Тиодарон инструкция по применению

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА
табл. блистер, в пачке, № 30, № 60
Амиодарона гидрохлорид 0,2 г Тиотриазолин 0,1 г

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Тиодарон — комбинированный препарат, свойства которого обусловлены его составляющими — амиодарона гидрохлоридом и тиотриазолином.
Амиодарона гидрохлорид влияет преимущественно на сердце и сосуды. Он оказывает антиаритмическое и антиангинальное действие благодаря способности блокировать ионные (в основном калиевые, в меньшей степени — кальциевые и натриевые) каналы мембран кардиомиоцитов, а также тормозить медиаторные процессы возбуждения α- и β-адренорецепторов. Амиодарона гидрохлорид оказывает отрицательное хронотропное влияние. Симпатолитическая активность и блокада калиевых и кальциевых каналов снижают потребность миокарда в кислороде, приводят к отрицательному дромотропному эффекту: замедление проводимости и удлинение рефрактерного периода в синусном и AV-узлах. Кроме того, обладает свойствами вазодилататора, благодаря которым он может снижать сопротивление коронарных сосудов.
Второй компонент — тиотриазолин, эффекты которого обусловлены преобладающим влиянием на биохимические процессы в сердце и сосудах. Обладает противоишемическими, мембраностабилизирующими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Он усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, активирует процессы окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного содержания АТФ. Препарат также активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, снижает чувствительность сердечной мышцы к действию катехоламинов, предотвращает прогрессивное угнетение сократительной функции миокардиоцитов, стабилизирует и уменьшает площадь и объем зоны некроза и активирует фибринолитическую систему.
Фармакокинетика
Обусловлена фармакологическими свойствами обоих компонентов.
Амиодарона гидрохлорид медленно абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность составляет 30–80%. После однократного приема Cmax в плазме крови достигается через 3–7 ч. В первые дни применения накапливается практически во всех тканях, особенно в жировых включениях, печени, селезенке, легких. Выводится амиодаронагидрохлорид с желчью и калом. Почечная экскреция незначительная. Т½ длительный, имеет достаточно высокий уровень межиндивидуальной вариабельности и составляет 20–100 дней.
Тиотриазолин после применения внутрь быстро всасывается, его абсолютная биодоступность составляет 53%. Сmax в плазме крови достигается через 1,6 ч после однократного приема в дозе 200 мг. Т½ составляет около 8 ч.

ПОКАЗАНИЯ
Профилактика рецидивов:
желудочковой тахикардии, угрожающей жизни больного: лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;
симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), которая приводит к нетрудоспособности;
суправентрикулярной тахикардии (документально подтвержденной), которая нуждается в лечении, и в тех случаях, когда другие препараты не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
фибрилляции желудочков.
Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.
ИБС и/или нарушение функции левого желудочка.

ПРИМЕНЕНИЕ
Тиодарон принимают внутрь в дозах в перерасчете на амиодарона гидрохлорид.
Обычная рекомендуемая доза для взрослых составляет по 1 таблетке 3 раза в сутки на протяжении 8–10 дней. В некоторых случаях в начале лечения можно принимать 4–5 таблеток в сутки непродолжительно и под ЭКГ-контролем.
Поддерживающая суточная доза для взрослых составляет ½–2 таблетки в сутки, в зависимости от реакции больного на применение лекарственного средства Тиодарон.
Препарат можно назначать в дозе 1 таблетка в сутки через день или по ½ таблетки в сутки ежедневно. Возможен перерыв в приеме по 2 дня в неделю.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Синусовая брадикардия, AV-блокада II и III степени (при отсутствии кардиостимулятора); синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада; тяжелые нарушения проводимости; повышенная чувствительность к йоду и амиодарона гидрохлориду, тиотриазолину и другим компонентам препарата; дисфункция щитовидной железы (гипертиреоз), артериальная гипотензия тяжелого течения, почечная недостаточность, комбинация с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу пируэт (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Эффективная и поддерживающая дозы Тиодарона переносятся больными хорошо. Побочные реакции преимущественно могут возникать вследствие превышения дозы лекарственного средства.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (степень зависит от дозы); в отдельных случаях — блокада синусного узла (обычно при дисфункции синусного узла или у пациентов пожилого возраста); в отдельных случаях — синоатриальная блокада, AV-блокада;
Со стороны органа зрения: наличие амиодарона в составе препарата может вызывать отложение липофусцина в эпителии роговицы (в редких случаях — значительное), которое в исключительных случаях может вызвать нарушение зрения в виде окрашенного ореола при ярком свете или затуманивания зрения. Крайне редко — Нейропатия/неврит зрительного нерва, которая сопровождается нечеткостью зрения, снижением остроты зрения и папиллярным отеком на глазном дне. В случае наличия другой очевидной причины рекомендуется прекратить прием препарата;
Дерматологические реакции: свинцово-синяя или голубоватая пигментация кожи, алопеция; крайне редко — эритема во время лучевой терапии, эксфолиативный дерматит, хотя связь между его появлением и приемом препарата четко не установлена.
Аллергические реакции: у лиц, склонных к аллергии, могут изредка возникать зуд, гиперемия кожи, лихорадка, кожная сыпь; при приеме других препаратов — в отдельных случаях крапивница и ангионевротический отек, как исключение — анафилактический шок.
Со стороны эндокринной системы: при продолжительном применении в отдельных случаях возможно развитие гипотиреоза, значительно реже — гипертиреоза.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко — нейропатия, миопатия (исчезают после отмены препарата), тремор или другие экстрапирамидные симптомы, мозговая атаксия, нарушения сна, кошмарные сновидения, псевдоопухоль мозга; очень редко — общая слабость, головокружение, шум в ушах, доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — тошнота, рвота, нарушение вкуса, сухость во рту, вздутие живота; гепатит, цирроз, острое поражение печени (включая печеночную недостаточность), что требует прекращения лечения, с повышением уровня трансаминаз в крови и/или желтухой, иногда — с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы: одышка и удушье (по одному случаю); диффузная интерстициальная или альвеолярная пневмопатия, пневмонит, бронхоспазм, фиброз, плеврит, бронхиолит, пневмония; в отдельных случаях возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома непосредственно после операции, возможно, в связи с использованием высоких доз кислорода при наркозе. Сообщалось о кровоизлияниях в легкие.
Со стороны репродуктивной системы: очень редкие случаи эпидидимита, импотенции, однако связь с применением препарата в настоящее время не установлена.
Прочие: васкулит, почечная недостаточность, которая сопровождается умеренным повышением уровня креатинина, поражение почек, тромбоцитопения, гемолитическая или апластическая анемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
На фоне лечения Тиодароном обязателен ЭКГ-контроль, поскольку возможны: умеренное удлинение интервала Q–T (при неизменной ширине QRS), расширение зубца Т, снижение его амплитуды, уплощение вершины или двухфазность, появление или увеличение амплитуды зубца U. Осторожность необходима при нарушениях AV-проводимости и БА, а также при нарушениях электролитного баланса (особенно гипокалиемии). Поэтому следует учитывать ситуации, которые могут сопровождаться возникновением гипокалиемии, возможно способствующей появлению проаритмогенного эффекта. Гипокалиемию необходимо корректировать перед началом применения препарата. Необходимо учитывать, что у больных пожилого возраста отмечают более выраженное снижение ЧСС. При появлении AV-блокады II или III степени, синоатриальной или бифасцикулярной блокады применение препарата необходимо прекратить.
Со стороны эндокринной системы: амиодарон может вызывать нарушение функции щитовидной железы (гипо-/гипертиреоз), особенно у пациентов с ее дисфункцией в анамнезе (в том числе семейном), у пациентов пожилого возраста. Поэтому до начала, во время лечения (каждые 6 мес) и на протяжении нескольких месяцев после его завершения необходимо проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции щитовидной железы. Гипертиреоз может появиться во время лечения препаратами амиодарона или через несколько месяцев после прекращения их применения. Сообщалось о случаях фатального течения гипертиреоза, поэтому при его возникновении препарат необходимо отменить. Клиническое восстановление обычно происходит через несколько месяцев. В случаях тяжелой тиреоидной гиперактивности необходимо рассмотреть рациональность применения антитиреоидных препаратов, возможно, в сочетании с кортикостероидами.
В ситуациях, угрожающих жизни, при возникновении гипотиреоза лечение препаратом может быть продолжено в сочетании с левотироксином натрия, дозы которого корректируются согласно уровню гормонов щитовидной железы. Эутиреоидное состояние, как правило, восстанавливается через 3 мес после прекращения лечения препаратом.
Легочные проявления: появление одышки или сухого кашля как отдельно, так и на фоне ухудшения общего состояния, указывает на возможность возникновения легочной токсичности, например интерстициальной пневмопатии, и требует проведения рентгенологического обследования.
Со стороны печени: регулярный контроль функции печени рекомендуется проводить перед началом и через регулярные промежутки времени в период лечения препаратами амиодарона (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Со стороны органа зрения: в случае ухудшения четкости или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая обследование глазного дна. Необходимо прекратить прием препарата в случае появления нейропатии или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, так как существует риск их прогрессирования до полной слепоты (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нейромышечные проявления: амиодарон может вызвать появление периферической сенсорной, моторной или смешанной периферической нейропатии и/или миопатии при продолжительном применении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При проведении комбинированной терапии необходимо учитывать, что комбинации (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) с блокаторами β-адренорецепторов, за исключением соталола (комбинация противопоказана) и эсмолола (комбинация, которую следует назначать с осторожностью), или верапамилом и дилтиаземом следует применять только с целью профилактики желудочковых аритмий, угрожающих жизни.
Больных следует предупредить, чтобы они в период лечения избегали влияния солнечного света или использовали меры защиты.
Перед операцией следует сообщить анестезиологу, что пациент принимает Тиодарон.

Применение препарата в период беременности и кормления грудью
Не изучали.

Дети
Опыта применения препарата у детей недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
В настоящее время сообщений нет, однако следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
противопоказанные комбинации. Лекарственные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу пируэт и повышать риск ее развития при одновременном применении с амиодароном: антиаритмические препараты класса Іа (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты ІІІ класса (дофетилид, ибутилид, соталол); другие лекарственные средства, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, моксифлоксацин, мизоластин, сультоприд; препараты для в/в применения — эритромицин, винкамин и спирамицин.
Комбинации, которые не рекомендуется применять. Циклоспорин — при одновременном применении с амиодароном отмечают повышение уровня циркулирующего в плазме крови циклоспорина ввиду снижения его метаболизма в печени, существует риск возникновения нефротоксического эффекта. Необходим контроль концентрации циклоспорина в крови и тщательный контроль функции почек из-за риска нефротоксического эффекта.
При применении комбинации с инъекционной формой дилтиазема и верапамила существует риск развития брадикардии и AV-блокады. Если такая комбинация необходима, следует тщательно наблюдать за состоянием больного и проводить постоянный ЭКГ-контроль.
Также не рекомендуется комбинировать Тиодарон с такими препаратами: метадон, антипаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин, пентамидин), нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд, дроперидол, галоперидол, пимозид), которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу пируэт.
Комбинации, требующие особой осторожности при одновременном применении. Пероральные антикоагулянты — усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска кровотечения из-за повышения концентрации антикоагулянтов в плазме крови. Необходимо чаще контролировать уровень протромбина в крови и международное нормализованное отношение, корректировать дозу пероральных антикоагулянтов во время лечения препаратом и после его отмены.
Блокаторы β-адренорецепторов, кроме соталола (комбинация противопоказана) и эсмолола (комбинация, требующая особой осторожности при применении) — риск нарушения сократительной способности сердца, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных механизмов симпатической нервной системы).
Блокаторы β-адренорецепторов в случае сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол) — нарушение автоматизма и сердечной проводимости (синергизм эффектов) с риском выраженной брадикардии. Существует повышенный риск развития желудочковой аритмии.
Препараты дигиталиса — угнетение автоматизма (выраженная брадикардия) и нарушение AV-проводимости. Возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его клиренса.
Пероральные формы дилтиазема и верапамила — существует риск развития брадикардии и AV-блокады сердца, особенно у больных пожилого возраста.
Препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, выводящие калий (отдельно или в комбинации), слабительные, амфотерицин В (в/в), глюкокортикоиды (системные), тетракозактид — повышенный риск желудочковой аритмии, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (гипокалиемия является провоцирующим фактором).
Лидокаин — риск повышения концентрации лидокаина в плазме крови с возможностью развития побочных неврологических и сердечных эффектов через снижение его печеночного метаболизма под действием амиодарона.
Орлистат — риск снижения концентрации амиодарона в плазме крови и его активного метаболизма.
Фенитоин (фосфенитоин) — повышение концентрации фенитоина в плазме крови с признаками его передозировки, особенно неврологическими (снижение метаболизма фенитоина в печени).
При приеме всех указанных выше препаратов необходим клинический и ЭКГ-контроль состояния пациента.
При одновременном применении Тиодарона с гиполипидемическими средствами концентрация последних в крови может повышаться в 10–20 раз (ловастатина, симвастатина) или в 2–4 раза (аторвастатина), при этом при приеме розувастатина такого эффекта не выявлено.
Такролимус — повышение уровня в крови из-за угнетения амиодароном его метаболизма.
Флекаинид — амиодарон повышает его концентрацию в плазме крови в результате ингибирования цитохрома CYP 2D6. При одновременном применении с амиодароном необходимо корригировать дозу препаратов, которые метаболизируются CYP 2D6 и CYP 3A4 (сильденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин).
Общая анестезия (средства для ингаляционной анестезии), оксигенотерапия — риск возникновения брадикардии (резистентной к атропину), артериальной гипотензии, нарушение проводимости, снижение МОК.
Длительное употребление грейпфрутового сока при применении Тиодарона может привести к повышению концентрации амиодарона в плазме крови.
Несовместимость неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
симптомы: синусовая брадикардия, блокада проводимости, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, нарушение кровообращения, нарушение функции печени. При длительной передозировке препарата возможно повышение концентрации натрия и калия в моче.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.

Нарушения сердечного ритма занимают одно из ведущих мест среди причин кардиальной смерти, в том числе и внезапной, как в нашей стране, так и за рубежом [14, 21, 25]. Актуальность проблемы обусловлена существованием различных форм нарушений ритма сердца, влиянием аритмий на качество жизни и прогноз. Наиболее частыми нарушениями ритма в кардиологической практике являются фибрилляция предсердий и экстрасистолия.

Несмотря на то что четко обоснована жизненная необходимость своевременного лечения аритмий, зачастую возникают проблемы, о которых необходимо знать и которые необходимо учитывать врачу при назначении антиаритмических препаратов. Прежде всего это низкая эффективность большинства антиаритмических средств; возникновение и необходимость купирования новых пароксизмов фибрилляции предсердий; плохая переносимость антиаритмических препаратов; проаритмогенные эффекты антиаритмических препаратов, наиболее выраженные после восстановления синусового ритма; высокая стоимость лечения антиаритмическими средствами [20, 27, 30].

Основные алгоритмы тактики ведения больных с различными вариантами фибрилляции предсердий изложены в официальных отечественных и международных рекомендациях [20, 30].

Одним из наиболее распространенных и эффективных на сегодняшний день антиаритмических препаратов является амиодарон [1, 11, 19, 30, 33, 34]. Данный препарат продемонстрировал способность восстанавливать и сохранять синусовый ритм у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Одновременно амиодарон применяется также для контроля за ЧСС в случае постоянной формы фибрилляции предсердий.

Основной проблемой применения амиодарона является высокая токсичность препарата [7, 24, 38]. У пациентов наблюдается высокая частота возникновения побочных эффектов, что вызывает необходимость отмены данного лекарственного средства, не достигнув желаемого антиаритмического эффекта. Так, в исследовании ATMAI были проанализированы основные побочные эффекты амиодарона, о которых сообщалось в 6 двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях [31]. В независимых исследованиях показано, что амиодарон повышал риск развития гипотиреоза (отношение шансов (ОШ) составило 7,3); гипертиреоза (ОШ = 2,5); легочных инфильтратов (ОШ = 3,1); брадикардии (ОШ = 2,6) и нарушения функции печени (ОШ = 2,7). Через 2 года в группе пациентов, принимавших амиодарон, отказалось от лечения, главным образом из-за побочных эффектов, больше больных, чем в группе плацебо (41 и 27 % соответственно). В метаанализе ATMAI были использованы данные по каждому больному, но многофакторный регрессионный анализ проведен не был.

В исследовании CAMIAT (1997), также из-за высокой частоты осложнений при лечении амиодароном, до полного окончания испытания были исключены 42,3 % больных, получавших препарат, и 28,5 % получавших плацебо. Большая разность между этими показателями — 14 % — была обусловлена побочными эффектами амиодарона [32].

В многоцентровом исследовании КОРСАР-СН, проведенном в Украине в 2005 году, частота побочных эффектов амиодарона, вызвавших его отмену, составила 4,9 %. Однако исследование проводилось в течение трех недель, чего явно недостаточно для достоверной оценки безопасности длительного применения препарата как в клинике, так и в эксперименте [10, 11, 26]. Наиболее тяжелые побочные эффекты амиодарона (нейропатии, фульминантные гепатиты, циррозы печени) отмечались у лиц, принимавших амиодарон постоянно, в средней терапевтической дозе 200–600 мг на протяжении 6 месяцев и более [38, 40].

Одним из наиболее частых побочных эффектов, регистрируемых при приеме лекарственных средств, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, и в частности печени [10, 29, 36, 38–40]. С одной стороны, это обусловлено тем, что пациенты с сердечно-сосудистой патологией, как правило, принимают одновременно три-четыре препарата. Это вынужденная полипрагмазия, так как больные с сердечно-сосудистой патологией имеют сочетанные заболевания и требуют комплексного лечения. С другой стороны, биохимическое исследование крови (печеночные пробы) является рутинным анализом, и поэтому любые отклонения со стороны функции печени можно выявить на ранних этапах. Асимптомное повышение уровня печеночных ферментов при приеме амиодарона выявляется у 15–55 % пациентов [37].

Амиодарон медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте и связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амиодарона в плазме достигается в течение нескольких часов после приема. Препарат депонируется в жировой ткани, скелетных мышцах, печени и других органах. Период полувыведения амиодарона может колебаться от нескольких недель до трех месяцев. Это свойство обусловливает медленное начало и большую длительность действия препарата амиодарон. Накапливаясь в митохондриях гепатоцитов, амиодарон подавляет метаболизм жирных кислот и вызывает стеатоз печени (теория первичного толчка) [29].

Амиодарон также нарушает перенос электронов в дыхательной цепи, что способствует выработке супероксид-анионов, инициирующих каскад оксидативного стресса, приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита (теория второго толчка). Данный препарат значительно повышает продукцию митохондриями активных форм кислорода и в 5–10 раз интенсифицирует активность оксидативного стресса. Активные формы кислорода вызывают оксидативный стресс, высвобождаются свободные радикалы, повреждающие мембраны гепатоцитов и других клеток печени. В дальнейшем активные формы кислорода и его производные повреждают дыхательную цепь и митохондриальный геном, возникает энергетический дисбаланс, что приводит к апоптозу и некрозу. Активные формы кислорода оказывают также стимулирующее влияние на звездчатые клетки, что в итоге вызывает фиброз.

Учитывая тот факт, что основным патофизиологическим компонентом стеатогепатита является оксидативный стресс, при котором значительно снижен уровень супероксиддисмутазы, назначение эффективной антиоксидантной и антиапоптической терапии при применении амиодарона представляется актуальным и рациональным [13]. Это послужило основой к созданию нового комбинированного препарата Тиодарон. Тиодарон содержит в качестве действующих веществ 0,2 г амиодарона гидрохлорида и 0,1 г тиотриазолина, которые оказывают антиаритмическое и антиангинальное действие благодаря способности блокировать ионные (главным образом калиевые, в меньшей мере — кальциевые и натриевые) каналы мембран кардиомиоцитов, а также тормозить медиаторные процессы возбуждения альфа- и бета-адренорецепторов [16–18].

Входящий в состав Тиодарона тиотриазолин обладает одновременно антитоксическим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным и иммуномодулирующим влиянием на печень, что значительно снижает гепатотоксичность амиодарона [15, 28].

В настоящее время Тиодарон прошел первую и вторую фазы клинических испытаний согласно требованиям Фармакологического центра МЗ Украины [4, 9, 22]. Были обследованы и успешно пролечены Тиодароном 164 пациента в возрасте 44–75 лет, с различной кардиальной патологией и нарушениями сердечного ритма. Во всех исследованиях препаратом сравнения был оригинальный амиодарон 0,2 г.

Применение Тиодарона у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов и желудочковыми нарушениями ритма (II–III класс по Лауну) было изучено на клинической базе кафедры терапии стоматологического факультета Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца под руководством д.м.н., профессора И.И. Сахарчука.

В рамках первой и второй фазы клинических исследований 80 пациентов получали Тиодарон в течение 28 дней внутрь в дозах из расчета на амиодарона гидрохлорид по следу ющей схеме: 1-я неделя — по 600 мг в сутки; 2-я неделя — по 400 мг в сутки; 3-я и 4-я недели — по 200 мг в сутки. 50 пациентов контрольной группы получали референтный препарат кордарон по аналогичной схеме. Базисная терапия была представлена нитратами пролонгированного действия, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, статинами, иАПФ.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что Тиодарон оказывал достоверное антиангинальное, антиишемическое и антиаритмическое действие, что проявилось в достоверном уменьшении частоты и выраженности ангинозных приступов, снижении потребности в нитратах, уменьшении количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, подтвержденных проведенным холтеровским мониторированием ЭКГ до и через 28 дней лечения. Полученные результаты совпадают с данными, представленными в работах [2, 3, 9, 17]. Так, ЧСС в группе приема Тиодарона снизилась с 89,8 ± 6,9 до 72,6 ± 5,5 (p < 0,05), количество желудочковых экстрасистол за сутки — с 702,1 ± 17,5 до 247,1 ± 11,3 (p < 0,05), количество эпизодов ишемии за сутки — с 3,2 ± 0,32 до 1,6 ± 0,36 (p < 0,05). Переносимость Тиодарона у большинства больных была оценена как хорошая, изменения лабораторных показателей крови и мочи были недостоверны, что позволило исследователям сделать вывод о высокой клинической эффективности и безопасности применения препарата и рекомендовать его для применения у пациентов с ИБС, осложненной желудочковой экстрасистолией.

Изучение эффективности и переносимости Тиодарона у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий, возникшей преимущественно (85,3 % случаев) на фоне ИБС, было проведено на клинической базе кафедры терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования под руководством д.м.н., профессора И.Г. Березнякова. Основную группу наблюдения составили 34 пациента (19 мужчин, 15 женщин), средний возраст 66,2 ± 12,6 года, с документированной фибрилляцией предсердий.

В течение 28 дней пациенты получали Тиодарон внутрь в дозах из расчета на амиодарона гидрохлорид по следующей схеме: 1-я неделя — по 600 мг в сутки; 2-я неделя — по 400 мг в сутки; 3-я и 4-я недели — по 200 мг в сутки. Контрольную группу составили 34 пациента с фибрилляцией предсердий, сопоставимых по полу и возрасту с больными основной группы, которые получали в качестве антиаритмической терапии оригинальный амиодарон по аналогичной схеме.

Анализ полученных результатов показал высокую клиническую эффективность Тиодарона, проявляющуюся в способности восстанавливать и удерживать синусовый ритм у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий (рис. 1).

Картинка с сайта: www.mif-ua.com

Так, в обеих группах к исходу 3-го дня лечения удалось добиться восстановления синусового ритма у 79,4 % пациентов. Спустя неделю от начала терапии фибрилляция предсердий сохранялась только у 5,9 % больных в каждой из групп. В то же время спустя еще неделю доля таких пациентов в каждой из групп возросла до 8,8 %. В последующем в группе пациентов, получавших Тиодарон, не было отмечено дальнейших срывов ритма, в то время как в контрольной группе доля пациентов, у которых не удалось восстановить синусовый ритм, возросла до 14,7 %. Стабильность сердечного ритма — важный показатель эффективности антиаритмических препаратов, что является одним из главных критериев качественного лечения больных с аритмией [20, 27].

Соответственно эффективность Тиодарона в восстановлении синусового ритма составила 91,2 %, а референтного препарата — 85,3 %. Переносимость Тиодарона в большинстве случаев (94,1 %) была хорошей и удовлетворительной (5,9 %), за время исследования не было выявлено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата и препарата сравнения. Не было зарегистрировано также ни одного случая декомпенсации сердечной недостаточности, что позволило исследователям рекомендовать применение Тиодарона для купирования персистирующих фибрилляций предсердий у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью I–II стадии, а также в случаях неэффективности других лекарственных средств.

Изучение способности Тиодарона контролировать частоту сокращения желудочков в пределах 60–80 ударов в минуту в покое и 90–115 ударов в минуту при умеренной нагрузке или восстанавливать синусовый ритм у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий на фоне ИБС было проведено на клинической базе кафедры госпитальной терапии № 1 Запорожского государственного медицинского университета под руководством д.м.н., профессора В.А. Визира. В исследовании приняли участие 100 больных в возрасте 46–75 лет с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения II–III ФК, постоянная форма фибрилляции предсердий». Все пациенты случайным образом были распределены по 50 человек в основную (получавшие Тиодарон) и контрольную (получавшие кордарон) группы. Включенные в исследование пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, полу и длительности заболевания.

В соответствии с протоколом исследования пациенты основной группы получали исследуемый препарат Тиодарон внутрь в дозах из расчета на амиодарона гидрохлорид по следующей схеме: 1-я неделя — по 800 мг в сутки; 2-я неделя — по 600 мг в сутки; 3-я неделя — по 400 мг в сутки; 4-я неделя — по 200 мг в сутки. Пациенты контрольной группы получали референтный препарат кордарон по аналогичной схеме. Курс лечения составил 28 дней.

Полученные результаты исследования свидетельствовали о том, что Тиодарон оказывал отчетливый антиангинальный эффект у пациентов со стабильной стенокардией напряжения (табл. 1). Из данных, представленных в табл. 1, видно, что количество приступов стенокардии в обеих группах наблюдения до начала лечения достоверно не различалось. Под влиянием Тиодарона к 28-му дню лечения отмечалось достоверное уменьшение количества приступов стенокардии в сутки в сравнении с аналогичным показателем в группе приема кордарона.

Картинка с сайта: www.mif-ua.com

Интенсивность болевых ощущений во время ангинозных приступов, выраженная в баллах, достоверно уменьшалась в обеих группах наблюдения. При этом Тиодарон продемонстрировал большую эффективность. Аналогичная динамика показателей была отмечена относительно количества принятых таблеток нитроглицерина. Выраженный антиангинальный эффект обусловлен потенцированием действия амиодарона и тиотриазолина, что отмечено также во многих работах при лечении стенокардии разных функциональных классов и стенокардии в сочетании с сердечной недостаточностью, гипертензией и кардиосклерозом [12, 15, 23].

Восстановление синусового ритма было достигнуто у 4 (8 %) пациентов основной группы и 3 (6 %) больных контрольной группы в среднем на 3 ± 1 день лечения. При этом до окончания исследования у этих пациентов сохранялся синусовый ритм, что наблюдали и в двух предыдущих исследованиях [4, 22].

Анализ полученных данных свидетельствовал о том, что применение препаратов Тиодарон и кордарон у пациентов с фибрилляцией предсердий способствовало достоверному уменьшению ЧСС уже к 7-му дню лечения. При этом значимой разницы в ЧСС у пациентов, принимающих кордарон, и у больных, принимающих Тиодарон, отмечено не было. Исследуемый препарат Тиодарон, так же как и референтный кордарон, не оказывал существенного влияния на уровень системного артериального давления, однако была отмечена тенденция к его снижению в обеих группах наблюдения.

Наиболее адекватно влияние Тиодарона и кордарона на сердечный ритм было оценено при суточном мониторировании ЭКГ, которое проводилось пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий до приема препаратов и через 28 дней лечения (табл. 2). Прием Тиодарона пациентами с постоянной формой фибрилляции предсердий на фоне ИБС ассоциировался с отчетливым снижением среднесуточной и максимальной частоты сердечных сокращений, зарегистрированной в течение суток.

Картинка с сайта: www.mif-ua.com

Принимая во внимание то обстоятельство, что максимальные значения ЧСС, как правило, сопутствуют периодам наибольшей физической активности пациентов, можно (с некоторой долей допущения) говорить о синергетическом влиянии амиодарона и тиотриазолина на ограничение прироста ЧСС во время нагрузки, что является клинически полезным эффектом [8]. Данный эффект, обусловленный отрицательным хронотропным действием амиодарона и, возможно, его неконкурентным антагонизмом к β-адренорецепторам, носит потенциально кардиопротекторный характер. У пациентов данной группы в среднем снижалась минимальная ЧСС за сутки, однако не ниже границы брадикардии. В группе приема кордарона также отмечалось достоверное снижение среднесуточной и максимальной частоты сокращений сердца, зарегистрированной в течение суток.

Тиодарон способствовал значимому уменьшению количества желудочковых экстрасистол (ЖЭС) в течение суток у пациентов с фибрилляцией предсердий. По степени редукции желудочковых экстрасистол Тиодарон сопоставим с кордароном.

Применение Тиодарона способствовало достоверному уменьшению суммарного количества эпизодов ишемии и суммарной длительности ишемии в сутки у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на фоне ИБС. При этом в сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе Тиодарон проявил достоверно более выраженный антиишемический эффект, что также подтверждается более быстрым регрессом клинической симптоматики.

Таким образом, препарат Тиодарон продемонстрировал достаточную эффективность в лечении наиболее распространенных в клинической практике аритмий (табл. 3). При этом в проведенных исследованиях была отмечена тенденция к более высокой эффективности Тиодарона в сравнении с оригинальным амиодароном по способности восстанавливать и удерживать синусовый ритм, а также контролировать частоту сокращений желудочков у больных с фибрилляцией предсердий.

Картинка с сайта: www.mif-ua.com

Безопасность применения препарата Тиодарон была изучена и подтверждена во всех вышеперечисленных исследованиях (табл. 4). В начале и через 28 дней лечения Тиодароном и референтным препаратом оценивались общий анализ крови, общий анализ мочи, уровни общего билирубина, АлАТ, АсАТ, креатинина и глюкозы крови, уровни общего холестерина, сывороточного натрия и калия. При этом достоверных изменений данных показателей в ходе исследований выявлено не было. Была отмечена общая тенденция к снижению СОЭ, гликемии. Необходимо отметить, что уровни трансаминаз на фоне применения Тиодарона в течение 28 дней достоверно не изменялись. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий уровень АлАТ после лечения в основной группе был достоверно ниже, чем у больных, принимавших референтный препарат [9]. Серьезных побочных реакций при приеме Тиодарона не наблюдалось.

Картинка с сайта: www.mif-ua.com

В настоящее время препарат Тиодарон зарегистрирован МЗ Украины и разрешен к клиническому применению. Корпорация «Артериум» организовала промышленный выпуск первой партии препарата Тиодарон.

Таким образом, комбинированный препарат Тиодарон является новым перспективным лекарственным антиаритмическим средством для применения в клинической практике, позволяющим более эффективно восстанавливать и контролировать синусовый ритм у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий. Подтверждена безопасность применения препарата продолжительное время при желудочковых нарушениях ритма, а также для контроля за частотой сокращения желудочков у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий.

Список литературы

1. Безюк Н.Н. Практические подходы к лечению больных с фибрилляцией предсердий. Значение кордарона // Укр. мед. часопис. — 2000. — № 5 (19), IX/X. — С. 49-55.

2. Безбородько Б.Н., Величко О.В., Косовский В.Г., Мазур И.А. Применение тиотриазолина в комплексном лечении больных ИБС с постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом, осложненным мерцательной аритмией // Матеріали наук.-практ. конф. «Актуальні питання фармацевтичної науки та практики». — Запорожье. — 1995. — С. 43-44.

3. Безбородько Б.Н., Косовский В.Г., Мазур А.И., Петрик В.В. Тиотриазолин и наджелудочковая экстрасистолия // Матеріали наук.-практ. конф. «Актуальні питання фармацевтичної науки та практики». — Запорожье. — 1995. — С. 44-45.

4. Березняков И.Г. Отчет о проведении II фазы открытого сравнительного клинического исследования с формированием параллельных групп «Открытое исследование по изучению эффективности и переносимости препарата Тиодарон, таблетки производства АО «Галичфарм», в сравнении с препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 производства компании Sanofi Winthrop (Франция) у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне сердечной недостаточности» / Фарм. центр МЗ Украины. — Харьков, 2006. — 25 с.

5. Береговая Е.Г., Дунаев В.В., Мазур И.А., Кныш Е.Г., Коваленко С.И., Стец А.В., Дуева О.В., Бобров В.А. Антиаритмическая активность производных триазола и хиназолина: Сб. науч. трудов Запорож. мед. ин-та. — Запорожье, 1991. — С. 312-314.

6. Визир А.Д. Отчет о клиническом испытании препарата «тиотриазолин» / Фарм. комитет МЗ Украины. — Запорожье, 1993. — 8 с.

7. Бобров В.А. Клиническая фармакодинамика и фармакокинетика амиодарона и тактика его применения // Ліки. — 2003. — № 2. — С. 44-48.

8. Визир А.Д., Евтушенко В.А. Толерантность к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией напряжения III ФК при применении тиотриазолина // Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств: Сб. науч. статей. — Харьков, 1995. — C. 74-77.

9. Визир В.А. Отчет о проведении открытого исследования по изучению эффективности и переносимости препарата Тиодарон, таблетки производства АО «Галичфарм» в сравнении с препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 г производства компании Sanofi Winthrop (Франция) у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне хронической ишемической болезни сердца / Фарм. центр МЗ Украины. — Запорожье, 2006. — 38 с.

10. Вікторов О.П., Порохняк Л.А. Побічний вплив ліків на печінку // Ліки. — 1996. — № 1. — С. 3-13.

11. Воронков Л.Г., Дзяк Г.В., Целуйко В.И., Поливода С.Н., Тащук В.К., Василенко А.М., Ткач Н.А., Бесага Е.Н., Кремень Л.Н., Киношенко К.Ю., Соловьюк А.О., Черепок А.А., Динова О.П., Сисенко В.И. Организация и результаты многоцентрового исследования КОРСАР-СН // Український кардіологічний журнал. — 2005. — № 1. — С. 62-67.

12. Гагарина А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.

13. Горчакова Н.А., Олейник С.А., Гаркавая Е.Г. Антиоксидантные средства, необходимая компонента комплексной фармакотерапии // Фитотерапия в Украине. — 2000. — № 1. — С. 7-12.

14. Дзяк Г.В. Антитромболітична терапія при пароксизмальних порушеннях серцевого ритму // Доказова медицина та огляд консенсусів у лікуванні хвороб органів кровообігу: Вибрані лекції Української кардіологічної школи ім. М.Д. Стражеска. — К.: Максимов, 2003. — С. 76-92.

15. Крайдашенко О.В. Применение тиотриазолина в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Вестн. биол. и медицины. — 1996. — № 5. — С. 67-70.

16. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 146 с.

17. Мазур І.А., Мохорт М.А., Ярош О.К. та ін. Вивчення антиаритмічної активності комбінованого препарату аміодарону з тіотриазоліном // Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю. — Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. — С. 380.

18. Патент 74982. МПК А61К31/343. Антиаритмічний лікарський засіб / Мазур І.А., Ярош О.К., Мохорт М.А., Стець В.Р., Дячок В.В., Волошин М.А. та ін.

19. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В. и др. Амиодарон (Кордарон): место в современной антиаритмической терапии // Клиническая фармакология и терапия. — 1999. — № 8 (4). — C. 71-77.

20. Принципи ведення хворих з фібриляцією та тріпотінням передсердь: Рекомендації робочої групи з порушень серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів. — Київ, 2002. — 43 с.

21. Ритмы сердца / Л.Т. Малая, И.К. Латогуз, И.Ю. Микляев, А.Д. Визир. — Харьков: Основа, 1993. — 656 с.

22. Сахарчук И.И. Отчет о клиническом исследовании «Открытое исследование по изучению эффективности и переносимости препарата Тиодарон, таблетки производства АО «Галичфарм» в сравнении с препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 г производства компании Sanofi Winthrop (Франция) у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца» / Фарм. центр МЗ Украины. — Киев, 2006. — 25 с.

23. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря (Спец. інформ. вид.). — 2003. — № 5. — С. 57-59.

24. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. — М.: АстраФармСервис, 2004. — 1488 с.

25. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів — кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. — Київ, 2004. — 124 с.

26. Стефанов А.В. Доклиническое исследование лекарственных средств: Методические рекомендации. — К., 2002. — 568 с.

27. Сычев О.С. Руководство Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий // Therapia. Укр. мед. вісн. — 2007. — № 3. — C. 5-11.

28. Хворостинка В.Н. Эффективность применения тиотриазолина при хронических гепатитах и циррозах печени. — Харьковский мед. ин-т, 1992.

29. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. руководство: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, М.А. Мухина. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.

30. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1852-1923.

31. Amiodarone Trials Meta-Analyssis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 1417-1424.

32. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R., Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT: Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 675-682.

33. Channer K., Birchall A., Steeds R. et al. A randomized placebo-controlled trial of pre-treatment and short- or long-term maintenance therapy with amiodarone supporting DC cardioversion for persistent atrial fibrillation // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 144-150.

34. Chevalier Ph., Durand-Dubief A., Burri H., Cucherat M. Amiodarone versus placebo and classic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 255-262.

35. De Denus S., Sanoski C., Carlsson J. et al. Rate vs Rhythm Control in Patients With Atrial Fibrillation. A Meta-analysis // Arch. Intern. Med. — 2005. — 165 (3). — P. 258-262.

36. DeLeve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol. Clin. N. Am. — 1995. — Vol. 24. — P. 787-810.

37. Flaharty K.K., Chase S.L., Yaghsezian H.M., Rubin R. Hepatotoxicity associated with amiodarone therapy // Pharmacotherapy. — 1989. — Vol. 9 (1). — P. 39-44.

38. Greene H.L., Graham E.L., Werner J.A. et al. Toxic and therapeutic effects of amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. — 1983 Dec. — Vol. 2 (6). — P. 1114-1128.

39. Madan K., Batra Y., Panda S.K. et al. Role of polymerase chain reaction and liver biopsy in the evaluation of patient with asymptomic transaminitis: implication in diagnostic approach // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19, № 11. — P. 1291-1299.

40. Re с e J.M., Buenestado J., Pais B., Piсol M.C. Cirrhosis caused by amiodarone // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 1995 May. — Vol. 87 (5). — P. 399-402.

41. Roy D., Talajic M., Dorian P. et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 913-920.

42. Safety of antiarrhytmic agents: the final frontiers in treating atrial fibrillation. Satellite symposium: XXI Congress of ECC. — Barcelona, 1999. — 11 p.

43. Vardas P.E., Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E. et al. Amiodarone as a first-choice drug for restoring sinus rhythm in patients with atrial fibrillation a randomized, controlled study // Chest. — 2000. — Vol. 117. — P. 1538-1545.

Аналоги (синонимы) препарата Тиоридазин

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.