побочных реакций, наблюдаемые в ходе клинических испытаний одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями в ходе клинических испытаний другого препарата, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие тремелимумаба в дозе 300 мг в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг у 388 пациентов в HIMALAYA. В исследовании HIMALAYA пациенты получали тремелимумаб в дозе 300 мг в виде однократной в/в инфузии в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг в тот же день, а затем дурвалумаб каждые 4 нед.

Данные также отражают воздействие тремелимумаба в дозе 75 мг в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг и гистологически обоснованными схемами химиотерапии на основе платины в объединенной выборке для оценки безопасности (N=596) из 330 пациентов в POSEIDON (см. Клинические исследования) и 266 пациентов в CASPIAN, которые получили до 4 циклов платины-этопозида и дурвалумаба в дозе 1500 мг с тремелимумабом в дозе 75 мг каждые 3 нед, а затем дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед (незарегистрированная схема лечения мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии). Из этих пациентов 64% получили максимум 5 доз тремелимумаба, а 79% получили не менее 4 доз.

В объединенной выборке для оценки безопасности наиболее распространенными (>20%) побочными реакциями были тошнота (37%), снижение аппетита (25%) и утомляемость (22%). Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3-й или-й 4 степени (>10%) были нейтропения (39%), лейкопения (21%), лимфоцитопения (20%), анемия (20%), гипонатриемия (14%), повышение уровня липазы (12%) и тромбоцитопения (11%).

Данные, описанные в разделе, отражают воздействие тремелимумаба на пациентов с нГЦК, включенных в исследование HIMALAYA, и пациентов с метастатическим НМРЛ, включенных в исследование POSEIDON.

ГЦК

нГЦК — HIMALAYA. Безопасность тремелимумаба, вводимого в комбинации с дурвалумабом, оценивалась в общей сложности у 388 пациентов с нГЦК в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании HIMALAYA (см. Клинические исследования). Пациенты получали тремелимумаб в дозе 300 мг в виде однократной в/в инфузии в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг в тот же день, а затем дурвалумаб каждые 4 нед или сорафениб 400 мг перорально 2 раза/сут.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 41% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Серьезные побочные реакции у >1% пациентов включали кровотечение (6%), диарею (4%), сепсис (2,1%), пневмонию (2,1%), сыпь (1,5%), рвоту (1,3%), острое поражение почек (1,3%) и анемию (1,3%). Летальные побочные реакции наблюдались у 8% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая смерть (1%), внутричерепное кровоизлияние (0,5%), остановку сердца (0,5%), пневмонит (0,5%), печеночную недостаточность (0,5%) и иммуноопосредованный гепатит (0,5%). Наиболее распространенными побочными реакциями (встречавшимися у ≥20% пациентов) были сыпь, диарея, упадок сил, зуд, мышечно-скелетная боль и боль в животе.

У 14% пациентов наблюдалось прекращение лечения из-за побочной реакции; наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения (≥1%), были кровотечение (1,8%), диарея (1,5%), повышение уровня АСТ (1%) и гепатит (1%).

Прерывания в режиме дозирования или отсрочка режима лечения из-за побочной реакции произошли у 35% пациентов. Побочные реакции, которые потребовали прерывания в режиме дозировки или отсрочку у ≥1% пациентов, включали повышение АЛТ (3,6%), диарею (3,6%), сыпь (3,6%), повышение уровня амилазы (3,4%), повышение АСТ (3,1%), повышение уровня липазы (2,8%), пневмонию (1,5%), гепатит (1,5%), пирексию (1,5%), анемию (1,3%), тромбоцитопению (1%), гипертиреоз (1%), пневмонит (1%) и повышение уровня креатинина крови (1%).

В таблице 5 обобщены побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом в исследовании HIMALAYA.

Таблица 5

Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в исследовании HIMALAYA

Побочная реакция	Тремелимумаб и дурвалумаб (N=388)	Сорафениб (N=374)
Все степени, %	3–4-й степени, %	Все степени, %	3–4-й степени, %
Нарушения со стороны ЖКТ
Диарея^a	27	6	45	4,3
Боль в животе^a	20	1,8	24	4
Тошнота	12	0	14	0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь^a	32	2,8	57	12
Зуд	23	0	6	0,3
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	17	1,3	18	0,8
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Усталость^a	26	3,9	30	6
Пирексия^a	13	0,3	9	0,3
Психические расстройства
Бессонница	10	0,3	4,3	0
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз^a	14	0	6	0
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Мышечно-скелетная боль^a	22	2,6	17	0,8

^aПредставляет собой совокупность нескольких связанных терминов.

В таблице 6 обобщены отклонения лабораторных показателей, выявленные у пациентов, получавших терапию тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом в исследовании HIMALAYA.

Таблица 6

Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдающиеся у ≥20% пациентов в исследовании HIMALAYA

Лабораторное отклонение	Тремелимумаб и дурвалумаб	Сорафениб
Все степени^a, %^b	3–4-й степени^a, %^b	Все степени^a, %^b	3–4-й степени^a, %^b
Биохимические показатели
Повышенный уровень АСТ	63	27	55	21
Повышенный уровень АЛТ	56	18	53	12
Низкий уровень натрия	46	15	40	11
Повышенный билирубин	41	8	47	11
Повышение активности щелочной фосфатазы	41	8	44	5
Повышение уровня глюкозы	39	14	29	4
Низкий уровень кальция	34	0	43	0,3
Низкий уровень альбумина	31	0,5	37	1,7
Повышение уровня калия	28	3,8	21	2,6
Повышение уровня креатинина	21	1,3	15	0,9
Гематология
Низкий уровень Hb	52	4,8	40	6
Снижение количества лимфоцитов	41	11	39	10
Уменьшение количества тромбоцитов	29	1,6	35	3,1
Уменьшение количества лейкоцитов	20	0,8	30	1,1

^aОценивается в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 4.03.

^bЧастота встречаемости в каждом тесте основана на количестве пациентов, у которых были доступны как исходные данные, так и хотя бы одно лабораторное измерение в ходе исследования: тремелимумаб с дурвалумабом (диапазон: 367–378) и сорафениб (диапазон: 344–352).

НМРЛ

Метастатический НМРЛ

Безопасность тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины у пациентов с метастатическим НМРЛ оценивалась в POSEIDON (NCT03164616), рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, контролируемом по ДВ. В общей сложности 330 пациентов получили тремелимумаб (пациенты с массой тела ≥30 кг получали 75 мг/кг, а с массой тела ≤30 — 1 мг/кг) в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и режимами химиотерапии на основе платины, назначенными исходя из результатов гистологического исследования (см. Клинические исследования). Из этих пациентов 66% получали до 5 доз тремелимумаба, а 79% получили не менее 4 доз. Лечение дурвалумабом в качестве монотерапии (или дурвалумабом и пеметрекседом у пациентов с неплоскоклеточным раком на основании результатов гистологического исследования) продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов. В исследование не включались пациенты с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, при которых требуется системное применение кортикостероидов или иммунодепрессантов (см. Клинические исследования).

Средний возраст пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины, составил 63 года (диапазон 27–87 лет); 80% составили мужчины, 61% — представители европеоидной, а 29% — монголоидной расы, 58% — бывшие курильщики, 25% — активные курильщики, и 68% имели 1 балл по шкале ECOG.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными по крайней мере у 2% пациентов, были пневмония (11%), анемия (5%), диарея (2,4%), тромбоцитопения (2,4%), пирексия (2,4%) и фебрильная нейтропения (2,1%). Летальные побочные реакции наблюдались в общей сложности у 4,2% пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины. К ним относятся гепатит, нефрит, миокардит, панкреатит (все у одного пациента), смерть (2 пациента), сепсис (2 пациента), пневмонит (2 пациента), острое повреждение почек (2 пациента), фебрильная нейтропения (1 пациент), ХОБЛ (1 пациент), одышка (1 пациент), внезапная смерть (1 пациент) и ишемический инсульт (1 пациент).

Отмена тремелимумаба или дурвалумаба из-за побочной реакции наблюдалась у 17% пациентов. Побочные реакции, которые привели к отмене тремелимумаба или дурвалумаба у >2% пациентов, включали пневмонию.

Прерывание режима дозирования или задержка начала применения тремелимумаба и дурвалумаба из-за побочной реакции наблюдались у 41% пациентов. Побочные реакции, из-за которых которых потребовалось прерывание режима дозирования или задержка начала применения тремелимумаба и дурвалумаба у >1% пациентов, включали анемию, лейкопению/снижение количества лейкоцитов, пневмонию, пневмонит, колит, диарею, гепатит, сыпь, астению, повышение уровня амилазы, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня липазы, нейтропению/снижение количества нейтрофилов и тромбоцитопению/снижение количества тромбоцитов.

Наиболее распространенными побочными реакциями (встречавшимися у ≥20% пациентов) были тошнота, упадок сил, мышечно-скелетные боли, снижение аппетита, сыпь и диарея. Лабораторные отклонения 3-й или 4-й степени (≥10%) включали нейтропению, анемию, лейкопению, лимфоцитопению, повышение уровня липазы, гипонатриемию и тромбоцитопению.

В таблице 7 обобщены побочные реакции в исследовании POSEIDON.

Таблица 7

Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в исследовании POSEIDON

Побочная реакция	Тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины, N=330	Химиотерапия на основе платины, N = 333
Все степени, %	3–4-й степени, %	Все степени, %	3–4-й степени, %
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель/влажный кашель^a	12	0	8	0,3
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	42	1,8	37	2,1
Диарея	22	1,5	15	1,5
Запор	19	0	24	0,6
Рвота	18	1,2	14	1,5
Стоматит^b	10	0	6	0,3
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз^c	13	0	2,1	0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь^d	27	2,4	10	0,6
Алопеция	10	0	6	0
Зуд	11	0	4,5	0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Слабость/астения^e	36	5	32	4,5
Пирексия^f	19	0	8	0
Отек^g	10	0	10	0,6
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Мышечно-скелетная боль^h	29	0,6	22	1,5
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	28	1,5	25	1,2
Инфекции и инвазии
Пневмонияⁱ	17	8	12	4,2
Инфекции верхних дыхательных путей^j	15	0,6	9	0,9
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль^k	11	0	8	0,6

^aВключает кашель и влажный кашель.

^bВключает воспаление слизистой оболочки и стоматит.

^cВключает повышенный уровень тиреотропного гормона в крови и гипотиреоз.

^dВключает экзему, эритему, дерматит, лекарственную сыпь, многоформную эритему, пемфигоид, сыпь, макулопапулезную, папулезную, зудящую и пустулезную сыпь.

^eВключает астению и слабость.

^fВключает повышение температуры тела, гиперпирексию, гипертермию и пирексию.

^gВключает отек лица, локализованный отек и периферический отек.

^hВключает артралгию, артрит, боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетную боль в груди, мышечно-скелетную боль, миалгию, боль в шее, некардиальную боль в груди, боль в позвоночнике.

ⁱВключает инфекцию нижних дыхательных путей, пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, пневмонию, аспирационную пневмонию, бактериальную пневмонию.

^jВключает ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекции верхних дыхательных путей.

^kВключает головную боль, мигрень.

В таблице 8 обобщены лабораторные отклонения от нормы в исследовании POSEIDON.

Таблица 8

Выборка лабораторных отклонений (≥10%), которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у пациентов с НМРЛ, получавших тремелимумаб в исследовании POSEIDON

Лабораторные отклонения от нормы^a	Тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины^b	Химиотерапия на основе платины^c
Все степени, %	3–4-й степени, %	Все степени, %	3–4-й степени, %
Биохимические показатели
Повышенный уровень липазы	35	14	25	5
Гипонатриемия	55	13	50	11
Гипернатриемия	15	0	14	0
Повышенный уровень амилазы	41	9	25	6
Гипокалиемия	21	7	17	2,8
Гипергликемия	42	6	37	3,1
Повышение уровня АЛТ	64	6	56	4,7
Повышение уровня АСТ	63	5	55	2,2
Повышенный уровень креатинина	89	4,0	83	1,9
Повышение активности щелочной фосфатазы	33	3,4	26	1,2
Повышение активности ГГТ	38	2,2	35	4,7
Гиперкалиемия	49	2,2	35	2,8
Низкий уровень альбумина	27	1,9	18	0,9
Гипокальциемия	58	0,9	49	0,9
Гипомагниемия	12	4	23	0
Билирубинемия	16	0,9	8	0,3
Гематология
Нейтропения	71	37	69	32
Анемия	84	24	84	25
Лейкопения	77	21	81	18
Лимфоцитопения	67	20	60	19
Тромбоцитопения	53	11	54	12

^bЗнаменатель, используемый для расчета показателя, варьировал от 45 до 326 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения.

^cЗнаменатель, используемый для расчета показателя, варьировал от 43 до 323 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения.

Взаимодействие

Информация отсутствует.

Передозировка

Информация отсутствует.

Способ применения и дозы

В/в.

Рекомедуемая доза тремелимумаба при лечении нГЦК

Пациенты с массой тела ≥30 кг. Однократная доза тремелимумаба 300 мг с последующим введением дурвалумаба в дозе 1500 мг в первый день цикла 1. Далее введение дурвалумаба в дозе 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 нед.

Пациенты с массой тела <30 кг. Однократная доза тремелимумаба 4 мг/кг с последующим введением дурвалумаба 20 мг/кг в первый день цикла 1. Далее введение дурвалумаба 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 нед.

Тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Рекомендуемый график дозировки и схемы лечения метастатического НМРЛ тремелимумабом приведены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Рекомендуемый график дозировки

Цикл	Неделя^a,b
0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
1			2			3			4			5				6				7				8
Тремелимумаб^c,d	X			X			X			X							X
Дурвалумаб^a,c	X			X			X			X			X				X				X				X
Химиотерапия	X			X			X			X			X^e				X^e				X^e				X^e

^aПродолжать прием дурвалумаба до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.

^bИзменение интервала дозирования с раза в 3 нед на раз в 4 нед, начиная с 5-ого цикла.

^cВ/в инфузия в течение 60 мин.

^dЕсли пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе платины, оставшиеся циклы тремелимумаба (в общей сложности до 5) следует назначать после проведения химиотерапии на основе платины в сочетании с дурвалумабом раз в 4 нед.

^eВозможная терапия пеметрекседом с 12-й нед до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности для пациентов с неплоскоклеточной гистологией, получавших лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином.

Таблица 4

Рекомендуемый режим лечения и дозировка

Гистология опухоли	Вес пациента	Доза тремелимумаба	Доза дурвалумаба	Режим химиотерапии на основе платины
Неплоскоклеточная	≥30 кг	75 мг	1,500 мг	карбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИ карбоплатин или цисплатин и пеметрексед
<30 кг	1 мг/кг	20 мг/кг
Плоскоклеточная	≥30 кг	75 мг	1,500 мг	карбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИ карбоплатин или цисплатин и гемцитабин
<30 кг	1 мг/кг	20 мг/кг

Меры предосторожности

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тремелимумаб — это моноклональное антитело, которое блокирует ингибирующие сигналы Т-клеток под воздействием CTLA-4, тем самым устраняя ингибирование иммунного ответа. В сочетании с дурвалумабом, ингибитором PD-L1, ДВ может вызывать иммуноопосредованные побочные реакции. Перечисленные ниже иммуноопосредованные побочные реакции могут не включать все возможные тяжелые и летальные реакции.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любой ткани или системе органов. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любое время после начала применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Хотя иммуноопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения, они могут также проявиться после прекращения применения тремелимумаба и/или дурвалумаба.

Раннее выявление и коррекция иммуноопосредованных побочных реакций имеют важное значение в обеспечении безопасного применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Необходимо контролировать признаки и симптомы, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Рекомендуется оценить клиническую химию, включая ферменты печени, креатинин, уровень АКТГ и функцию щитовидной железы на исходном уровне и перед каждой дозой.

Следует приостановить или прекратить применение тремелимумаба и дурвалумаба в зависимости от тяжести побочных реакций. Если происходит прерывание или прекращение применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб, следует назначить системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до улучшения до 1-й степени или ниже. После улучшения до 1-й степени или ниже следует начать постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжать в течение как минимум 1 мес. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов у пациентов, иммуноопосредованные побочные реакции которых не контролируются терапией кортикостероидами.

Ниже описаны рекомендации по коррекции токсичности при побочных реакциях, при которых необязательно требуется системное применение стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованный пневмонит, который может быть летальным.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 1,3% (5/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая летальные побочные реакции (0,3%) и побочные реакции 3-й степени (0,2%). Побочные реакции разрешились у 3 из 5 пациентов и привели к отмене лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам; из них 4 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Одному пациенту (1/5) потребовались другие иммунодепрессанты.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,5% (21/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,5%) и побочные реакции 3-й степени (1%). Побочные реакции разрешились у 11 из 21 пациента и привели к прекращению лечения у 7 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным пневмонитом, в то время как 1 пациенту (1/21) потребовались другие иммунодепрессанты.

Иммуноопосредованный колит

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины могут вызвать иммуноопосредованный колит, который может быть летальным.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный колит, который часто связан с диареей. Инфекция/реактивация ЦМВ была зарегистрирована у пациентов с кортикостероидрезистентным иммуноопосредованным колитом. В случаях кортикостероидрезистентного колита следует рассмотреть возможность повторного инфекционного обследования для исключения альтернативных этиологий.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный колит или диарея наблюдались у 6% (23/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (3,6%). Побочные реакции разрешились у 22 из 23 пациентов и привели к прекращению лечения у 5 пациентов. Все пациенты получали системные кортикостероиды, а 20 из 23 пациентов получали лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Три пациента также получали другие иммунодепрессанты.

Кишечная перфорация наблюдалась в других исследованиях комбинации тремелимумаб + дурвалумаб.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный колит наблюдался у 6,5% (39/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,2%) и побочные реакции 3-й степени (2,5%). Побочные реакции разрешились у 33 из 39 пациентов и привели к прекращению лечения у 11 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным колитом, в то время как 4 пациентам (4/39) потребовались другие иммунодепрессанты.

Перфорации кишечника и толстой кишки были зарегистрированы у 0,1% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб.

Иммуноопосредованный гепатит

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный гепатит, потенциально летальный.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный гепатит возник у 7,5% (29/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая летальные побочные реакции (0,8%), реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (4,1%). Побочные реакции разрешились у 12 из 29 пациентов и привели к прекращению лечения у 9 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 29 пациентам, и всем 29 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Восьми пациентам (8/29) потребовались другие иммунодепрессанты.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный гепатит возник у 3,9% (23/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,3%), реакции 4-й (0,5%) и 3-й степени (2%). Побочные реакции разрешились у 12 из 23 пациентов и привели к прекращению лечения у 27 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным гепатитом, в то время как 2 пациентам (2/23) потребовалось применение других иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При надпочечниковой недостаточности 2-й степени или выше следует начать симптоматическое лечение, включая ЗГТ по клиническим показаниям. Рекомендуется приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести надпочечниковой недостаточности.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 1,5% (6/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 2 из 6 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 6 пациентам, и из них 1 пациенту потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность возникла у 2,2% (13/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,8%). Осложнения разрешились у 2 из 13 пациентов и привели к прекращению лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с надпочечниковой недостаточностью. Одному пациенту также потребовалась эндокринная терапия.

Гипофизит

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или уменьшение поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм. Необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию, по клиническим показаниям. Также следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести гипофизита.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм наблюдался у 1% (4/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 2 из 4 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 3 пациентам, и из них 1 пациент получил лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Двум пациентам также потребовалась эндокринная терапия.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный гипофизит наблюдался у 1,3% (8/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Осложнения привели к прекращению лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались 6 пациентам с иммуноопосредованным гипофизитом; из них 2 пациента получили лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Четырем пациентам также потребовалась эндокринная терапия.

Заболевания щитовидной железы

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться как с эндокринопатией, так и без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Необходимо начать ЗГТ при гипотиреозе или применить медикаментозное лечение гипертиреоза в соответствии с клиническими показаниями. Следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.

Тиреоидит

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный тиреоидит наблюдался у 1,5% (6/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 2 из 6 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/6) с иммуноопосредованным тиреоидитом; из них 1 пациенту потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный тиреоидит наблюдался у 1,2% (7/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины. Осложнения разрешились у 2 из 7 пациентов, у 1 пациента лечение было прекращено. Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/7) с иммуноопосредованным тиреоидитом, эндокринная терапия потребовалась всем пациентам.

Гипертиреоз

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный гипертиреоз наблюдался у 4,6% (18/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 15 из 18 пациентов. Лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента) потребовалось 2 пациентам (2/18). Другая терапия потребовалась 17 пациентам (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, БКК или бета-блокатор).

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный гипертиреоз наблюдался у 5% (30/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%). Осложнения разрешились у 21 из 30 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 5 пациентам (5/30) с иммуноопосредованным гипертиреозом, в то время как 28 пациентам (28/30) потребовалась эндокринная терапия.

Гипотиреоз

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный гипотиреоз наблюдался у 11% (42/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 5 из 42 пациентов. Один пациент получил лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный гипотиреоз наблюдался у 8,6% (51/596) пациентов, получавших тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/51), и всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.

Сахарный диабет типа 1, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать пациентов на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Лечение инсулином рекомендуется начинать по клиническим показаниям. Необходимо приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.

Тремелимумаб + дурвалумаб

У 2 пациентов (0,5%, 2/388) наблюдались случаи гипергликемии, требующие инсулинотерапии, которые не разрешились при последнем наблюдении.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный сахарный диабет типа 1 наблюдался у 0,5% (3/596) пациентов, получавших тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Всем пациентам требовалась эндокринная терапия.

Иммуноопосредованный нефрит с почечной дисфункцией

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный нефрит возник у 1% (4/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Осложнения разрешились у 3 из 4 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованным нефритом; из них 3 пациентам требовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,7% (4/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%). Осложнения разрешились у 1 из 4 пациентов и привели к прекращению лечения у 3 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованным нефритом.

Иммуноопосредованные дерматологические реакции

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) и токсический эпидермальный некролиз, возникали при наличии блокирующих антител CTLA-4 и PD-1/L-1. Для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи может быть достаточно местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов. Следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит наблюдались у 4,9% (19/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (1,5%). Осложнения разрешились у 13 из 19 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованной сыпью или дерматитом; из них 12 пациентам требовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Один пациент получал другие иммунодепрессанты.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит наблюдались у 7,2% (43/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 32 из 43 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованной сыпью или дерматитом.

Иммуноопосредованный панкреатит

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованный панкреатит.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Иммуноопосредованный панкреатит наблюдался у 2,3% (9/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (1,5%). Осложнения разрешились у 6 из 9 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 9 пациентам, и из них 7 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали с частотой <1% у пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, или были зарегистрированы при использовании других ингибиторов иммунных контрольных точек.

ССС: миокардит, перикардит, васкулит.

ЦНС: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения gravis (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.

Органы зрения: могут возникнуть увеит, ирит и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут возникнуть различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта-Коянаги-Харады, т.к. это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска потери зрения.

ЖКТ: гастрит, дуоденит.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ними осложнения, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Прочее (гематологические/иммунные побочные реакции): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз и иммунная тромбоцитопения.

Инфузионные реакции

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать серьезные или опасные для жизни инфузионные реакции.

Необходимо следить за признаками и симптомами инфузионных реакций. Следует прервать, замедлить скорость или окончательно прекратить введение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести реакции. При инфузионных реакциях 1-й или 2-й степени рекомендуется рассмотреть возможность использования премедикации с последующими дозами.

Тремелимумаб + дурвалумаб

Инфузионные реакции возникли у 10 (2,6%) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб.

Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины

Инфузионные реакции наблюдались у 2,9% (17/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%).

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия, тремелимумаб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях на животных блокада CTLA-4 вызывала более высокую частоту потери беременности.

Необходимо информировать беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы (см.Использование в особых группах пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенный и генотоксический потенциал тремелимумаба не оценивался.

Исследования влияния тремелимумаба на фертильность животных не проводились.

Использование в особых группах пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Тремелимумаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.

Тестирование на беременность

Необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста до начала лечения тремелимумабом.

Контрацепция

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы.

Дети

Безопасность и эффективность тремелимумаба у детей не установлены.

Пожилые пациенты

Из 393 пациентов с неоперабельной ГЦК, получавших лечение комбинацией тремелимумаб + дурвалумаб, 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 13% — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности тремелимумаба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось.

Из 330 пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших лечение комбинацией тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапией на основе платины, 143 (43%) пациента были в возрасте ≥65 лет, а 35 (11%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между ними и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Описание проверено

Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)

Опыт работы: более 30 лет

Аналоги по действующему веществу не найдены.

Источник

Инструкция по применению Имджудо 20 мг/мл 15 мл 1 шт. концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав и форма выпуска
Действующим веществом является тремелимумаб.

Каждый флакон объемом 15 мл содержит 300 мг тремелимумаба.

В 1 мл концентрата содержится 20 мг тремелимумаба.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: L-гистидин, L- гистидина гидрохлорида моногидрат, альфа-трегалозы дигидрат, динатрия эдетата дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.
Аналоги.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тремелимумаба была оценена при его применении в монотерапии и в

комбинации с дурвалумабом.

Фармакокинетика тремелимумаба была изучена у пациентов в дозах от 75 мг до 750 мг или

10 мг/кг, которые вводили внутривенно один раз в 4 или 12 недель в монотерапии или при

однократном применении в дозе 300 мг. Экспозиция увеличивалась пропорционально дозе

(линейная фармакокинетика) при дозах ≥ 75 мг. Равновесное состояние достигалось

приблизительно через 12 недель. На основании популяционного анализа фармакокинетики,

включавшего пациентов, получавших тремелимумаб в монотерапии или в комбинации с

другими лекарственными препаратами в диапазоне доз ≥ 75 мг (или 1 мг/кг) каждые 3 или

4 недели, расчетный клиренс (CL) и объем распределения (Vd) тремелимумаба составили

0,309 л/сутки и 6,33 л, соответственно. Конечный период полувыведения составил

приблизительно 14,2 дня.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (18–87 лет), масса тела (34–149 кг), пол, наличие антител к лекарственному

препарату, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация

креатинина, тип опухоли, расовая принадлежность или статус по шкале ECOG/ВОЗ не

оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры

тремелимумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до 89

мл/мин) и нарушение функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) не

оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры

тремелимумаба. Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК от 15 до

29 мл/мин) на фармакокинетические параметры тремелимумаба неизвестно.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или

билирубин > 1,0 до 1,5 × ВГН и любая активность АСТ) и нарушение функции печени

средней степени тяжести (билирубин > 1,5 до 3 × ВГН и любая активность АСТ) не

оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры

тремелимумаба. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (билирубин > 3,0 ×

ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетические параметры тремелимумаба

неизвестно. Однако, поскольку моноклональные антитела IgG в основном выводятся не

через печень, не ожидается, что изменение функции печени повлияет на экспозицию

29

тремелимумаба.

Фармакодинамика

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; моноклональные антитела

и их конъюгаты с лекарственными средствами; другие моноклональные антитела и их

конъюгаты с лекарственными средствами.

Код АТХ: L01FX20.

Механизм действия

Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) экспрессируется,

главным образом, на поверхности Т-лимфоцитов. Взаимодействие CTLA-4 со своими

лигандами, CD80 и CD86, ограничивает активацию эффекторных Т-клеток посредством

ряда возможных механизмов, но, главным образом, путем ограничения ко-стимулирующей

передачи сигналов с помощью CD28.

Тремелимумаб — это селективное, полностью человеческое антитело IgG2, которое

блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86, тем самым усиливая активацию и

пролиферацию Т-клеток, что приводит к увеличению разнообразия Т-клеток и усилению

противоопухолевой активности иммунной системы.

Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба усиливает активацию и

функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа,

25

увеличивая противоопухолевый иммунитет.

Клиническая эффективность и безопасность

ГЦР — исследование HIMALAYA

Эффективность препарата ИМДЖУДО 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с

дурвалумабом была оценена в исследовании HIMALAYA — рандомизированном,

открытом, многоцентровом исследовании у пациентов с подтвержденным нГЦР, которые

ранее не получали системного лечения по поводу ГЦР. В исследование были включены

пациенты со стадиями по BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer — Барселонская клиника

рака печени): C или B (не подлежащие локорегионарной терапии), отнесенные к классу А

по шкале Чайлд-Пью.

В исследование не включались пациенты с метастазами в головной мозг на момент начала

исследования или в анамнезе, вирусным гепатитом, вызванным ко-инфекцией вирусами

гепатита В и гепатита С; активным или ранее документированным кровотечением из

органов желудочно-кишечного тракта в течение 12 предшествовавших месяцев; асцитом,

требовавшим нефармакологического вмешательства в течение 6 предшествовавших

месяцев; печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения; активными

или ранее документированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями.

В исследование включались пациенты с варикозно расширенными венами пищевода, за

исключением пациентов с активным или ранее документированным кровотечением из

органов желудочно-кишечного тракта в течение 12 предшествовавших месяцев.

Рандомизация была произведена по категориям макрососудистой инвазии (да или нет),

этиологии заболевания печени (подтвержденная инфекция вируса гепатита В или

подтвержденная инфекция вируса гепатита С или другие) и функциональному статусу 0

или 1 по шкале оценки тяжести состояния пациента Восточной кооперативной

онкологической группы (ECOG).

В исследовании HIMALAYA было рандомизировано 1171 пациент в соотношении 1:1:1 в

группы терапии:

• дурвалумаб, 1500 мг один раз в 4 недели;

• препарат ИМДЖУДО 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с

дурвалумабом 1500 мг; затем монотерапия дурвалумабом 1500 мг 1 раз в 4 недели;

• сорафениб, 400 мг два раза в день.

Оценку опухоли проводили каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев и затем один раз

в 12 недель. Оценку выживаемости проводили каждый месяц в течение первых 3 месяцев

после окончания лечения и затем каждые 2 месяца.

26

Первичной конечной точкой служила общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными

точками служили выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа

(ЧОО) по оценке исследователя и длительность ответа (ДО) согласно Критериям ответа

солидных опухолей (RECIST) версии 1.1.

Демографические данные и исходные характеристики заболевания были хорошо

сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные общей

популяции исследования были следующими: пациенты мужского пола (83,7 %), возраст

<65 лет (50,4 %), представители европеоидной расы (44,6 %), представители монголоидной

расы (50,7 %), представители негроидной расы или афроамериканцы (1,7 %), пациенты

другой расовой принадлежности (2,3 %), класс 0 по шкале ECOG (62,6 %), класс А по шкале

Чайлд-Пью (99,5 %), макрососудистая инвазия (25,2 %), внепеченочное распространение

(53,4 %), исходное содержание альфа-фетопротеина (АФП) < 400 нг/мл (63,7 %), исходное

содержание АФП ≥ 400 нг/мл (34,5 %), вирусная этиология — гепатит B (30,6 %), гепатит C

(27,2 %), неинфицированные (42,2 %), поддающийся оценке статус PD-L1 (86,3 %),

площадь опухоли с наличием экспрессии PD-L1 (TAP) ≥ 1% (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 %

(48,3 %) [анализ Ventana PD-L1 (SP263)].

Способ применения и дозировка

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза:

Рак печени:

Для лечения рака печени (нГЦР) препарат Имджудо применяется в комбинации с дурвалумабом. Рекомендуемая доза препарата Имджудо составляет 300 мг (или 4 мг/кг, если масса Вашего тела менее 40 кг) в виде однократной дозы. Вначале будет введен препарат Имджудо, после него — дурвалумаб.

Рак легкого:

Для лечения НМРЛ препарат Имджудо применяется в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией. Рекомендуемая доза препарата Имджудо составляет 75 мг каждые 3 недели (21 день) (или 1 мг/кг каждые 3 недели, если масса Вашего тела менее 35 кг) в течение 4 циклов (12 недель). На 16 неделе лечения вводится последняя доза препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом (пятое введение препарата Имджудо). Лечащий врач решит, сколько циклов лечения Вам необходимо.

При применении препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией по поводу рака легкого вначале будет введен препарат Имджудо, после него — дурвалумаб, а затем — химиотерапия.

Информацию о применении других противоопухолевых препаратов Вы можете получить в инструкциях по применению / листках-вкладышах этих препаратов. При возникновении вопросов обратитесь к Вашему лечащему врачу.

Путь и (или) способ введения:

Препарат Имджудо будет Вам вводиться в лечебном учреждении под наблюдением опытного врача.

Препарат Имджудо будет вводиться посредством инфузии (капельницы) в вену. Инфузия продлится около 1 часа.

Если Вы забыли получить введение препарата:

Немедленно обратитесь к лечащему врачу, чтобы определить время применения препарата. Очень важно не пропускать введение препарата.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:

Приготовление раствора:

Флаконы препарата Имджудо предназначены только для однократного применения и не содержат консервантов. Следует соблюдать асептические условия.

Осмотрите лекарственный препарат на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат Имджудо представляет собой от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, утилизируйте флакон. Не следует встряхивать флакон.

Из флакона (флаконов) извлеките нужный объем препарата Имджудо и перенесите в пакет для внутривенной инфузии, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций. Перемешайте разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Конечная концентрация разведенного раствора должна составлять 0,1-10 мг/мл. Не замораживайте и не встряхивайте раствор.

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов.

Не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.

Утилизируйте неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе.

Введение:

Раствор для инфузий вводите внутривенно, продолжительность введения не менее 1 часа, через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков.

Не вводите другие лекарственные препараты одновременно через одну и ту же инфузионную систему.

Утилизируйте неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы в соответствии с местными правилами.

Раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, следует соблюдать рекомендации, приведенные ниже.

Химическая и физическая стабильность готового к применению раствора для внутривенной инфузии подтверждена до 28 суток при температуре от 2 до 8 °С и до 48 часов при комнатной температуре до 30 °С с момента приготовления.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий хранения до введения является обязанностью пользователя, и, в целом, не должно превышать 28 суток при температуре от 2 до 8 °С или 48 часов при хранении при комнатной температуре до 30 °С.

Показания к применению

Рак печени:

Препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом применяется для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с раком печени, который называется неоперабельный гепатоцеллюлярный рак (нГЦР). Он применяется в случаях, когда нГЦР:

невозможно удалить хирургическим путем (является неоперабельным) и

возможно, он распространился в пределах печени или в другие органы.

Рак легкого:

Препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией применяется для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с типом рака легкого, который называется немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Он применяется в случаях, когда НМРЛ:

распространился на оба легких и/или в другие части тела, его невозможно удалить хирургическим путем и

не имеет изменений (мутаций) в генах, называемых EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) или ALK (киназа анапластической лимфомы).

В связи с тем, что препарат Имджудо назначается в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, важно также ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению/листками-вкладышами этих препаратов. В случае возникновения каких-либо вопросов об этих препаратах следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Противопоказания к применению

Не применяйте препарат: если у Вас аллергия на тремелимумаб или любые другие компоненты препарата.

Особые указания

Перед применением препарата Имджудо проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Перед применением препарата Имджудо сообщите лечащему врачу, если:

у Вас аутоиммунное заболевание (заболевание, при котором иммунная система организма атакует собственные клетки);

Вы перенесли пересадку органа;

у Вас проблемы с легкими или дыханием;

у Вас проблемы с печенью.

Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам (или Вы не уверены), поговорите с лечащим врачом или медицинской сестрой перед применением препарата Имджудо.

Если Вы получаете препарат Имджудо, у Вас могут развиться некоторые серьезные нежелательные реакции.

Ваш врач может предложить Вам другие препараты для предотвращения серьезных осложнений и уменьшения выраженности симптомов. Ваш врач может отложить введение следующей дозы препарата ИМДЖУДО или прекратить лечение препаратом Имджудо. Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас возникнут какие- либо из следующих нежелательных реакций:

появление или усиление имеющегося кашля, одышка, боль в груди (могут быть признаками воспаления легких);

тошнота или рвота, пониженный аппетит, боль в правой части живота, пожелтение кожи или белков глаз, сонливость, темная моча, кровотечение или более легкое образование кровоподтеков, чем обычно (могут быть признаками воспаления печени);

диарея или большее, чем обычно, количество дефекаций (опорожнений кишечника), черный, дегтеобразный, липкий стул или стул с кровью или слизью, сильная боль или болезненность в животе (могут быть признаками воспаления кишечника или отверстия в стенке кишечника);

головные боли, которые не проходят, или необычные головные боли, сильная усталость, увеличение или снижение массы тела, головокружение или обмороки, выпадение волос, ощущение холода, запор, изменения голоса, тошнота или рвота, боли в области желудка (живота), изменения в настроении или поведении, например, снижение полового влечения, раздражительность или забывчивость (могут быть признаками воспаления гормональных желез (в частности, щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и поджелудочной железы));

повышенный аппетит или усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, повышенная концентрация глюкозы в крови, учащенное и глубокое дыхание, спутанность сознания, сладковатый запах изо рта, сладкий или металлический привкус во рту или изменение запаха мочи или пота (могут быть признаками сахарного диабета);

изменение количества или цвета мочи, отеки лодыжек или потеря аппетита (могут быть признаками воспаления почек);

сыпь, зуд, волдыри на коже или язвы во рту или на других слизистых оболочках (могут быть признаками воспаления кожи или ротовой полости); боль в груди, одышка или нарушение ритма сердца (могут быть признаками воспаления сердца);

озноб или дрожь, зуд или сыпь, покраснение, одышка или хрипы, головокружение, лихорадка, ощущение потери сознания, боль в спине или шее или отек лица (могут быть признаками инфузионных реакций);

боль или слабость в мышцах, или быстрая утомляемость мышц (могут быть признаками воспаления мышц или других проблем с мышцами); судороги, скованность шейных мышц, головная боль, лихорадка, озноб, рвота, чувствительность глаз к свету, спутанность сознания и сонливость (могут быть признаками воспаления головного мозга или оболочки вокруг головного мозга и спинного мозга);

боль, слабость и паралич в кистях, стопах или руках (могут быть признаками воспаления нервов, синдрома Гийена-Барре);

кровотечение (из носа или десен) и/или кровоподтеки (могут быть признаками низкого количества тромбоцитов в крови);

частое и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию, кровь в моче, боль или давление в нижней части живота (могут быть признаками воспаления мочевого пузыря);

боль в суставах, отек и/или скованность (могут быть признаками воспаления суставов);

покраснение глаз, боль в глазах, чувствительность к свету и/или изменения зрения (могут быть признаками воспаления глаз).

Дети и подростки:

Применение препарата Имджудо у детей и подростков не изучалось. Не применяйте данный препарат у детей и подростков младше 18 лет.

Беременность и грудное вскармливание:

Беременность:

Препарат Имджудо не рекомендуется во время беременности.

Сообщите лечащему врачу, если Вы беременны, думаете, что можете быть беременны или планируете беременность.

Если Вы женщина, которая может забеременеть, Вы должны использовать эффективную контрацепцию (противозачаточные средства), пока Вы применяете препарат Имджудо и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание:

Сообщите лечащему врачу, если Вы кормите ребенка грудью.

Не кормите грудью, пока Вы применяете препарат Имджудо и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Неизвестно, проникает ли препарат Имджудо в грудное молоко.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами:

Маловероятно, что препарат Имджудо повлияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, если у Вас возникают нежелательные реакции, влияющие на способность концентрироваться и реагировать, Вы должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Препарат Имджудо содержит натрий:

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 300 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Побочные действия
Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом для лечения рака печени, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

При лечении препаратом Имджудо у Вас могут возникнуть серьезные нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции:

Немедленно обратитесь к лечащему врачу, если Вы заметили любой из перечисленных ниже симптомов. Они могут быть признаками серьезного, возможно, опасного для жизни состояния. Незамедлительное получение медицинской помощи может помочь предотвратить обострение этих проблем.

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): диарея.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): инфекция легких (пневмония); воспаление кишечника (колит); воспаление печени (гепатит).

Другие нежелательные реакции:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): снижение функции щитовидной железы, которое может вызывать усталость или увеличение массы тела (гипотиреоз); боль в животе; отек ног (периферический отек); лихорадка; отклоняющиеся от нормы показатели функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы); кашель; кожная сыпь.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): инфекции верхних дыхательных путей; гриппоподобное заболевание; инфекции зубов и мягких тканей полости рта; повышение функции щитовидной железы, которое может вызывать учащенное сердцебиение или снижение массы тела (гипертиреоз); воспаление щитовидной железы (тиреоидит); снижение секреции гормонов, вырабатываемых надпочечниками, которое может вызывать усталость;

воспаление легких (пневмонит); отклоняющиеся от нормы показатели функции поджелудочной железы (повышение активности липазы, повышение активности амилазы); воспаление поджелудочной железы (панкреатит); воспаление кожи (дерматит); ночная потливость; боль в мышцах (миалгия); отклоняющиеся от нормы показатели функции почек (повышение концентрации креатинина в крови); болезненное мочеиспускание (дизурия); инфузионная реакция на препарат, которая может вызывать лихорадку или покраснение.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): грибковая инфекция полости рта; снижение функции гипофиза, воспаление гипофиза; состояние, при котором мышцы становятся слабыми и происходит их быстрое утомление (миастения гравис); воспаление оболочки вокруг спинного мозга и головного мозга (менингит); воспаление сердца (миокардит); осиплость голоса (дисфония); рубцевание легочной ткани (интерстициальная болезнь легких);

волдыри на коже (пемфигоид); воспаление мышц (миозит); воспаление мышц и кровеносных сосудов (полимиозит);

воспаление почек (нефрит), которое может вызывать уменьшение количества мочи; воспаление суставов (иммуноопосредованный артрит).

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

низкое количество тромбоцитов с признаками чрезмерного кровотечения и образования кровоподтеков (иммунная тромбоцитопения); несахарный диабет; сахарный диабет 1 типа; воспаление нервов (синдром Гийена-Барре); воспаление головного мозга (энцефалит); отверстие в стенке кишечника (перфорация кишечника); воспаление мочевого пузыря (цистит). Признаки и симптомы могут включать частое и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию, кровь в моче, боль или давление в нижней части живота; воспаление глаз (увеит).

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины для лечения рака легкого, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): инфекция легких (пневмония); бледность кожи, головокружение, одышка, слабость — признаки снижения содержания гемоглобина и/или эритроцитов в крови (анемия);

низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения); диарея; лихорадка.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): низкое количество лейкоцитов с признаками лихорадки (фебрильная нейтропения); воспаление кишечника (колит).

Другие нежелательные реакции:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): инфекции верхних дыхательных путей; низкое количество лейкоцитов (лейкопения); снижение функции щитовидной железы, которое может вызывать усталость или увеличение массы тела (гипотиреоз); снижение аппетита; кашель; тошнота; запор; рвота; отклоняющиеся от нормы показатели функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы); выпадение волос; кожная сыпь; зуд; боль в суставах (артралгия); чувство усталости или слабости.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): гриппоподобное заболевание; грибковая инфекция полости рта; низкое количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения); повышение функции щитовидной железы, которое может вызывать учащенное сердцебиение или снижение массы тела (гипертиреоз);

снижение секреции гормонов, вырабатываемых надпочечниками, которое может вызывать усталость; снижение функции гипофиза, воспаление гипофиза; воспаление щитовидной железы (тиреоидит); воспаление нервов, вызывающее онемение, слабость, покалывание или жгучую боль в руках и ногах (периферическая нейропатия); воспаление легких (пневмонит); осиплость голоса (дисфония); воспаление слизистой оболочки рта или губ; отклоняющиеся от нормы показатели функции поджелудочной железы (повышение активности липазы, повышение активности амилазы); боль в животе; воспаление поджелудочной железы (панкреатит); воспаление печени (гепатит); боль в мышцах (миалгия);

отклоняющиеся от нормы показатели функции почек (повышение концентрации креатинина в крови); болезненное мочеиспускание (дизурия); отек ног (периферический отек); инфузионная реакция на препарат, которая может вызывать лихорадку или покраснение.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): инфекции зубов и мягких тканей полости рта; низкое количество тромбоцитов с признаками чрезмерного кровотечения и образования кровоподтеков (иммунная тромбоцитопения); несахарный диабет; сахарный диабет 1 типа; воспаление головного мозга (энцефалит); воспаление глаз (увеит); воспаление сердца (миокардит); рубцевание легочной ткани (интерстициальная болезнь легких); воспаление кожи (дерматит); ночная потливость; волдыри на коже (пемфигоид); воспаление мышц (миозит); воспаление мышц и кровеносных сосудов (полимиозит); воспаление почек (нефрит), которое может вызывать уменьшение количества мочи;

воспаление мочевого пузыря (цистит). Признаки и симптомы могут включать частое и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию, кровь в моче, боль или давление в нижней части живота.

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): воспаление оболочки вокруг спинного мозга и головного мозга (менингит).

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно): состояние, при котором мышцы становятся слабыми и происходит их быстрое утомление (миастения гравис); воспаление нервов (синдром Гийена-Барре); отверстие в стенке кишечника (перфорация кишечника); воспаление суставов (иммуноопосредованный артрит).

Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если Вы заметили какие-либо из вышеупомянутых нежелательных реакций.

Сообщение о нежелательных реакциях:

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом или медицинской сестрой. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую в Росздравнадзор. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Применяется при лечении (МКБ-10)C22
Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков

Условия хранения

В холодильнике при температуре +2 +8 градус

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ТРЕМЕЛИМУМАБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Фертильность

Рекомендации по применению

Побочные эффекты

Взаимодействия

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Имджудо — инструкция по применению

Листок-вкладыш – информация для пациента

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат ИМДЖУДО, и для чего его применяют

2. О чем следует знать перед применением препарата ИМДЖУДО

3. Применение препарата ИМДЖУДО

4. Возможные нежелательные реакции

5. Хранение препарата ИМДЖУДО

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников

Комментарии

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Условия хранения

Срок годности

Источники информации

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Показания активного вещества
ТРЕМЕЛИМУМАБ