Стрензик инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Стрензик^®

Стрензик — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005666

Торговое наименование:

Стрензик

Международное непатентованное наименование:

асфотаза альфа

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав на 1 мл

40 мг/мл

действующее вещество: асфотаза альфа 40 мг,
вспомогательные вещества:

натрия хлорид 8,76 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 5,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 0,62 мг, вода для инъекций до 1 мл;
100 мг/мл

действующее вещество: асфотаза альфа 100 мг,
вспомогательные вещества:

натрия хлорид 8,76 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 5,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 0,62 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Бесцветная или желтоватая, прозрачная, слегка опалесцирующая или опалесцирующая жидкость, возможно наличие нескольких небольших полупрозрачных или белых частиц.

Фармакотерапевтическая группа:

Ферментное средство

Код ATX:

А16АВ13

Фармакологические свойства

Характеристика препарата

Асфотаза альфа представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка. Асфотаза альфа – растворимый гликопротеин из двух цепочек по 726 аминокислот, включающий в себя: (1) каталитический домен человеческой тканенеспецифической щелочной фосфатазы; (2) Fc-домен человеческого иммуноглобулина G1; (3) дека-аспартатный пептидный домен (D10).
Очищается с помощью аффинной хроматографии и хроматографии гидрофобного взаимодействия, в процессе производства субстанции проводится инактивация и удаление вирусов.

Фармакодинамика

Фармакологическая активность препарата определяется активностью фермента асфотаза альфа.
Биологическое действие асфотазы альфа обеспечивается за счет растворимой части рекомбинантного человеческого неспецифического тканевого изофермента щелочной фосфатазы. Неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы представляет собой металлофермент, который катализирует гидролиз фосфомоноэфиров с образованием неорганического фосфата и спирта, за счет чего обеспечивается физиологический процесс минерализации костей.
Гипофосфатазия – редкое тяжелое прогрессирующее потенциально смертельное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом щелочной фосфатазы, который возникает из-за мутации в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. Дефицит активности щелочной фосфатазы ведет к нарушениям регуляции обмена фосфата и кальция, гипоминерализации костей, нарушениям со стороны скелета (деформация и разрушение костей), и полиорганным осложнениям. Клиническими проявлениями также могут быть боль и выраженная мышечная слабость, дыхательная недостаточность, судороги, нарушение функции почек, нарушение двигательной функции, а также заболевания зубов.
Асфотаза альфа применяется как патогенетическое лечение гипофосфатазии в качестве длительной заместительной ферментной терапии. Устранение дефицита активности щелочной фосфатазы за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса.
Было продемонстрировано, что по сравнению с исходными значениями, лечение асфотазой альфа приводит к положительным изменениям у пациентов по таким признакам как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5′-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, физическая функция, способность передвигаться и инвалидность.
Механизм действия

Асфотаза альфа, человеческий рекомбинантный тканенеспецифический гибридный Fc-дека-аспартатный белок щелочной фосфатазы с ферментативной активностью, улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований асфотазы альфа получены в открытых не рандомизированных исследованиях с участием не менее 69 пациентов в основном с детской и инфантильной формами гипофосфатазии. В исследовании ENB-006-09/ ENB-008-10 у пациентов на фоне лечения асфотазой альфа по сравнению с группой контроля (исторический контроль с включением пациентов, не получавших терапию), отмечалась положительная рентгенологическая динамика по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) на протяжении первых 6 месяцев терапии. По данным биопсии кости отмечена положительная динамика показателей минерализации костной ткани: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани. У 9 из 13 пациентов получающих асфотазу альфа в этом исследовании наблюдалось увеличение показателя роста приближающегося к возрастной норме.
У пациентов с инфантильной формой гипофосфатазии в исследовании ENB-002-08/ ENB-003-08 при оценке по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) зафиксировано: значительное улучшение отмечено у 7 из 11 пациентов; нарастающие темпы роста у 5 из 11 детей.
В исследовании ENB-009-10 на пациентах от 13 до 66 лет продемонстрирована положительная динамика минерализации костной ткани по результатам биопсии, отмечено улучшение показателей: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани.

Фармакокинетика

После внутривенной инфузии дозы 3 мг/кг на протяжении 1,08 часа в исследуемых когортах медиана времени (Т_max) варьировала от 1,25 до 1,50 часов а среднее значение максимальной концентрации в плазме (С_max) – от 42694 (8443) до 46890 (6635) ЕД/л. Абсолютная биодоступность после первой и третьей подкожной дозы варьировала от 45,8 до 98,4% с медианой Т_max от 24,2 до 48,1 часов.
Абсолютная биодоступность и скорость абсорбции после подкожного введения составляет 0,602 (95% доверительный интервал – ДИ: 0,567, 0,638) или 60,2% и 0,572 (95% ДИ: 0,338, 0,967)/сутки, соответственно. Центральные и периферические объемы распределения в пересчете на пациента с массой 70 кг (и 95% ДИ) составляли 5,66 (2,76, 11,6) л и 44,8 (33,2, 60,5) л, соответственно. Значения центрального и периферического клиренса в пересчете на пациента с массой 70 кг (и 95% ДИ) составляли 15,8 (13,2, 18,9) л/сутки и 51,9 (44,0, 61,2) л/сутки, соответственно. Среднее значение периода полувыведения после подкожного введения составляло 2,28 ± 0,58 суток.
Линейность/нелинейность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод, что асфотаза альфа характеризуется линейным фармакокинетическим профилем при подкожном введении доз вплоть до 28 мг/кг/неделю. В качестве фактора, оказывающего влияние на клиренс и объем распределения асфотазы альфа, выступала масса тела. Ожидается, что уровень фармакокинетического воздействия будет возрастать с увеличением массы тела. Влияние иммуногенности на фармакокинетику асфотазы альфа варьировало с течением времени, что связано с варьирующей природой иммуногенности. В целом, было показано, что иммуногенность снижает уровень фармакокинетического воздействия менее чем на 20%.

Показания к применению

Препарат Стрензик показан для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте с целью купирования проявлений заболевания со стороны костей.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (асфотазе альфа) или любому из вспомогательных веществ (компонентам препарата).

С осторожностью

В связи с недостаточностью данных препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и почек, а также у пожилых пациентов.
У пациентов с гипофосфатазией в возрасте от 0 до 5 лет с выявленным краниосиностозом, так как, несмотря на применение асфотазы альфа, возможно прогрессирование краниосиностоза с повышением внутричерепного давления (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Какие-либо данные в отношении применения асфотазы альфа беременными женщинами отсутствуют. После повторных подкожных введений асфотазы альфа беременным мышам в диапазоне терапевтической дозы (>0,5 мг/кг) уровни препарата определялись количественно в организме плода при всех исследованных дозах, что свидетельствует о трансплацентарном переносе асфотазы альфа. В отношении репродуктивной токсичности исследований на животных недостаточно. Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста не использующим средства контрацепции.
Кормление грудью

В отношении выделения асфотазы альфа с грудным молоком у человека данных недостаточно. Не может быть исключен риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании. На время терапии асфотазой альфа следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность

В доклинических исследованиях фертильности не было выявлено какого-либо эффекта на фертильность и эмбриофетальное развитие.

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт в области ведения пациентов с метаболическими расстройствами или заболеваниями костей.
Рекомендованная схема применения асфотазы альфа – 2 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции три раза в неделю, либо 1 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции шесть раз в неделю.
Более подробная информация представлена в таблице дозирования ниже.

* используется препарат концентрации 100 мг/мл (80 мг/0,8 мл)

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность препарата Стрензик у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучалась, и для данных пациентов не может быть рекомендована какая-либо особая схема применения препарата.
Пациенты взрослого возраста

Имеется ограниченное количество данных по эффективности и безопасности у пациентов с гипофосфатазией в возрасте старше 18 лет.
Лица пожилого возраста

Данные об опыте применения препарата Стрензик у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При применении препарата пациентами пожилого возраста особых указаний нет.

Способ применения

Стрензик предназначен исключительно для подкожного введения. Не предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. Максимальный объем вводимого за одну инъекцию лекарственного препарата не должен превышать 1 мл. При необходимости введения большего объема за один раз делают несколько инъекций в разные места введения.
Шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий в достаточной степени точно набрать предписанную дозу из флакона.
Места введения инъекций следует чередовать и тщательно контролировать на предмет возникновения проявлений потенциальных реакций.
Пациенты могут самостоятельно осуществлять инъекции только в том случае, если они прошли соответствующую подготовку по процедурам введения препарата.
Подготовка и проведение инъекции.

Соблюдайте правила антисептики. Вначале снимите с флакона защитную крышку, чтобы обнажить стерильную резиновую прокладку. Снимите пластиковый колпачок с иглы шприца и выбросьте его в контейнер для острых предметов. Потяните поршень, чтобы набрать в шприц воздух в объеме, эквивалентном необходимой дозе препарата. Держа шприц и флакон под углом 45°, введите иглу через стерильную резиновую прокладку. Теперь полностью задвиньте поршень, чтобы воздух попал во флакон. Переверните флакон и шприц, и следя за тем, чтобы игла находилась в растворе, потяните за поршень и наберите в шприц правильную дозу. Перед тем, как вынуть иглу из флакона, проверьте шприц на наличие пузырьков воздуха. При их наличии слегка постучите по стенке шприца, пока пузырьки не поднимутся вверх. Когда все пузырьки окажутся вверху, аккуратно нажмите на поршень, чтобы они попали обратно во флакон. Теперь проверьте дозу лекарственного препарата в шприце, чтобы убедиться, что набрано правильное количество.
Извлеките иглу из флакона, следя за тем, чтобы она ничего не касалась.

Картинка с сайта: medi.ru

Выберите место для подкожной инъекции (бедра, живот, руки, ягодицы). Наиболее подходящие области для инъекции отмечены серым цветом на рисунке. Не используйте те участки, на которых имеются неприятные ощущения или патологические образования.

Картинка с сайта: medi.ru

Аккуратно захватите кожу большим и указательным пальцами в месте инъекции.

Картинка с сайта: medi.ru

Держа шприц так же, как карандаш или дротик, введите иглу в приподнятую кожу под углом между 45° и 90° к поверхности кожи. Для маленьких детей с небольшим количеством подкожного жира или тонкой кожей предпочтителен угол 45°.

Картинка с сайта: medi.ru

Продолжайте удерживать кожу и вводите препарат, надавливая на поршень и медленно считая до 10.
Извлеките иглу, отпустите кожную складку и аккуратно приложите кусочек ваты или марли к месту инъекции на несколько секунд. При необходимости наложите небольшую повязку или пластырь на место инъекции.

Побочное действие

В качестве наиболее часто наблюдаемых нежелательных явлений выступали местные нежелательные реакции, связанные с введением препарата. Большинство этих реакций были несерьезными и легкими или умеренными по степени тяжести. Серьезные нежелательные явления, связанные с инъекцией, были выявлены у 2 пациентов и не привели к прекращению терапии асфотазой альфа: у одного пациента с гипофосфатазией с началом в младенческом возрасте развились лихорадка и озноб, а у другого пациента с гипофосфатазией с началом в детском возрасте – гипестезия полости рта, боль в конечности, озноб и головная боль.
Ниже представлены данные о нежелательных реакциях при применении асфотазы альфа, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у 71 пациента (в возрасте от 1 дня до 66 лет), в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100 – <1/10), «нечасто» (≥1/1,000 – <1/100), «редко» (≥1/10000 – <1/1000), «очень редко» (<1/10000) и «частота неизвестна» (частота не может быть определена, основываясь на доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции указаны в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях у пациентов с гипофосфатазией (в возрасте от 1 дня до 66 лет)

¹ Предпочтительные термины, рассматриваемые в качестве реакции со стороны места инъекции, представлены в разделе ниже.
² Предпочтительные термины, рассматриваемые как гиперчувствительность, представлены в разделе ниже.

Реакции со стороны места инъекции

Реакции со стороны места инъекции (включая эритему, обесцвечивание, боль, зуд, макулу, отек, кровоподтек, гипертрофию, уплотнение, реакцию в месте введения, атрофию, узелок, сыпь, папулу, гематому, воспаление, уртикарную сыпь, местную гипертермию, кровоизлияние, воспаление подкожных тканей и объемное образование в области места проведения инъекции) являются наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми приблизительно у 73% пациентов в рамках клинических исследований. Частота возникновения реакции со стороны места инъекции была выше у пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте, а также у пациентов, получавших инъекции с частотой 6 раз в неделю (по сравнению с частотой 3 раза в неделю). Большинство реакций со стороны места инъекции были легкими и самоограничивающимися. Ни одна из данных реакций не расценивалась в качестве серьезного нежелательного явления. V двух пациентов наблюдалось возникновение реакций со стороны места инъекции, что вызвало необходимость уменьшения дозы асфотазы альфа.
Из 71 пациента, получавшего лечение в рамках клинических исследований, у одного пациента развилась тяжелая реакция со стороны места инъекции, проявляющаяся в виде обесцвечивания кожи и приведшая к отмене терапии.
Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности включают эритему/покраснение, гипертермию/ лихорадку, раздражительность, тошноту, боль, дрожь/озноб, гипестезию полости рта, головную боль, приливы, признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии.
Иммуногенность

Существует потенциальная возможность иммуногенного воздействия. Из 69 пациентов с гипофосфатазией, включенных в клинические исследования и по которым имеются данные в динамике, у 56 (81,2%) пациентов через некоторое время после применения препарата Стрензик было выявлено наличие антител к лекарственному препарату. Среди данных 56 пациентов у 25 (44,6%) также было выявлено наличие нейтрализующих антител. Гуморальный ответ (с наличием или без наличия нейтрализующих антител) по своей природе был переменным по времени. Образование антител не оказывало влияния на клиническую эффективность или безопасность препарата.
Каких-либо тенденций со стороны нежелательных явлений основанных на статусе наличия антител, в клинических исследованиях выявлено не было. Более того, у пациентов с наличием антител после подкожного введения асфотазы альфа не было выявлено проявлений гиперчувствительности или тахифилаксии.

Передозировка

Данные в отношении передозировки асфотазы альфа отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований взаимодействий с асфотазой альфа не проводилось. Основываясь на структуре и фармакокинетике, влияние асфотазы альфа на метаболизм, связанный с системой цитохрома Р-450, является маловероятным.
Фармацевтическое

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, так как исследования совместимости не проводились.

Особые указания

Исследований по оценке генотоксического и канцерогенного потенциала асфотазы альфа не проводилось.
Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической щелочной фосфатазы. При введении асфотазы альфа определение активности щелочной фосфатазы рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности щелочной фосфатазы, поскольку активность щелочной фосфатазы характеризуется различиями ферментных характеристик.
Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией у пациентов, получавших асфотазу альфа. Реакции возникают через несколько минут после подкожного введения препарата и могут возникать у пациентов, получавших лечение более одного года. При возникновении реакции гиперчувствительности, рекомендуется немедленное прекращение лечения, и назначение соответствующей медикаментозной терапии. Следует соблюдать принятые в настоящее время стандарты оказания неотложной помощи.
При необходимости повторного введения препарата пациенту после серьезной реакции гиперчувствительности, врач должен оценить риск и пользу от применения препарата, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции гиперчувствительности, такие как одновременная инфекция и/или использование антибиотиков. Если принято решение о повторном применении препарата, повторное введение должно производиться под наблюдением врача, и при использовании превентивных мер по предотвращению гиперчувствительности. Пациента и его лечащего врача следует предупредить о возможности повторения признаков и симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности. Необходимо наблюдение за последующими введениями препарата и необходимо информировать о мерах экстренного лечения при применении препарата на дому терапией, назначенной лечащим врачом.
Реакция на инъекцию

Применение асфотазы альфа может вызвать развитие локальных реакций со стороны места инъекции (включая, но не ограничиваясь, эритему, сыпь, обесцвечивание, зуд, боль, папулу, узелок, атрофию), которые определены в качестве связанных с терапией нежелательных явлений, возникающих во время проведения инъекции или до конца дня, в который проведена инъекция. Чередование областей проведения инъекций обычно способствует эффективному контролю возникновения данных реакций. Как правило, данные реакции расцениваются в качестве несерьезных, легких или умеренных по степени тяжести и самоограничивающихся.
При возникновении у любого из пациентов тяжелой инъекционной реакции применение препарата Стрензик должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Краниосиностоз

В клинических исследованиях асфотазы альфа нежелательные явления краниосиностоза (связанного с повышенным внутричерепным давлением), включая ухудшение уже имеющегося краниосиностоза, было выявлено у пациентов с гипофосфатазией в возрасте <5 лет. Связи между терапией асфотазой альфа и прогрессированием краниосиностоза выявлено не было в связи с недостаточностью данных. Краниосиностоз, в качестве проявления гипофосфатазии, – явление, указанное в опубликованной литературе и возникающее у 61,3% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Краниосиностоз может привести к повышенному внутричерепному давлению. Пациентам с гипофосфатазией в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет проявлений отека диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном внутричерепном давлении.
Эктопическая кальцификация

У пациентов с гипофосфатазией и клинических исследованиях асфотазы альфа были выявлены отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные), а также нефрокальциноз. Связи между терапией асфотазой альфа и ухудшением эктопической кальцификации выявлено не было в связи с недостаточностью данных. Отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные) и нефрокальциноз указаны в опубликованной литературе в качестве проявлений гипофосфатазии. Нефрокальциноз возникает у 51,6% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Пациентам с гипофосфатазией рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и ультразвуковое исследование почек.
Содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови

У пациентов с гипофосфатазией при применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в сыворотке крови, особенно на протяжении первых 12 недель терапии. У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, рекомендуется контролировать содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови. Может понадобиться дополнительное применение препаратов кальция и перорального витамина D.
Диспропорциональный прирост массы тела

У пациентов может иметь место диспропорциональный прирост массы тела. Рекомендуется диетологический контроль.
Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее I ммоль натрия (23 мг) на флакон.
Особые меры предосторожности при утилизации и прочем обращении

Каждый флакон предназначен исключительно для однократного применения и может быть проколот лишь один раз.
Используемые шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий в достаточной степени точно набрать предписанную дозу из флакона.
Не использованный в течение 1 ч препарат следует выбросить.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами

Препарат Стрензик не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 40 мг/мл, 100 мг/мл.
По 12 мг/0,3 мл; 18 мг/0,45 мл; 28 мг/0,7 мл; 40 мг/1,0 мл в стеклянный флакон гидролитического класса I вместимостью 2 или 3 мл, укупоренный бутил каучуковой пробкой и алюминиевой крышкой с полипропиленовым откидным колпачком.
По 1 или 12 флаконов с инструкцией по применению в пачку картонную.
По 80 мг/0,8 мл в стеклянный флакон гидролитического класса 1 вместимостью 2 или 3 мл, укупоренный бутил каучуковой пробкой и алюминиевой крышкой с полипропиленовым откидным колпачком.
По 1 или 12 флаконов с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °С.
Не замораживать!
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Алексион Фарма ГмбХ, Швейцария
Гиссхюбельштрассе 30, СН-8045, Цюрих, Швейцария
Giesshubelstrasse 30, СН-8045 Zurich, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и фасовка (первичная упаковка):

Алексион Фарма Интернешнл Оперейшнс Анлимитед Компани. Ирландия
Монксленд Индастриал Эстейт, Атлон, Роскоммон N37 DH79, Ирландия
Monksland Industrial Estate, Athlone, Roscommon N3/ DH79, Ireland
Выпускающий контроль качества:

Алексион Фарма Интернешнл Оперейшнс Анлимитед Компани, Ирландия
Коллеж Бизнес энд Текнолоджи парк, Бланчардстаун Род Норт, Дублин, 15, Ирландия
College Business and Technology Park, Blanchardstown, Dublin 15, Ireland
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Алексион Фарма»
143421 Московская область. Красногорский район, 26 км автодороги Балтия Бизнес центр Рига Лэнд, Блок Б этаж 2.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакологическая активность препарата определяется активностью фермента асфотаза альфа.

Гипофосфатазия — редкое тяжелое потенциально смертельное наследственное заболевание, причиной которого является одна или несколько мутаций с утратой функции гена, кодирующего неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. Для гипофосфатазии характерен широкий спектр проявлений в костной ткани, в том числе рахит/остеомаляция, изменение метаболизма кальция и фосфата, нарушение роста и подвижности, дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких, а также витамин В6-зависимые судороги.

Асфотаза альфа применяется как патогенетическое лечение гипофосфатазии в качестве длительной заместительной ферментной терапии Устранение дефицита активности щелочной фосфатазы за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса.

Было продемонстрировано, что по сравнению с исходными значениями, лечение асфотазой альфа приводит к положительным изменениям у пациентов по таким признакам как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5′-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, физическая функция, способность передвигаться и инвалидность.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование ENB-006-09/ENB-008-10

Исследование ENB-006-09/ENB-008-10 было открытым и рандомизированным, в котором участвовали 13 пациентов. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 76 месяцев (6,3 лет; от 1 до 79 месяцев). У 5 исследуемых пациентов симптомы гипофосфатазии были впервые выявлены в возрасте до 6 месяцев, а у 8 — после 6 месяцев. Возраст на момент включения в исследование составлял от 6 до 12 лет, по завершении исследования — от 10 до 18 лет; 9 пациентам к моменту окончания исследования исполнилось от 13 до 17 лет.

Действие асфотазы альфа на результаты рентгеновского исследования

Выявленные отклонения рентгенограммы от исходных значений оценивали с применением шкалы общей оценки рентгенографических изменений, по следующим баллам: -3 = тяжелое ухудшение, -2 = умеренное ухудшение, -1 = минимальное ухудшение, 0 = без изменений, +1 = минимальное излечение, +2 = значительное излечение, +3 = (практически) полное излечение. Большинство пациентов, получавших асфотазу альфа, в течение первых 6 месяцев лечения достигли баллов +2 и +3, и в ходе последующего лечения эти значения оставались стабильными. Значения у исторических контрольных пациентов с течением времени не изменялись.

Биопсия костной ткани

Перед взятием биоптата костной ткани пациентам вводили тетрациклин в качестве метки для костной ткани в виде двух 3-дневных курсов (с интервалом в 14 дней). Биоптат костной ткани из подвздошного гребня получали с применением стандартной методики. У 10 пациентов в популяции согласно протоколу (за исключением пациентов, получавших перорально витамин D от исходной временной точки до недели 24), прошедших биопсию из подвздошного гребня до и после введения асфотазы альфа:

• среднее (SD) значение толщины остеоида составило 12,8 (3,5) мкм в исходной временной точке и 9,5 (5,1) мкм к неделе 24;
• среднее (SD) значение отношения объема остеоида / объема костной ткани составило 11,8 (5,9) % в исходной временной точке и 8,6 (7,2) % к неделе 24;
• среднее (SD) значение времени задержки минерализации составило 93 (70) дней в исходной временной точке и 119 (225) дней к неделе 24.

Рост

Из пациентов, получавших асфотазу альфа, у 11 из 13 наблюдали устойчивое и явное догоняющее увеличение темпов роста, у 1 из 13 не наблюдали явного догоняющего увеличения темпов роста, а у 1 пациента не было собрано достаточно данных для определенного заключения.

За временной период наблюдения исторических контрольных пациентов у 1 из 16 наблюдали явное догоняющее увеличение роста, у 12 из 16 не наблюдали явного догоняющего увеличения роста, а данные 3 из 16 пациентов не позволяли сделать окончательного вывода.

Некоторым пациентам в ходе исследования требовался витамин D для приема внутрь.

Исследование ENB-002-08/ENB-003-08

Исследование ENB-002-08/EN В-003-08 было открытым, нерандомизированным и неконтролируемым. В исходном исследовании участвовали 11 пациентов; 10 были включены в дополнительное исследование, 9 из них завершили дополнительное исследование. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 79 месяцев (6,6 лет; от 1 до > 84 месяцев). Гипофосфатазия у всех пациентов началась в возрасте до 6 месяцев. Возраст начала лечения в исследовании — от 0,5 месяцев до 35 месяцев.

При полном анализе данных у 7 из 11 пациентов изменение балла по шкале общей оценки рентгенографических изменений составило +2 на неделе 24 в сравнении с исходными рентгенограммами. Снижение тяжести рахита (по шкале общей оценки рентгенографических изменений) сохранялось в течение, как минимум, 72 месяцев последующего лечения (в том числе, как минимум, 84 месяцев у 4 пациентов).

У 5 из 11 пациентов отмечали явное догоняющее увеличение темпов роста. На момент последней оценки (n = 10, 9 получали лечение, как минимум, в течение 72 месяцев) медианные улучшения Z-оценки относительно исходного значения составили 1,93 для роста и 2,43 для массы тела. Отмечались колебания в увеличении темпов роста пациентов, что может указывать на более высокую тяжесть заболевания и более высокую степень нарушений у этих пациентов в младшем возрасте.

Исследование ENB-010-10

Исследование ENB-010-10 было открытым и контролируемым; в нем участвовали 69 пациентов возрастом от 1 дня до 72 месяцев с перинатальной/инфантильной гипофосфатазией. Средний возраст на момент появления симптомов заболевания: 1,49 месяца. Пациенты получали препарат Стрензик® в дозе 6 мг/кг в неделю в течение первых 4 недель. Начальная доза асфотазы альфа у всех пациентов, участвовавших в исследовании, составила 6 мг/кг в неделю. Дозу асфотазы альфа увеличивали в ходе исследования у 11 пациентов. У 9 из этих 11 пациентов дозы увеличивали непосредственно для улучшения клинического ответа. Тридцать восемь пациентов получали лечение, как минимум, в течение 2 лет (24 месяцев), а 6 — как минимум, в течение 5 лет (60 месяцев).

При полном анализе данных у 50 из 69 пациентов (72,5 %) балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений составил ≥2 к неделе 48, и пациенты были признаны ответившими на лечение. Улучшения медианы балла шкалы общей оценки рентгенографических изменений сохранялись в ходе всего курса лечения (от 0,9 до 302,3 недель), даже с учетом того, что после недели 96 наблюдение вели уже за меньшим количеством пациентов (после недели 96 всего наблюдали 29 пациентов, а после недели 192 уже наблюдали не более 8 пациентов).

У 24 из 69 пациентов (35 %) отмечали явное догоняющее увеличение темпов роста, а у 32 из 69 пациентов (46 %) отмечали явный догоняющий набор массы тела, что подтверждалось перемещением в более высокий перцентиль графиков роста с течением времени. У 40 из 69 пациентов не отмечали явного догоняющего увеличения темпов роста, а у 32 из 69 — явного догоняющего набора массы тела. У 4 пациентов было получено недостаточно данных для однозначного заключения о результатах лечения, а еще у 1 пациента данные невозможно было оценить с определенностью.

Исследование ENB-009-10

Исследование ENB-009-10 было открытым и рандомизированным. Всего участвовало девятнадцать пациентов, 14 из которых завершили исследование, а 5 выбыли. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 60 месяцев (от 24 до 68 месяцев). Начало гипофосфатазии было отмечено в возрасте до 6 месяцев у 4 пациентов, в возрасте от 6 месяцев до 17 лет — у 14 пациентов, и в возрасте старше 18 лет — у одного пациента. Возраст пациентов на момент включения в исследование составлял от 13 до 66 лет; к моменту завершения исследования — от 17 до 72 лет.

У пациентов подросткового (и взрослого) возраста в этом исследовании не было отмечено явного прибавления роста.

Примерно через 48 недель всех пациентов перевели на рекомендуемую дозу 1,0 мг/кг/сут.

Искусственная вентиляция легких

В исследованиях ENB-002-08/ENB-003-08 (11 пациентов) и ENB-010-10 (69 пациентов) (оба исследования открытые, нерандомизированное и неконтролируемые) участвовали пациенты возрастом от 0,1 до 312 недель в исходный момент времени. 69 пациентов завершили исследования, а 11 — выбыли. Медиана длительности лечения пациентов составила 27,6 месяцев (от 1 дня до 90 месяцев).

В исходной временной точке 29 из 80 пациентов нуждались в ИВЛ:

• 16 пациентам в исходной временной точке требовалась инвазивная ИВЛ (интубация/трахеостомия; один из пациентов перед переводом на инвазивную ИВЛ кратковременно получал неинвазивную ИВЛ):
• 7 пациентов были переведены с инвазивной ИВЛ (длительность ИВЛ — от 12 до 168 недель), 4 пациента — на режим спонтанного дыхания, а 3 пациента — на неинвазивную ИВЛ. Балл шкалы общей оценки рентгенографических изменений у пяти из 7 пациентов достиг ≥2;
• 5 пациентов продолжали находиться на инвазивной ИВЛ, у 4 из них балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений составил < 2;
• 3 пациента умерли, будучи на ИВЛ;
• 1 пациент отозвал согласие на участие.
• 13 пациентам в исходной временной точке требовалась неинвазивная ИВЛ:
• 10 пациентов были переведены с ИВЛ на режим спонтанного дыхания (длительность ИВЛ — от 3 до 216 недель). У 9 из 10 пациентов балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений достиг ≥2, и только у 1 пациента балл оставался < 2.
• 2 пациентам потребовалась инвазивная ИВЛ, 1 продолжал получать неинвазивную ИВЛ; все 3 пациента умерли, балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений на момент смерти составил < 2.

При естественном течении заболевания и отсутствии лечения у пациентов раннего возраста можно предположить высокую смертность среди пациентов, требующих проведения ИВЛ.