Софбувир (Sofbuvir)
💊 Состав препарата Софбувир
✅ Применение препарата Софбувир
Препарат отпускается по рецепту
Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»
Температура хранения: от 2 до 30 °С
Описание активных компонентов препарата
Софбувир
(Sofbuvir)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.07.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J05AP08
(Софосбувир)
Лекарственная форма
|
Препарат отпускается по рецепту |
Софбувир |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-006616 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.
Фармакокинетика
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [14С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.
Показания активных веществ препарата
Софбувир
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.
Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.
Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение софосбувира во время беременности.
Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.
В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.
С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.
Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.
При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.
Адрес производителя
|
ФАРМАСИНТЕЗ , АО |
Россия |
г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Софбувир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг)
Дата последней актуализации: 19.01.2017
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Софбувир
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Фармасинтез АО
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.
Фармакологическая группа
Характеристика
Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C.
RxList.com
Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия.
Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС50±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность
В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).
Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.
Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.
Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.
Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.
После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.
Особые группы пациентов
Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.
Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.
Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).
Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.
RxList.com
Фармакодинамика
Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.
Фармакокинетика
Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира Cmax достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. Cmax GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC0–24 GS-331007 — ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.
Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на Cmax и AUC0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.
После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.
Элиминация. После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.
Особые группы пациентов
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.
Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.
Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.
Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–<80 мл/мин/1,73 м2) умеренной (СКФ 30–<50 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и терминальной (требующей проведения гемодиализа) стадией почечной недостаточности после однократного применения 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин/1,73 м2), AUC0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC0–inf GS-331007 — на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена), сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов), декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена); совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).
Ограничения к применению
Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.
Применение при беременности и кормлении грудью
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. «Меры предосторожности»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).
Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Обзор профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания
— Софосбувир + рибавирин: часто — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — снижение концентрации Hb; часто — анемия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны обмена веществ и питания
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.
Нарушения психики
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — головная боль, часто — нарушение внимания.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
— Софосбувир + рибавирин: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — тошнота; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей
— Софосбувир + рибавирин: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
— Софосбувир + рибавирин: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в спине, мышечные спазмы.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
— Софосбувир + рибавирин: очень часто — утомляемость, раздражительность; часто — лихорадка, астения.
— Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — боль в груди, астения.
Особые группы пациентов
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Описание отдельных НЛР
Брадикардия и блокада сердца. Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
RxList.com
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:
— тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия (см. «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций, связанных с их применением.
Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:
— 650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
— 250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;
— 327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
— 243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;
— 71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед.
Доля участников, вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий, составила 4% в группе плацебо, 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.
При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции, как повышенная утомляемость и головная боль; при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин — повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.
Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи), отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=650), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327)
Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.
Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.
Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.
Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.
Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.
Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.
Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.
Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.
Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.
Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.
Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.
Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.
Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.
Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.
Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.
Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%
Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС.
Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).
Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.
Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=647), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327).
Hb <10 г/дл — 0, 8, 6, 14 и 23%; <8,5 г/дл — 0, 1, <1, 2 и 2%.
Нейтрофилы ≥0,5–<0,75 ×109/л — 1, <1, 0, 12 и 15%; <0,5 ×109/л — 0, <1, 0, 2 и 5%.
Тромбоциты ≥25–<50 ×109/л — 3, <1, 1, 7 и <1%; <25 ×109/л — 0, 0, 0, 0 и 0%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
Повышение концентрации билирубина
Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, и наблюдалось у 1, 3 и 3% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1–2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.
Повышение концентрации креатинкиназы
Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1; 1 и 2% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.
Повышение уровня липазы
Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1; 2; 2 и 2% участников в группах, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.
Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1
Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов, не получавших атазанавир, повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек, что было схожим с частотой данного побочного действия, наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов, инфицированных только ВГС.
Постмаркетинговые наблюдения
В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Сердечные расстройства. У пациентов, принимавших амиодарон, которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия, отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).
Взаимодействие
Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP, тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. ЛС — мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) — могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Совместное применение софосбувира с ЛС, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышение экспозиции ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет.
Другие взаимодействия
Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими ЛС (случаи, когда 90% ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM), для параметров AUC, Cmax и Cmin был не изменен, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Cписок включенных сопутствующих ЛС неполный.
Оценивалось среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего ЛС, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого ЛС. Отсутствие эффекта — 1.
Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
Модафинил (аналептик): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
Амиодарон (антиаритмическое средство): взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином — мощными индукторами P-gp в кишечнике.
Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином — мощным индуктором P-gp в кишечнике.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с ЛС, содержащими зверобой продырявленный — мощный индуктор P-gp в кишечнике.
Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС): взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применениии с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.
Метадон (наркотический анальгетик), поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143%). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.
— R-метадон. Нет изменений Cmax — 0,99 (0,85; 1,16), AUC — 1,01 (0,85; 1,21), Cmin — 0,94 (0,77; 1,14).
— S-метадон. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,79; 1,13), AUC — 0,95 (0,77; 1,17), Cmin — 0,95 (0,74; 1,22).
— Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC — 1,3 (1; 1,69), Cmin — нет данных.
— GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC — 1,04 (0,89; 1,22), Cmin — нет данных.
Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125%)
Циклоспорин, однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.
— Циклоспорин. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,94; 1,18), AUC — 0,98 (0,85; 1,14), Cmin — нет данных.
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC — 4,53 (3,26; 6,3), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC — 1,04 (0,9; 1,2), Cmin — нет данных.
Такролимус, однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.
— Такролимус. Уменьшение Cmax — 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC — 1,09 (0,84; 1,4), Cmin — нет данных.
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC — 1,13 (0,81; 1,57), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC — 1 (0,87; 1,13), Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143%)
Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.
— Эфавиренз. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,85; 1,06), AUC — 0,96 (0,91; 1,03), Cmin — 0,96 (0,93; 0,98).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Эмтрицитабин, 200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.
— Эмтрицитабин. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,88; 1,07), AUC — 0,99 (0,94; 1,05), Cmin — 1,04 (0,98; 1,11).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Тенофовир, 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.
— Тенофовир. Увеличение Cmax — 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC — 0,98 (0,91; 1,05), Cmin — 0,99 (0,91; 1,07).
— Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.
Рилпивирин, 25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.
— Рилпивирин. Нет изменений Cmax — 1,05 (0,97; 1,15), AUC — 1,06 (1,02; 1,09), Cmin — 0,99 (0,94; 1,04).
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC — 1,09 (0,94; 1,27), Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,99; 1,14), AUC — 1,01 (0,97; 1,04); Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143%)
Дарунавир, усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.
— Дарунавир. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,94; 1,01), AUC — 0,97 (0,94; 1), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
— Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,45 (1,1; 1,92), AUC — 1,24 (1,12; 1,59); Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,9; 1,05), AUC — 1,24 (1,18; 1,3); Cmin — нет данных.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143%)
Ралтегравир, 400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.
— Ралтегравир. Уменьшение Cmax — 0,57 (0,44; 0,75), AUC — 0,73 (0,59; 0,91), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
— Софосбувир. Нет изменений Cmax — 0,87 (0,71; 1,08), AUC — 0,95 (0,82; 1,09); Cmin — нет данных.
— GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,09 (0,99; 1,2), AUC — 1,03 (0,97; 1,08); Cmin — нет данных.
Пероральные контрацептивы
Норгестимат/этинилэстрадиол. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этинилэстрадиолом коррекция дозы софосбувира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.
RxList.com
Потенциально значимые лекарственные взаимодействия
Софосбувир является субстратом P-gp и BCRP, в то время как его основной метаболит — CS331007 — нет. ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин или зверобой продырявленный), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, приводя к снижению его терапевтического эффекта, поэтому сопутствующее применение таких ЛС с софосбувиром не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).
Ниже суммирована информация о возможных лекарственных взаимодействиях софосбувира, приведенный перечень ЛС неполный (см. «Меры предосторожности»).
Амиодарон (противоаритмическое ЛС). Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого действия неизвестен. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия не рекомендуется, если такое совместное применение необходимо, рекомендуется мониторинг сердечной деятельности (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с карбамазепином, финитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.
Рифабутин, рифампицин, рифапентин (противомикобактериальные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется. Не рекомендуется совместное применение софосбувира с рифампицином, индуктором P-gp в кишечнике (см. «Меры предосторожности»).
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (ЛС растительного происхождения). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Не рекомендуется совместное применение софосбувира и зверобоя продырявленного — индуктора P-gp в кишечнике.
Типранавир/ритонавир (ингибиторы протеазы ВИЧ). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.
ЛС, не имеющие клинически значимые взаимодействия с софосбувиром
В дополнение к ЛС, перечисленным выше, в клинических испытаниях оценивались взаимодействия софосбувира со следующими ЛС, коррекция дозы которых не требуется: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, метадон, пероральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус и тенофовира дизопроксила фумарат.
Передозировка
Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение: включает общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы софосбувира.
Способ применения и дозы
Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки во время еды в комбинации с другими ЛС для комбинированной терапии.
Меры предосторожности
Общие. Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС. При прекращении приема других ЛС, назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС.
Брадикардия и блокада сердца. Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, т.к. амиодарон имеет длительный T1/2.
Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6. Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация ЛС не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Одновременное применение с индукторами P-gp. ЛС, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие ЛС не должны применяться в сочетании с софосбувиром.
Почечная недостаточность. Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза софосбувира. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует смотреть также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирина (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
RxLixt.com
Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС
В постмаркетинговых наблюдениях отмечались случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применение водителя ритма, при совместном применении амиодарона и софосбувира в комбинации с ингибитором NS5A или симепревиром. Отмечен фатальный случай остановки сердца у пациента, получавшего терапию ледипасвир + софосбувир. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, однако наблюдались случаи развития брадикардии в течение до 2 нед после начала лечения ВГС. К группе повышенного риска развития брадикардии при совместном применении амиодарона могут относиться пациенты, принимающие также бета-адреноблокаторы, или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или болезнью печени на поздней стадии. Брадикардия обычно разрешалась после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен.
Не рекомендуется совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия. Пациентам, принимающим амиодарон, которые не имеют альтернативных вариантов лечения и будут совместно применять софосбувир с другими противовирусными средствами прямого действия, следует:
— сообщать о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии;
— проводить мониторинг сердечной деятельности в стационарных условиях в первые 48 ч совместного применения, после этого ежедневно контролировать ЧСС в амбулаторных условиях или методом самоконтроля в течение по крайней мере первых 2 нед лечения.
Пациентам, получающим софосбувир в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия, которые вынуждены начинать лечение амиодраном из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения, необходимо проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.
Так как амиодарон имеет длительный T1/2, пациентам, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом лечения софосбувиром в комбинации с противовирусным ЛС прямого действия, необходимо также проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.
Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, должны пройти немедленное медицинское обследование.
Симптомы могут включать предобморочное или обморочное состояние, головокружение или легкую головную боль, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, сбивчивое дыхание, боль в груди, смятение или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).
Риск снижения терапевтического эффекта, связанный с сопутствующим применением индукторов P-gp
ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и привести к снижению его терапевтического эффекта. Сопутствующее применение рифампицина и зверобоя продырявленного с софосбувиром не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).
Риск, связанный с комбинированной терапией
Поскольку софосбувир применяется для лечения инфекции ВГС в составе комбинированной терапии с другими противовирусными ЛС, необходимо принимать во внимание информацию из инструкций по применению этих ЛС, используемых в комбинации с софосбувиром. Меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС, также должны приниматься во внимание при их использовании в комбинации с софосбувиром.
Применение софосбувира в комбинации с другими ЛС, содержащими софосбувир, не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не установлены.
Пожилые пациенты. Софосбувир применялся у 90 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет и пациентов более младшего возраста, была аналогичной во всех исследуемых группах. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов пожилого возраста.
Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не установлены. Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности. Для ведения пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует также использовать информацию из инструкций по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.
Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с декомпенсированным циррозом печени безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. При декомпенсированной печеночной недостаточности следует использовать информацию по противопоказаниям для пэгинтерферона альфа.
Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени. Открытое клиническое испытание по изучению безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина перед трансплантацией печени для предотвращения посттрансплантационной реинфекции ВГС у ВГС-инфицированных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой показало, что профиль безопасности софосбувира и рибавирина был сопоставим с наблюдавшимся у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин на 3-й стадии клинических испытаний.
Пациенты после трансплантации печени. Безопасность и эффективность софосбувира у таких пациентов не установлена.
Пациенты с генотипами 5 или 6 ВГС. Доступные данные у субъектов с генотипами 5 или 6 ВГС недостаточны для рекомендаций по дозировке.
Описание проверено
-
Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
Опыт работы: более 30 лет
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Совальди
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсулообразные, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7977» на другой.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: Опадрай II желтый 85F92259 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый). 28 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности вместимостью 100 мл (1) — пачки картонные×. × с контролем первого вскрытия или без него.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное про-лекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.
Фармакокинетика
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно. Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе. Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [14С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу). После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно. Фармакокинетика в особых клинических случаях По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.
Показания
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия. Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания. Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд. Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия. Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения. Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов. Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение. Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания. Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение. Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы. Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано применение софосбувира во время беременности. Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания. В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа. Применение у детей Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции). Применение у пожилых пациентов Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют. С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир). Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.
Гепатит С – это опасное инфекционное заболевание, которое протекает с обширным поражением и воспалением печени. Заразиться им можно при непосредственном контакте с кровью зараженного человека, при медицинских и косметологических процедурах, а также половым путем. Лечение этой болезни длительное, подразумевает прием специфических противовирусных препаратов. Они дорогостоящие, а эффективность терапии зависит от регулярности их применения и соблюдения других рекомендаций. Лечение гепатита С Софосбувиром и Даклатасвиром – это известная схема, которая дает хороший результат при разных генотипах вируса.
Что это за препараты?
Оригинальные препараты для лечения гепатита С (Sovaldi и Daklinza) производят в США. Они показывают высокую эффективность, но имеют один большой недостаток. Из-за высокой стоимости далеко не каждый инфицированный может позволить себе пройти полный курс лечения и избавиться от гепатита.
Аналоги запатентованных американских средств – это Софосбувир и Даклатасвир. Они производятся в Индии и содержат идентичные действующие вещества. Такие средства называют дженериками, то есть аналогами оригинальных лекарств. Они прошли все необходимые проверки и имеют документацию, подтверждающую их качество. Их появление на рынке позволило многим пациентам пройти качественную терапию без серьезных побочных эффектов и осложнений, которая помогла полностью избавиться от гепатита С.
Ранее лечение гепатита С осуществлялось при помощи интерферонов – препаратов, которые активируют иммунную защиту организма в борьбе с вирусной инфекцией. Они не отличались особой эффективностью, имели ряд противопоказаний и вызывали серьезные эффекты. Единственное, что стимулировало пациентов отказываться от более качественных лекарств и останавливать выбор на интерферонах – это их низкая стоимость. Препараты Софосбувир, Даклатасвир и другие дженерики доказали свою эффективность против вирусного гепатита и имеют несколько преимуществ:
- оказывают минимальные побочные эффекты;
- хорошо переносятся, в том числе пожилыми пациентами;
- обладают более высокой эффективностью, что позволяет сократить курс противовирусной терапии в 2–3 раза;
- могут использоваться при ослабленном иммунитете и осложнениях, в том числе при циррозе печени и ВИЧ.
Лекарство Софосбувир разработано специально против гепатита С. Механизм его действия заключается в нарушении размножения вируса путем воздействия на процессы репликации его РНК. Также препарат укрепляет иммунную систему человека и может в короткие сроки существенно снизить уровень вирусной нагрузки.
При его применении курс терапии продолжается не более 24 месяцев и заканчивается выздоровлением. При осложненных формах и в сочетании с другими патологиями (циррозом, ВИЧ) лечение более длительное, осуществляется комбинацией нескольких специфических средств. Одно из них – это таблетки Даклатасвир. Появление этого препарата и определение эффективности комбинации двух медикаментов позволяет полностью отказаться от приема более токсичных интерферонов.
Даклатасвир – это средство, которое используется не самостоятельно, а в качестве дополнительного медикамента с Софосбувиром
Схема применения дженериков для разных генотипах гепатита С
Схема лечения гепатита С Софосбувиром и Даклатасвиром может отличаться в зависимости от генотипа вируса и наличия сопутствующих заболеваний. При не осложненных формах гепатита достаточно принимать Софосбувир по инструкции. Курс терапии длится 8 недель, после чего повторный анализ на определение вирусной нагрузки покажет, что концентрация возбудителя существенно снизилась. У некоторых пациентов удается полностью избавиться от заболевания в течение этого времени, а в ряде случаев стойкий результат проявляется уже через месяц лечения Софосбувиром.
Перед началом медикаментозной терапии необходимо определить генотип возбудителя гепатита С. Дело в том, что вирус немного отличается по своему строению и типу воздействия на печень больного. Разновидности вируса гепатита С – это генотипы, всего их выделяют 6. Самым опасным для человека считается гепатит С 1 генотипа, поскольку он труднее всего поддается лечению. Самые распространенные разновидности – это вирусы 2 и 3 генотипа.
Лечение вирусного гепатита С 1 генотипа
Пациентам с 1 генотипом назначают лечение гепатита С Софосбувиром и Ледипасвиром, а также Даклатасвиром, другими препаратами и их комбинациями. При отсутствии осложнений в виде ВИЧ курс лечения продолжается 12 недель (3 месяца), после чего больные сдают повторный анализ. В случае присоединения ВИЧ терапия может продолжаться до 24 недель.
Для терапии хронического гепатита С 1 генотипа рекомендован Софосбувир в следующих комбинациях:
- с Ледипасвиром или с Ледипасвиром и Рибавирином;
- с Даклатасвиром или с Даклатасвиром и Рибавирином;
- с Симепревиром;
- с Рибавирином или с Рибавирином и Пегинтерфероном.
Воспаление печени любого происхождения опасно для человека. При несвоевременном лечении заболевание может приводить к развитию цирроза – замещению нормальной печеночной ткани соединительным рубцом. Такое состояние не только представляет угрозу для жизни, но и усложняет лечение вирусного гепатита. При сочетанном воспалении печени и проявлениях цирроза можно использовать одну из схем Софосбувира:
- с Ледипасвиром или с Ледипасвиром и Рибавирином;
- с Симепревиром или с Симепревиром и Рибавирином;
- Рибавирином или с Рибавирином и Пегинтерфероном.
Многие пациенты проходят повторные курсы лечения в течение нескольких лет. Подобрать подходящую схему терапии с первого раза сложно, особенно это было актуально до появления дженериков на рынке. Софосбувир и его комбинации рекомендуются при отсутствии положительного ответа на предыдущие методы лечения болезни. Курс длится 12 недель, препарат можно сочетать в таких комбинациях:
- с Ледипасвиром или с Ледипасвиром и Рибавирином;
- с Симепревиром;
- с Рибавирином или с Рибавирином и Пегинтерфероном.
Самое опасное осложнение инфекционного воспаления печени – это ВИЧ. Эти два заболевания часто проявляются совместно, и курс терапии будет длительным. Лечение специфическими препаратами может продолжаться до 24 недель, и его эффективность может отличаться. Софосбувир в такой ситуации можно сочетать следующим образом:
- с Ледипасвиром в течение 12 недель – эффективность 97%;
- с Даклатасвиром в течение 12 недель – эффективность 97%
- с Рибавирином в течение 24 недель – эффективность до 82%.
Перед началом лечения обязательно сделать анализ и определить генотип вируса
Генотип 1 считается наиболее опасным, поскольку многим пациентам не удается избавиться от вируса даже после длительного лечения. Возбудитель персистирует в печеночной ткани и периодически провоцирует обострение болезни. Однако лекарственные средства нового поколения оказались более эффективными, и шанс на выздоровления при многих комбинациях достигает до 100%.
Схема терапии при 2 генотипе вируса
2 генотип вируса распространен повсеместно. Он диагностируется у большей части пациентов с этим диагнозом. Для его лечения Софосбувир оказывается эффективным в сочетании со следующими препаратами:
- с Даклатасвиром – при терапии продолжительностью 24 недели эффективность составляет 100%;
- с Рибавирином – при лечении длительностью 12 недель эффективность составляет 94%;
- с Даклатасвиром и Рибавирином – курс длится 24 недели, его эффективность достигает 100%.
При сочетании этого генотипа гепатита с ВИЧ для терапии применяется стандартное сочетание Софосбувира с Даклатасвиром. Если курс продолжается 12 недель, его эффективность будет составлять до 88%. При 24-недельном лечении его эффективность будет составлять до 100%.
Второй генотип сравнительно легко поддается лечению. Схемы терапии простые и не требуют применения интерферонов. При наличии осложнений курс придется продлить в 2 раза, но по его окончании можно полностью избавиться от возбудителя гепатита.
Применение медикаментов для пациентов с 3 генотипом
Гепатит С 3 генотипа является одним из наиболее распространенных. Для его лечения стараются применять наименее токсичные средства, но при их малой эффективности появляется необходимость назначать интерфероны. Эта болезнь лечится стандартными комбинациями Софосбувира:
- с Даклатасвиром (12 недель, 94%);
- с Рибавирином (24 недели, 100%);
- с Рибавирином и Пегинтерфероном (24 недели, 100%).
Существует и способ лечения гепатита С 3 генотипа, если ранее назначенный пациенту курс терапии оказался малоэффективным. Он будет включать Софосбувир и другие препараты:
- с Рибавирином (24 недели, 85 %);
- с Рибавирином и Пегинтерфероном (12 недель).
3 генотип гепатита С в сочетании с циррозом печени либо ВИЧ лечится по одной схеме – Софосбувир принимают совместно с Рибавирином. Курс терапии в обоих случаях будет продолжаться 24 месяца, но его эффективность будет отличаться. При циррозе печени эффективность лечения достигает 86%, а с ВИЧ – до 91%.
Терапия 4 генотипа вируса гепатита С
4 генотип диагностируется достаточно редко. Вирус сложно поддается лечению, а схема терапии схожа с принципами лечения 1 типа вируса. Эффективность при различных схемах может достигать от 89 до 100%, что считается хорошим результатом.
Дженерики – это аналоги оригинальных лекарственных препаратов, которые показывают не меньшую эффективность
При не осложненном гепатите С применяют следующие комбинации Софосбувира:
- с Ледипасвиром в течение 12 недель;
- с Рибавирином и Пегинтерфероном в течение 12 недель;
- с Рибавирином – курс длится 24 недели.
При сочетании вирусного гепатита 4 генотипа с циррозом печени можно выбрать одну из следующих комбинаций Софосбувира;
- с Ледипасвиром – 12 недель;
- с Рибавирином – 24 недели.
При диагностике этого вида вирусного воспаления печени совместно с ВИЧ назначают Софосбувир в сочетании с другими лекарствами:
- с Даклатасвиром – 12 недель;
- с Рибавирином и Пегинтерфероном в течение 12 недель.
При гепатите С с отрицательной реакцией организма пациента на все методы терапии можно применять Софосбувир и один и препаратов:
- с Ледипасвиром – 12 недель;
- с Рибавирином – 24 недели.
Перед началом лечения у пациента определяют концентрацию вируса в крови. Повторные анализы необходимо сдавать в течение приема медикаментов, чтоб определить эффективность лечения. Если лекарства не подходят больному, лечение можно будет пройти затем заново с использованием более сильных препаратов.
Противопоказания и побочные эффекты
Софосбувир и Даклатасвир – это сравнительно безопасные лекарственные средства. По сравнению с интерферонами, которые ранее использовались для лечения вирусного гепатита, они могут использоваться практически без ограничений. Противопоказаниями к применению этих лекарств могут стать:
- детский возраст младше 18 лет;
- период беременности и грудного кормления;
- индивидуальная непереносимость отдельных компонентов.
Побочные эффекты при самостоятельном приеме Софосбувира не возникают. При комплексном лечении с применением нескольких противовирусных средств пациент может ощущать слабость, бессонницу, головные боли. По сравнению с лечебной пользой от приема этих медикаментов, побочные эффекты не должны стать основанием для прекращения курса терапии.
Отзывы о препаратах
Большинство пациентов выбирает индийские препараты вместо оригинальных средств. Среди вылечившихся – лица разного пола, возраста и социального статуса. Они принимали Софосбувир или проходили комбинированную терапию с использованием других лекарственных средств. Отзывы об этих медикаментах в большинстве случаев положительные – минимум побочных эффектов, быстрый эффект, отсутствие рецидивов.
Ольга:
«Мне лечили гепатит С в течение двух лет с переменным успехом. Принимала разные препараты, потом прекратила лечение. В последний раз мне посоветовали купить индийский препарат Софосбувир. Стоил он не слишком дорого, по сравнению с теми, которые раньше были в продаже, но врач заверил, что он не отличается по составу. Результат порадовал – уже год без симптомов гепатита, анализы в норме».
Евгений:
«Я пользовался дженериками против гепатита С. Мне назначали комбинацию Софосбувира и Даклатасвира, я пил таблетки 3 месяца. Во время лечения вообще никаких ощущений, хоть в инструкции и есть предостережение насчет побочных эффектов при одновременном приеме препаратов. Анализы начали радовать, буквально сразу стало понятно, что эти лекарства более эффективные, чем предыдущие, и помогут мне избавиться от болезни. Вот 6 месяцев прошло, сдавал кровь повторно, вирус удалось уничтожить».
Лечение гепатита С – это комбинации различных препаратов, которые воздействуют на процессы размножения вируса и укрепляют иммунитет. Существует 2 категории лекарственных средств. Первая из них – это оригинальные медикаменты, очень эффективные и очень дорогие. Вторая группа – это их аналоги, или дженерики, к которым и относятся Софосбувир и Даклатасвир. Схема лечения и длительность терапии могут отличаться в зависимости от генотипа вируса, а также наличия сопутствующих заболеваний.
Частые вопросы
Каковы основные преимущества лечения гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром?
Лечение гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром имеет высокую эффективность, позволяя добиться вылечивания в более чем 95% случаев. Оно также обладает низкими побочными эффектами и коротким курсом приема препаратов.
Каковы основные противопоказания к лечению гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром?
Противопоказания к лечению гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром включают беременность, тяжелую почечную недостаточность, аллергическую реакцию на компоненты препаратов, а также взаимодействие с определенными лекарственными средствами.
Каковы возможные побочные эффекты при лечении гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром?
Среди возможных побочных эффектов при лечении гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром могут быть головная боль, утомляемость, тошнота, диарея, а также редкие аллергические реакции. В большинстве случаев они носят временный характер и не требуют отмены препаратов.
Полезные советы
СОВЕТ №1
Обратитесь к врачу для получения профессиональной консультации и назначения правильного курса лечения гепатита C Даклатасвиром и Софосбувиром. Только врач сможет определить оптимальную дозировку и продолжительность лечения в зависимости от индивидуальных особенностей вашего организма.
СОВЕТ №2
Следуй рекомендациям врача и придерживайтесь предписанного графика приема препаратов. Не пропускайте дозы и не изменяйте дозировку без согласования с врачом, чтобы обеспечить эффективное лечение и предотвратить возможные осложнения.
СОВЕТ №3
Поддерживайте здоровый образ жизни во время лечения, включая сбалансированное питание, умеренную физическую активность и отказ от вредных привычек, таких как употребление алкоголя и курение. Это поможет улучшить эффективность лечения и общее состояние организма.
10.21518/2079-701X-2017-4-36-41
Ю.О. ШУЛЬПЕКОВА1, к.м.н., Н.В. ШУЛЬПЕКОВА1, М.Ч. СЕМЕНИСТАЯ1, А.А. УСАНОВА2, Ч.С. ПАВЛОВ1, д.м.н., профессор
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
2 Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева
ЛЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ
КОМБИНАЦИЕЙ СОФОСБУВИРА И ДАКЛАТАСВИРА
Цель обзора: оценить эффективность и безопасность применения пангенотипической комбинации «софосбу-вир/даклатасвир» — препаратов прямого противовирусного действия в терапии хронической HCV-инфекции на различных стадиях поражения печени. Основные положения: софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших ан-тирепликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1-6 генотипов HCV. Их сочетание обеспечивает пангенотипичес-кую активность, а взаимное усиление эффекта уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. Показаниями к назначению комбинации «софосбувир/даклатасвир» являются: лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ, лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени, лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени, лечение HCV-инфекции с иммуно-комплексными проявлениями. Заключение: для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95% — на стадии цирроза. Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Данная комбинация с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ.
Ключевые слова: препараты прямого противовирусного действия, софосбувир/даклатасвир, гепатит, фиброз, цирроз печени, трансплантация печени, показания к лечению хронической HCV-инфекции.
Y.O. SHULPEKOVA1, PhD in medicine, N.V. SHULPEKOVA1, M.C. SEMENISTAYA1, A.A. USANOVA, C.S. PAVLOV1, MD, Professor
1 Sechenov First Moscow State Mdical University
2 Ogarev National Research Mordovian State University
TREATMENT OF HCV INFECTION BY A COMBINATION OF SOFOSBUVIR AND DACLATASVIR
The purpose of the review is to evaluate the efficacy and safety of using pangenotypic combination «of Sofosbuvir/Daclatasvir» — the direct action antiviral drugs in the treatment of chronic HCV infection at different stages of liver damage. Main provisions: Sofosbuvir is the antisense nucleotide, inhibiting RNA-dependent RNA-poly-merase NS5B, this drug has earned a reputation as one of the strongest anti-replication drugs, including when there is interferon resistance. Daclatasvir is a powerful non-nucleotide inhibitor of NS5A protein, catalyzing formation of replicative complexes. Both components are proven to be effect against HCV genotypes 1-6. Their combination provides pangenotypic activity, and the mutual strengthening effect diminishes the risk of development of drug resistance. Indications for the administration of a combination «Sofosbuvir/Daclatasvi» are: treatment of HCV infection at the stage of acute hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment for HCV infection at the stage of chronic hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment of HCV infection in co-infection with HIV, treatment of HCV infection at the stage of liver cirrhosis, treatment of recurrent HCV infection after liver transplantation, treatment of HCV infection with immune manifestations. Conclusion: the combination «Sofosbuvir/Daclatasvir» is shown to be highly effective in the treatment of HCV infection of genotypes 1-6 with a frequency of SVR 93—97% at the stage of the hepatitis and 88—95% — at the stage of cirrhosis. Good tolerance and high efficiency has led to active use of this combination $e the stage of cirrhosis. This combination has been successfully used for the treatment of recurrence of HCV infection in the liver graft, including co-infection with HIV.
Keywords: direct action antiviral drug, Sofosbuvir/Daclatasvir, hepatitis, fibrosis, cirrhosis, liver transplantation, indications for treatment of chronic HCV infection.
Стандартом терапии хронической HCV-инфекции в последние годы стали препараты прямого противовирусного действия (ППД). Первыми представителями этого класса стали ингибиторы вирусных про-теаз NS3-4 телапревир и боцепревир. На протяжении нескольких лет эти препараты применялись при инфекции 1-м генотипом вируса в комбинации с пегилирован-
ным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином (РИБ) («тройная терапия»). Помимо недостаточной эффективности и значительной частоты нежелательных явлений на фоне такого лечения, существенным недостатком было наличие противопоказаний к применению на стадии цирроза. Телапревир и боцепревир влияют на активность CYP3A4 и кинетику других лекарств, в частности,
Функции белков HCV [2]
Белок HCV Его функции
Core Нуклеокапсид
F-протеин Недостаточно изучены
Е1 Компонент оболочки, отвечает за слияние с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз
Е2 Компонент оболочки, отвечает за рецепторное взаимодействие с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз
Р7 Кальциевый структурный элемент (виропортин)
NS2 №2-3-аутопротеаза
NS3 Компонент №2-3-аутопротеазы и №3-4-протеиназ, 1МТРаза/геликаза
NS4A Кофактор №3-4А-сериновой протеиназы
NS4B Индуктор образования мембранозной сети
NS5A Репликация вирусной РНК — этап образования репликативных комплексов
NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза
ингибиторов кальциневрина, что крайне осложняет их применение для лечения рецидива НСТ-инфекции после трансплантации печени [1].
С 2013 г. в странах Европы и Америки и с 2015 г. в России начались регистрация и активное применение средств ППД второго поколения. Препараты ППД классифицируют по типу вирусных белков, которые служат мишенью их действия (табл. 1) [2]:
— Ингибиторы протеаз (наименования препаратов оканчиваются на «-превир»): симепревир, асунапре-вир, данопревир, фалдапревир, совапревир и пр.
— Ингибиторы полимеразы (наименования препаратов оканчиваются на «-бувир»): аналоги нуклеозидов/нук-леотидов — софосбувир, мерицитабин, ALS-2200 ^Х-135), а также ненуклеозидные препараты — делеобу-вир, сетробувир, АВТ-072, АВТ-333, BMS-791325 и VX-222.
— Ингибиторы NS5A (наименования препаратов оканчиваются на «-асвир»): даклатасвир, ледипасвир
и АВТ-267.
Принципиально иные типы препаратов, находящихся в фазе исследований, — это блокатор микро-РНК мира-вирсен, терапевтическая вакцина TG4040, ингибиторы циклофилина. Разработано уже более 50 препаратов ППД, часть из которых проходит доклинические испытания.
Препараты ППД второго поколения показали отличные результаты в достижении устойчивого вирусологического ответа (УВО) — порядка 90—98% (на стадии цирроза печени несколько ниже). При назначении современных препаратов ППД на стадии гепатита стадия фиброза печени не оказывает влияния на вероятность эрадикации НСТ — в отличие от схем на основе интерферона [3]. В большинстве случаев эти препараты хорошо переносятся. Выраженность побочных эффектов, как правило, незначительная, наиболее типичные — общая слабость, головная боль, тошнота, диарея [4]. Одна из проблем при применении средств ППД — вероятность селекции мутантных штаммов вируса, делающая его резистентным к лечению.
К началу 2016 г. схемы на основе ПЭГ-ИФН и РИБ практически полностью оказались «вытеснены» комбинаци-
ями препаратов ППД последнего поколения — особенно при 1-м генотипе HCV и у «неответчиков». Как правило, препараты ППД назначают в комбинациях — в виде двойной, тройной терапии, монотерапия не дает удовлетворительных результатов. Для усиления эффекта препараты ППД также сочетают с комплексным ингибитором протеаз ритонавиром, в качестве дополнительных компонентов в схемы могут включаться рибавирин (РИБ) и ПЭГ-ИФН, хотя это влечет рост частоты нежелательных явлений, особенно астенического синдрома и анемии [5].
Вопрос о выборе схемы следует решать исходя из рекомендаций международных сообществ и с учетом индивидуальных особенностей пациента. Схемы лечения разработаны с учетом генотипа HCV, стадии болезни, факта проведения трансплантации печени [6, 7]. Согласно рекомендациям, незамедлительное начало противовирусного лечения показано при выраженном фиброзе печени (METAVIR F2, F3, F4), в т. ч. при декомпен-сированном циррозе печени классов В и С по Child — Pugh, выраженных внепеченочных проявлениях (кри-оглобулинемическом васкулите, иммунокомплексной нефропатии, неходжкинской В-лимфоме), рецидиве инфекции после трансплантации печени [8]. «Золотым стандартом» контроля эффективности лечения служит метод ПЦР с высокой пороговой чувствительностью <15 МЕ/мл (при недоступности такой методики допустима ПЦР-диагностика с более низкими порогами). Контроль виремии проводится через 12 и 24 недели после окончания терапии [6, 7].
КОМБИНАЦИЯ «СОФОСБУВИР/ДАКЛАТАСВИР»
Софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших антире-пликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону [9, 10]. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов [11]. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1—6 генотипов HCV [7]. Их сочетание обеспечивает пангено-типическую активность, а взаимное усиление эффекта
уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. На фармацевтическом рынке появляются все новые дженерики, воссоздающие эту комбинацию.
Суточная доза софосбувира составляет 400 мг, дакла-тасвира — 60 мг. Препараты принимаются внутрь. В отдельных случаях доза даклатасвира снижается до 30 мг/сут.
Софосбувир и даклатасвир обладают благоприятными фармакокинетическими параметрами, так что нарушения функции печени и почек не оказывают клинически значимого влияния на эффективность и безопасность препаратов. При назначении сопутствующей терапии необходимо учитывать, что метаболизм даклатасвира зависит от активности CYP3A4 [7].
В случаях инфекции HCV 1-го генотипа следует определить подтип — а или b, так как от этого зависят вероятность появления лекарственной резистентности и режим терапии. На стадии гепатита и компенсированного цирроза печени продолжительность терапии составляет 12 недель (табл. 2). У «неответчиков» с HCV генотипов 1а, 3-6 и на стадии декомпенсированного цирроза печени лечение более целесообразно продолжать 24 недели, а в ряде случаев также комбинировать с РИБ [7, 12] (табл. 2), хотя преимущества этого не всегда очевидны (см. ниже). При комбинации с РИБ продолжительность лечения уменьшается с 24 до 12 недель [7] (табл. 2).
Показания. Комбинация «софосбувир/даклатасвир» применяется по следующим показаниям (табл. 2):
— лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса),
— лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса),
— лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ,
— лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени,
— лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени,
— лечение HCV-инфекции с иммунокомплексными проявлениями.
Данные по эффективности. Для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95%
— на стадии цирроза, хотя данные могут несколько различаться [12—14].
Комбинация «софосбувир/даклатасвир» — терапия выбора при инфекции HCV 2 и 3 генотипов [7].
По данным анализа Ирландского национального регистра пациентов с гепатитом С за 2015/16, частота достижение УВО через 12 недель (УВО12) при лечении софо-сбувиром/даклатасвиром (± рибавирином) составила 89% [15]. Во французском исследовании комбинация «софосбувир/даклатасвир» назначалась пациентам с фиброзом печени 3—4-й стадии, внепеченочными проявлениями HCV-инфекции, при рецидиве HCV-инфекции в трансплантате. Решение о добавлении РИБ определялось индивидуально врачом. Частота достижения УВО12 составила 98% среди пациентов без признаков цирроза, 86% — при циррозе печени на разной стадии. Добавление РИБ не давало прироста частоты УВО12. Переносимость лечения была хорошей [16].
Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Согласно современным рекомендациям, большая продолжительность лечения (24 недели) показана при инфекции вирусом 3-го генотипа, а «подключение» РИБ — на стадии декомпенсированного цирроза, последнее позволяет существенно повысить шанс излечения [7]. Лечение следует начинать как можно раньше.
Анализ данных клинических исследований с участием пациентов с HCV-инфекцией на стадии компенсированного цирроза печени показал, что применение комбинации «софосбувир/даклатасвир» обеспечивает частоту УВО, сходную с таковой при лечении пациентов без признаков цирроза. Все же в случаях, когда имеются предикторы более низкой вероятности достижения УВО (отсутствие ответа на предшествующую терапию, признаки более продвинутой стадии цирроза, отсутствие раннего ответа), рекомендуется добавление РИБ и/или увеличение продолжительности лечения [17].
В ходе систематического анализа данных публикаций базы Medline и абстрактов, представленных в рамках мероприятий Европейской и Американской ассоциаций по изучению печени (EASL, AASLD), оценивался эффект комбинированной терапии софосбувиром и даклатасви-ром при вирусном циррозе печени класса С по Child-Pugh. Проведен метаанализ 10 наиболее качественных исследований, в которых пациенты с циррозом получали схемы «софосбувир/симепревир», «софосбувир/даклатасвир», «софосбувир/ледипасвир». Средняя частота достижения УВО12 во всей популяции больных составила 74,9%, среди получавших «софосбувир/даклатас-вир» — 76,0%. Ни увеличение продолжительности лечения (24 против 12 недель), ни добавление РИБ не оказывали влияния на результат. К сожалению, в проанализированных работах не были доступны данные по частоте дальнейших рецидивов и восстановления функции печени. Однако есть данные других работ, указывающих, что после успешной терапии препаратами ППД пациентов с циррозом печени частота отсроченных рецидивов может составлять 12,1%, а у более чем половины больных удается достичь улучшения функции печени >2 балла по MELD [18].
Высокая эффективность комбинации «софосбувир/даклатасвир» на стадии цирроза печени (частота УВО12 > 80%) показана и в европейском ретроспективном исследовании Named Patient Program, проводившемся в Австрии, Дании, Испании, Швеции, Швейцарии и Великобритании. В анализ включали пациентов, у которых ожидаемая продолжительность жизни составляла менее года [19].
При лечении пациентов с HCV-инфекцией 3-го генотипа на стадии цирроза печени необходим более продолжительный курс с добавлением РИБ, прогностическое значение имеет достижение вирусологического ответа на 4 неделе [20].
Комбинация «софосбувир/даклатасвир» с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ. Такое лечение целесообразно назначать как мож-
ТАБЛИЦА 2.
Режимы применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» [7]
Стадия болезни Особенности Режим лечения
Острый гепатит С Хронический гепатит С: — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Все генотипы 8 недель, без РИБ
Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ
Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ
Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ
Генотип 2 12 недель, без РИБ
Генотип 3 — «наивные» 12 недель, без РИБ
Генотип 3 — «неответчики» 12 недель, с РИБ** или 24 недели, без РИБ
Генотипы 4, 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ
Генотипы 4, 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ
Компенсированный цирроз печени Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ
(класс А по ChiLd-Pugh): — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ
Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ
Генотип 2 12 недель, без РИБ
Генотип 3 24 недели, с РИБ
Генотип 4 — «наивные» 12 недель, без РИБ
Генотип 4 — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ
Генотипы 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ
Генотипы 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ
Декомпенсированный цирроз печени без гепато-целлюлярного рака, по MELD <18—20 баллов Генотипы 1, 2, 4, 5, б 12 недель, с РИБ
Генотип 3 24 недели, с РИБ
Все генотипы при противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ
Декомпенсированный цирроз печени без гепатоцеллюлярного рака, по MELD »18—20 баллов Период ожидания трансплантации < б мес. Сначала трансплантировать -затем лечить
Период ожидания трансплантации > б мес. Лечение показано
Рецидив инфекции после трансплантации печени Генотипы 1, 2, 4, 5, б. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 12 недель, с РИБ
Генотип 3. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 24 недели, с РИБ
Все генотипы, при любой стадии поражения печени и противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ
* РИБ добавляют при исходном выявлении мутаций устойчивости, указывающих на высокую степень резистентности к ингибиторам NS5A (если исследование доступно).
** РИБ добавляют при исходном выявлении мутации устойчивости Y93H (если исследование доступно). Примечание. РИБ назначают в расчете на массу тела.
но раньше, по истечении 3 месяцев после операции [7]. В одном из исследований эта схема назначалась на сроках от 20 до 116 месяцев после трансплантации. У 69% больных не отмечено эффекта предшествующей терапии на основе схем с ПЭГ-ИФН (в т. ч. с включением препаратов ППД первого поколения). Более чем у половины пациентов имелись признаки цирроза, в части случаев — с асцитом. Сочетанная терапия «софосбувир/дак-латасвир» проводилась в течение 24 недель, при этом не зафиксировано серьезных нежелательных явлений (кроме случая развития брадикардии), в отдельных ситуациях требовалась минимальная коррекция доз имму-носупрессоров. У всех пациентов достигнут УВО12 [21]. Сходные результаты получены в шведском исследовании [22]. В 2017 г. опубликованы результаты метаанализа применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» (±РИБ) у трансплантированных больных. Общая эффективность достигала 93—98% (в зависимости от исследований, отобранных в метаанализ). Для 1-го и 3-го генотипов HCV, которые выявлены у подавляющего большинства больных, различий в результатах терапии не обнаружено. Среди побочных эффектов чаще регистрировались анемия (32%), инфекции (26%), нейтропения (23%), тромбоцитопения (21%), почечная недостаточность (8%) [23].
Есть опыт успешного применения схемы «софосбувир/даклатасвир» у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе [24].
Успешная терапия препаратами ППД, в т. ч. софосбу-виром/даклатасвиром, у пациентов с HCV-индуцирован-ным криоглобулинемическим васкулитом приводит к нормализации иммунологических отклонений: отмечаются повышение содержания регуляторных T-клеток, снижение доли В-клеток «памяти» и фолликулярных T-хелперов и другие благоприятные изменения [25].
Отдельная работа французских исследователей посвящена оценке эффективности комбинированного лечения софосбувиром/даклатасвиром (±РИБ) при соче-танной инфекции HCV (генотипов 1, 3, 4) и ВИЧ. Изучае-
мая популяция (n = 407) была представлена преимущественно пациентами с циррозом печени, из них 18% — на стадии декомпенсации. Продолжительность терапии составляла 24 недели. Общая частота достижения УВО12 составила 92% (90% — при циррозе, 95% — при отсутствии цирроза). Частота достижения УВО не зависела от генотипа HCV и режима антиретровирусной терапии [26].
Особые замечания. На стадии цирроза печени эра-дикация HCV полностью не устраняет риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, даже после излечения от инфекции необходимо продолжать следовать программе скрининга опухоли [7]. Также необходимо продолжать наблюдение пациентов на предмет осложнений портальной гипертензии — даже после успешной эра-дикации HCV [27].
Отдельные данные, свидетельствующие о том, что после излечения от вирусного гепатита С средствами ППД риск рецидива гепатоцеллюлярной карциномы может возрастать, опровергаются другими исследователями — этот аспект требует дальнейшего изучения [28, 29].
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
В случаях цирроза печени с тяжелой декомпенсацией (показатель по шкале MELD > 18—20) показана трансплантация с последующим проведение противовирусной терапии — при появлении признаков рецидива HCV-инфекции. При затяжном периоде ожидания трансплантации (>6 месяцев) лечение нецелесообразно проводить и до трансплантации [7]. От лечения в предтран-сплантационном периоде, по мнению многих экспертов, целесообразно воздерживаться, так как вследствие продвинутой стадии цирроза вероятность достижения УВО ниже, в то же время растет риск развития лекарственной резистентности [30].
Остается недостаточно изученным вопрос о влиянии приема иммуносупрессоров в посттрансплантационном периоде на возможную селекцию устойчивых штаммов вируса на фоне терапии препаратами ППД [31].
&
ЛИТЕРАТУРА
1. Su H, Liu Z, Sun Y, Li H, Zhou S, Zhou X, Gao Y, Tang R, Zhang D, Zhang M. Efficacy and safety of low accelerating dose regimen of interferon/ribavirin antiviral therapy in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Ann Transplant, 2015 May 11, 20: 263-8. doi: 10.12659/A0T.892255.
2. Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, Hassanein T, Davis MN, DeMicco M, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): An open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet, 2013, 381: 2100-7.
3. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-G4mez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.
4. Schinazi RF, Bassit L, Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication. J Viral Hepat, 2010, 17: 77-90.
5. Suwanthawornku T, Anothaisintawee T, Sobhonslidsuk A, Thakkinstian A, Teerawattananon Y. Efficacy of Second Generation Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment NaXve Hepatitis C Genotype 1: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoSOne, 2015 Dec 31, 10(12): e0145953. doi: 10.1371/journal.pone.0145953.
6. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. http: //www.hcvguidelines.org/full-report/unique-patient-populations-patients-decompensated-cir-rhosis. 7 января 2017.
7. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. www.easl.eu/research/our-contributions/clin-ical-practice-guidelines/detail/easl-recommenda-
tions-on-treatment-of-hepatitis-c-2016. 7 января 2017.
8. Barsa JE, Branch AD, Schiano TD. A pleasant dilemma to have: to treat the HCV patient on the waiting list or to treat post-liver transplantation? Clin Transplant, 2015 Oct, 29(10): 859-65. doi: 10.1111/ctr.12596.
9. Koizumi Y, Ohashi H, Nakajima S, Tanaka Y, Wakita T, Perelson AS, Iwami S, Watashi K. Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017 Feb 21, 114(8): 1922-1927. doi: 10.1073/pnas.1610197114.
10. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Шульпекова Н.В., Семенистая М.Ч., Усанова А.А. Софосбувир в лечении хронической HCV-инфекции. Медицинский Совет. 2016, 14: 75-79. DOI: 10.21518/2079-701X-2016-14-75-79.
11. McCormack PL, Lyseng-Williamson KA. Daclatasvir in ^
► hepatitic C virus infection: a guide to its use in the EU. Drugs TherPerspect, 2016, 32: 42-9. doi: 10.1007/s40267-015-0272-3.
12. Pol S, Bourliere M, Lucier S, Hezode C, Dorival C, Larrey D, Bronowicki JP, Ledinghen VD, Zoulim F, Tran A, Metivier S, Zarski JP, Samuel D, Guyader D, Marcellin P, Minello A, Alric L, Thabut D, Chazouilleres O, Riachi G, Bourcier V, Mathurin P, Loustaud-Ratti V, D’Alteroche L, Fouchard-Hubert I, Habersetzer F, Causse X, Geist C, Rosa I, Gournay J, Saillard E, Billaud E, Petrov-Sanchez V, Diallo A, Fontaine H, Carrat F, ANRS/AFEF HEPATHER study group. Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients. J Hepatol, 2017 Jan, 66(1): 39-47. doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.021.
13. Flisiak R, Pogorzelska J, Flisiak-Jackiewicz M. Hepatitis C: efficacy and safety in real life. Liver Int, 2017 Jan, 37(Suppl 1): 26-32. doi: 10.1111/liv.13293.
14. van de Ven N, Fortunak J, Simmons B, Ford N, Cooke GS, Khoo S, Hill A. Minimum target prices for production of direct-acting antivirals and associated diagnostics to combat hepatitis C virus. Hepatology, 2015 Apr, 61(4): 1174-82.
15. Gray E, O’Leary A, Bergin C, Norris S, Irish Hepatitis C Outcomes and Research Network (ICORN). Effectiveness of interferon-free therapy for the treatment of HCV-patients with compensated cirrhosis treated through the Irish early access program. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2017 Feb, 22: 1-9. doi: 10.1080/17474124.2017.1292850.
16. HOzode C, Lebray P, De Ledinghen V, Zoulim F, Di Martino V, Boyer N, Larrey D, Botta-Fridlund D, Silvain C, Fontaine H, D’Alteroche L, Leroy V, Bourliere M, Hubert-Fouchard I, Guyader D, Rosa I, Nguyen-Khac E, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Filipovics A, Zhao Y, Bronowicki JP. Daclatasvir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, for hepatitis C virus genotype 3 in a French early access programme. Liver Int, 2017 Feb 8. doi: 10.1111/liv.13383.
17. Schneider MD, Sarrazin C. Management of HCV-Associated Liver Cirrhosis.Visc Med. 2016 Apr, 32(2): 96-104. doi: 10.1159/000445330.
18. Guarino M, Morisco F, Valvano MR, Ippolito AM, Librandi M, Andriulli N, Greco M, Amoruso A, Iacobellis A, Niro G, Caporaso N, Andriulli A.
Systematic review: interferon-free regimens for patients with HCV-related Child C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther, 2017 Mar 6. doi: 10.HH/aptl4017.
19. Young J, Weis N, Hofer H, Irving W, Weiland O, Giostra E, Pascasio JM, Castells L, Prieto M, Postema R, Lefevre C, Evans D, Bucher HC, Calleja JL.The effectiveness of daclatasvir based therapy in European patients with chronic hepatitis C and advanced liver disease. BMC Infect Dis, 2017 Jan 7, 17(1): 45. doi: 10.1186/s12879-016-2106-x.
20. Pineda JA, Morano-Amado LE, Granados R, MacTas J, TOllez F, GarcTa-Deltoro M, RTos MJ, Collado A, Delgado-Fern3ndez M, Su3rez-SantamarTa M, Serrano M, Miralles-3lvarez C, Neukam K, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad EspaЦola de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: GEHEP-SEIMC, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: HEPAVIR / Red de Investigación en SIDA (RIS-HEP07). Week 4 response predicts sustained virological response to all-oral direct-acting antiviral-based therapy in cir-rhotic patients with hepatitis C virus genotype 3 infection. Clin Microbiol Infect, 2017 Jan 28. pii: S1198-743X(17)30005-8. doi: 10.1016/j.cmi.2016.12.034.
21. Castells L, Llaneras J, Campos-Varela I, Bilbao I, Crespo M, Len O, RodrTguez-FrTas F, Charco R, Salcedo T, Esteban JI, Esteban-Mur R. Sofosbuvir and daclatasvir in mono- and HIV-coinfected patients with recurrent hepatitis C after liver transplant. Ann Hepatol, 2017 Jan-Feb 2017, 16(1): 8693. doi: 10.5604/16652681.1226819.
22. Maria C, Michael S, Susanne C, Catarina S, Ola W. INF-free sofosbuvir-based treatment of post-transplant hepatitis C relapse — a Swedish real life experience. Scand J Gastroenterol, 2017 May, 52(5): 585-588. doi: 10.1080/00365521.2017.1283439.
23. Liao H, Tan P, Zhu Z, Yan X, Huang J. Sofosbuvir in combination with daclatasvir in liver transplant recipients with HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017 Jan 9. pii: S2210-7401(16)30207-8. doi: 10.1016/j.clinre.2016.12.001.
24. Choudhary NS, Kumar A, Bodh V, Bansal SB, Sharma R, Jain M, Saigal S, Saraf N. Efficacy and safety of sofosbuvir-based regimens in chronic hepatitis C
patients on dialysis. Indian J Gastroenterol, 2017 Mar 9. doi: 10.1007/s12664-017-0735-7.
25. Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, Si Ahmed SN, Alric L, Fontaine H, Bellier B, Maciejewski A, Rosenzwajg M, Klatzmann D, Musset L, Poynard T, Cacoub P, Saadoun D. Direct-acting Antiviral Therapy Restores Immune Tolerance to Patients With Hepatitis C Virus-induced Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology, 2017 Mar 5. pii: S0016-5085(17)30235-4. doi: 10.1053/j.gas-tro.2017.02.037.
26. Lacombe K, Fontaine H, Dhiver C, Metivier S, Rosenthal E, Antonini T, Valantin MA, Miailhes P, Harent S, Batisse D, Pageaux GP, Chas J, Aumaitre H, Dominguez S, Allegre T, Lafeuillade A, Billaud E, De Truchis P, Perre P, Leroy V, De Ledinghen V, Sogni P, Dabis F, Zhao Y, Filipovics A, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Ceron DS. Real-World Efficacy of Daclatasvir and Sofosbuvir, With and Without Ribavirin, in HIV/HCV Co-Infected Patients With Advanced Liver Disease in a French Early-Access Cohort. J AcquirImmune Defic Syndr, 2017 Mar 6. doi: 10.1097/QAI.0000000000001342.
27. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-GHmez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.
28. Manthravadi S, Paleti S, Pandya P.Impact of sustained viral response postcurative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer,2016 Nov 15. doi: 10.1002/ijc.30521.
29. Robert S B Jr. The Possible Association Between DAA Treatment for HCV Infection and HCC Recurrence. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2016 Dec, 12(12): 776779.
30. Herzer K, Gerken G. When and How to Treat HCV Infection with the New Antivirals before or after Liver Transplantation. IscMed, 2016 Aug, 32(4): 258-262.
31. Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre— and post-transplantation. J Hepatol, 2014 Nov, 61(1 Suppl): S120-31. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.020.
№4, 2017 | MEfl^MHCKMlI COBET | 41