Сельтавир таблетки инструкция по применению

Дата последней актуализации: 09.06.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Сельтавир^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фармакодинамика

Осельтамивир — противовирусное средство с активностью против вируса гриппа. Осельтамивир в виде фосфата представляет собой пролекарство, которое в результате гидролиза преобразуется в активную форму, осельтамивира карбоксилат. Осельтамивира карбоксилат является ингибитором нейраминидазы вируса гриппа, влияющим на высвобождение вирусных частиц. Средние значения IC₅₀ осельтамивира против клинических изолятов вирусов гриппа A/H1N1, A/H3N2 и гриппа B составляли 2,5 (диапазон 0,93–4,16, n=74), 0,96 (диапазон 0,13–7,95, n=774) и 60 (диапазон 20–285, n=256) нмоль соответственно при анализе нейраминидаз с флуоресцентно меченным субстратом MUNANA.

Противовирусную активность осельтамивира карбоксилата против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа определяли в культуре клеток. Концентрация карбоксилата осельтамивира, необходимая для ингибирования вируса гриппа в культуре клеток, сильно варьировала в зависимости от используемого метода анализа и тестируемого вируса. Эффективные концентрации IС₅₀ и IС₉₀ находились в диапазоне от 0,0008 до более 35 мкмоль и от 0,004 до более 100 мкмоль соответственно (1 мкмоль = 0,284 мкг/мл). Связь между противовирусной активностью в культуре клеток, ингибирующей активностью в нейроаминидазном анализе и ингибированием репликации вируса гриппа у людей не установлена.

Резистентность

Резистентность в культуре клеток. Изоляты вируса гриппа A с пониженной чувствительностью к осельтамивиру карбоксилату были выделены путем серийного пассажа вируса в культуре клеток в присутствии возрастающих концентраций осельтамивира карбоксилата. Снижение чувствительности вируса гриппа к ингибированию осельтамивира карбоксилатом может быть связано с аминокислотными заменами в вирусных белках нейраминидазы и/или гемагглютинина (HA).

Иммунный ответ. Исследования взаимодействия вакцины против гриппа и осельтамивира не проводились. В исследованиях естественно приобретенного и экспериментального гриппа применение осельтамивира не ухудшало нормальный гуморальный ответ антител к инфекции.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

Осельтамивир всасывается из ЖКТ после перорального приема и в значительной степени преобразуется, преимущественно эстеразами печени, в осельтамивира карбоксилат. Как минимум 75% пероральной дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата и менее 5% — в виде осельтамивира (см. табл.1).

Таблица 1

Средние (стандартное отклонение, %) фармакокинетические параметры осельтамивира и осельтамивира карбоксилата после многократного приема в дозе 75 мг 2 раза в день (n=20)

Концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови пропорциональна дозе до значения 500 мг 2 раза в день (примерно в 6,7 раза больше МРДЧ). Одновременный прием с пищей не оказывал значительного влияния на C_max (551 нг/мл натощак и 441 нг/мл в после приема с едой) и AUC (6218 нг·ч/мл натощак и 6069 нг·ч/мл после приема с пищей) осельтамивира карбоксилата.

Распределение

V_ss осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 субъектам находился в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира карбоксилата с белком плазмы человека низкое (3%). Связывание осельтамивира с белками плазмы человека составляет 42%, что недостаточно, чтобы вызвать значительные лекарственные взаимодействия, основанные на замещении.

Метаболизм

Осельтамивир в значительной степени преобразуется в активный метаболит, осельтамивира карбоксилат, эстеразами, расположенными преимущественно в печени. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется. Ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратом или ингибитором изоферментов CYP450.

Элиминация

Абсорбированный осельтамивир в первую очередь (>90%) выводится путем превращения в активный метаболит, осельтамивира карбоксилат. Концентрация осельтамивира в плазме крови снижалась с T_1/2 от 1 до 3 ч у большинства пациентов после перорального приема. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой. Плазменная концентрация осельтамивира карбоксилата снижались с T_1/2 от 6 до 10 ч у большинства пациентов после перорального приема.

Осельтамивира карбоксилат полностью (>99%) выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает СКФ (7,5 л/ч), что указывает на дополнительную к КФ канальцевую секрецию (через переносчик органических анионов). Менее 20% пероральной радиоактивно меченной дозы выводится с фекалиями.

Особые группы населения

Почечная недостаточность. Применение 100 мг осельтамивира 2 раза в день (примерно в 1,3 раза больше МРДЧ) в течение 5 дней у пациенов с различной степенью почечной недостаточности показало, что воздействие осельтамивира карбоксилата обратно пропорционально ухудшению функции почек. Популяционные фармакокинетические параметры определялись для пациентов с различной степенью почечной функции, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. В таблице 2 представлены средние смоделированные значения параметров осельтамивира карбоксилата для рекомендованных схем лечения и профилактики. Фармакокинетика осельтамивира не изучалась у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не получающих диализ.

Таблица 2

Смоделированные средние значения фармакокинетических параметров осельтамивира карбоксилата у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе

У пациентов на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД) C_max осельтамивира карбоксилата после однократного приема 30 мг осельтамивира или приема осельтамивира 1 раз в неделю была примерно в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получавших 75 мг осельтамивира 2 раза в день. Концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови на 5-й день (147 нг/мл) после однократной дозы 30 мг у пациентов с НАПД аналогична прогнозируемой C_min (160 нг/мл) у пациентов с нормальной функцией почек после приема 75 мг 2 раза в день. У пациентов на НАПД, получавших осельтамивир в дозе 30 мг 1 раз в неделю, концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови в образце, взятом через 146 ч, составила 63 нг/мл, что было сопоставимо с C_min у пациентов с нормальной функцией почек, получающих одобренную схему приема 75 мг 1 раз в день (40 нг/мл).

Печеночная недостаточность. В клинических исследованиях воздействие осельтамивира карбоксилата не изменилось у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Беременность. Объединенный популяционный фармакокинетический анализ показывает, что применение осельтамивира приводит к снижению экспозиции активного метаболита у беременных (n=59) по сравнению с небеременными женщинами (n=33). Однако в настоящее время нет достаточных данных по фармакокинетике и безопасности для рекомендаций по корректировке дозы для беременных женщин.

Дети (от 1 года до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира и осельтамивира карбоксилата оценивалась в фармакокинетическом исследовании однократной дозы у детей в возрасте от 5 до 16 лет (n=18) и небольшого числа детей в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), вошедших в исследование. Пролекарство и активный метаболит выводились быстрее у детей младшего возраста, чем у детей более старшего возраста, что приводило к более низкому воздействию для дозы, рассчитанной в мг/кг. Для осельтамивира карбоксилата кажущийся общий клиренс линейно снижается с возрастом (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет аналогична таковой у взрослых.

Дети (от 2 нед до 1 года). Фармакокинетика осельтамивира и осельтамивира карбоксилата оценивалась в двух открытых исследованиях с участием детей в возрасте до одного года (n=122), инфицированных гриппом. Кажущийся клиренс активного метаболита уменьшается с возрастом у детей в возрасте до 1 года, однако ожидается, что экспозиция осельтамивира и осельтамивира карбоксилата после дозы 3 мг/кг у детей в возрасте до 1 года будет в пределах наблюдаемой у взрослых и подростков, получающих 75 мг 2 раза в день и 150 мг 2 раза в день.

Пожилой возраст. Воздействие осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии было на 25–35% выше у пожилых пациентов (возраст от 65 до 78 лет) по сравнению с молодыми людьми, получавшими сопоставимые дозы осельтамивира. T_1/2, наблюдаемый у пожилых людей, был аналогичен таковому у молодых людей. Основываясь на данных по воздействию и переносимости, не требуется корректировка дозы осельтамивира у пожилых пациентов ни для лечения, ни для профилактики.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухлетних исследованиях канцерогенности на мышах и крысах, получавших ежедневные пероральные дозы осельтамивира фосфата до 400 и 500 мг/кг соответственно, это пролекарство и его активная форма, осельтамивира карбоксилат, не вызвали статистически значимого увеличения опухолей по сравнению с контрольной группой. Средняя максимальная суточная экспозиция пролекарства у мышей и крыс, определенная на основе сравнения AUC, была приблизительно в 130 и 320 раз соответственно выше, чем у людей при рекомендованной клинической дозе. Соответствующий безопасный диапазон концентраций для экспозиции активной формы осельтамивира карбоксилата составлял 15 и 50 раз.

Осельтамивир не проявлял мутагенности в тесте Эймса и хромосомном анализе в культуре лимфоцитов человека с ферментативной активацией и без нее и показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах. Тест на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка (SHE) показал положительный результат. Осельтамивира карбоксилат не был мутагенным в тесте Эймса и в тесте на клетках мышиной лимфомы L5178Y с ферментативной активацией и без нее и показал отрицательный результат в тесте трансформации клеток SHE.

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития самкам крыс вводили осельтамивир в дозе 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, во время спаривания и до 6-го дня беременности. Самцы получали дозу в течение 4 нед до спаривания, во время спаривания и в течение 2 нед после спаривания. При любой величине дозы не наблюдалось влияния на фертильность, способность к спариванию или раннее эмбриональное развитие. Самая высокая доза в этом исследовании примерно в 115 раз превышала системное воздействие (AUC_0–24) осельтамивира карбоксилата на человека, которое отмечается после введения МРЧД.

Клинические исследования

Лечение гриппа

Взрослые. Два рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследования по применению осельтамивира для лечения острого неосложненного гриппа были проведены с участием взрослых в возрасте от 18 до 65 лет, одно в США и одно за пределами США. Пациенты, соответствующие критериям участия, имели лихорадку не менее 100°F (37,8 °C), сопровождавшуюся по крайней мере одним респираторным (кашель, назальный симптом или боль в горле ) и одним системным (миалгия, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль) симптомом, и было известно, что вирус гриппа циркулирует среди местного населения. Пациенты были рандомизированы для перорального приема осельтамивира или плацебо в течение 5 дней. Всем участникам исследований разрешалось принимать жаропонижающие ЛС.

Из 1355 пациентов, включенных в эти исследования, 849 (63%) были инфицированы гриппом (средний возраст 34 года, 52% мужчин, 90% европеоидной расы, 31% курильщиков). Из 849 инфицированных гриппом субъектов 95% были инфицированы гриппом A, 3% — гриппом B и 2% — гриппом неизвестного типа.

Изучение было начато в пределах 40 ч после появления симптомов и исследуемые средства применяли 2 раза в день в течение 5 дней. Испытуемые должны были самостоятельно оценивать симптомы, связанные с гриппом (заложенность носа, боль, в т.ч. в горле и головная боль, кашель, усталость, и озноб/пот), 2 раза в день как «нет», «легкие», «умеренные» или «тяжелые». Время до улучшения рассчитывалось от момента начала лечения до момента, когда все симптомы оценивались как «нет» или «легкие». В обоих исследованиях наблюдалось сокращение на 1,3 дня среднего времени до улучшения у инфицированных гриппом пациентов, получавших осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Анализ в подгруппах по полу не показал различий в лечебном эффекте осельтамивира у мужчин и женщин.

При лечении гриппа не было продемонстрировано повышения эффективности у субъектов, получавших более высокие дозы осельтамивира.

Подростки и взрослые с хроническими сердечными или респираторными заболеваниями. Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование не смогло продемонстрировать эффективность применения осельтамивира (75 мг 2 раза в день в течение 5 дней) при лечении гриппа у взрослых и подростков (13 лет и старше) с хроническими сердечными (исключая хроническую идиопатическую гипертензию ) или респираторными заболеваниями на основе измерения времени до облегчения всех симптомов. Однако у пациентов, получавших осельтамивир, фебрильное состояние проходило быстрее. Никаких различий в частоте осложнений гриппа между группами лечения и плацебо в этой популяции не наблюдалось.

Пожилые пациенты. Проведены три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов в возрасте как минимум 65 лет в течение трех последовательных сезонов. Критерии включения были аналогичны критериям исследований для взрослых, за исключением того, что температура определялась как выше 97,5°F (36,4 °C). Из 741 включенных в исследование пациентов 476 (65%) были инфицированы гриппом, из них 95% были инфицированы гриппом типа A и 5% — гриппом типа B. В объединенном анализе наблюдалось сокращение на 1 день среднего времени до улучшения у инфицированных гриппом пациентов, которые получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней, по сравнению с получавшими плацебо. Была отмечена некоторая сезонная изменчивость результатов клинической эффективности.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет. Одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с одной группой лечения было проведено с участием детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых была лихорадка (не менее 100°F) плюс один респираторный симптом (кашель или насморк ), когда было известно о циркуляции вируса гриппа среди местного населения. Из 698 пациентов, включенных в это исследование, 452 (65%) были инфицированы гриппом (50% мужского пола, 68% европеоидной расы). Из 452 инфицированных гриппом пациентов 67% были инфицированы гриппом A и 33% — гриппом B. Эффективность лечения в этом исследовании определяли по времени до облегчения или разрешения симптомов гриппа и симптомов, определяемых по комбинированной конечной точке, для достижения которой требовалось выполнение следующих четырех индивидуальных условий:

— облегчение кашля;

— облегчение насморка;

— разрешение лихорадки;

— оценка родителями состояния и возможности возвращения к нормальному образу жизни и активности.

Применение осельтамивира в дозе 2 мг/кг 2 в день, начатое в пределах 48 ч после появления симптомов, сокращало общее время до выздоровления на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Анализ в подгруппах по полу не показал различий в лечебном эффекте осельтамивира у детей мужского и женского пола.

Дети в возрасте от 2 нед до 1 года. В двух открытых исследованиях оценивали безопасность и фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата у детей, инфицированных гриппом, в возрасте от 2 нед до 1 года (включая недоношенных в возрасте не менее 36 нед после зачатия). Пациенты получали осельтамивир в дозах от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней, в зависимости от возраста. Эти исследования не были предназначены для оценки клинической эффективности или вирусологического ответа.

Из 136 пациентов в возрасте до 1 года, включенных в исследование и получивших лечение, большинство были мужского пола (55%), европеоидной расы (79%), неиспаноязычными (74%), доношенными (76%) и инфицироваными гриппом А (80%).

Фармакокинетические данные показали, что доза 3 мг/кг 2 раза в день у детей в возрасте от 2 нед до 1 года обеспечивала концентрации осельтамивира, аналогичные или более высокие, чем у пожилых пациентов и взрослых, получавших рекомендованную дозу, и давала основание для утверждения использования осельтамивира в этой популяции.

Профилактика гриппа

Взрослые и подростки от 13 лет и старше. Эффективность осельтамивира в предотвращении естественного гриппа была продемонстрирована в трех клинических исследованиях по сезонной профилактике (вспышка болезни среди местного населения) и в одном исследовании постконтактной профилактики с участием пациентов, имевших семейные контакты. Конечной точкой эффективности во всех исследованиях была частота лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа, определенных как отвечающие всем следующим критериям (все признаки и симптомы должны быть зарегистрированы в пределах 24 ч):

— пероральная температура выше или равна 99°F (37,2 °C);

— наличие как минимум одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа);

— как минимум один системный симптом (ломота и боль, повышенная утомляемость, головная боль, озноб/пот);

— положительный результат на выделение вируса либо четырехкратное увеличение титров антител к вирусу по сравнению с исходным уровнем.

По данным анализа объединенного массива данных двух исследований сезонной профилактики у здоровых невакцинированных взрослых (в возрасте от 18 до 65 лет), применение осельтамивира в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 42 дней во время вспышки болезни среди местного населения снизило частоту лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, с 5% (25/519) для группы плацебо до 1% (6/520) для группы получавших осельтамивир.

В испытании сезонной (вспышка болезни среди местного населения) профилактики среди пожилых жителей домов престарелых около 80, 43 и 14% пациентов были вакцинированы, имели сердечные расстройства и хронические обструктивные расстройства дыхательных путей соответственно. В этом исследовании пациенты были рандомизированы в группы, получавшие осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день, или в группу, получавшую перорально плацебо в течение 42 дней. Частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составляла 4% (12/272) у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с менее чем 1% (1/276) у получавших осельтамивир.

В исследовании постконтактной профилактики у лиц (в возрасте 13 лет и старше), имевших семейные контакты при зарегистрированном случае гриппа, осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день или плацебо применяли перорально в пределах 48 ч с момента появления симптомов в зарегистрированном случае и продолжали применение в течение 7 дней (пациенты с зарегистрированным гриппом не получали осельтамивир).

Частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составила 12% (24/200) у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 1% (2/205) у получавших осельтамивир.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет. Эффективность применения осельтамивира для предотвращения естественного гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в случае семейных контактов, в которое были включены дети в возрасте от 1 года до 12 лет как с зарегистрированным случаем гриппа, так и имевших семейный контакт. Все пациенты в этом исследовании получали осельтамивир в виде пероральной суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в день в течение 10 дней. Параметром эффективности служила частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, в семье. Лабораторно подтвержденный случай гриппа определялся как отвечающий всем следующим критериям:

— пероральная температура не менее 100 F (37,8 °C);

— кашель и/или насморк зарегистрированы в течение 48 ч;

— положительный результат на выделение вируса либо четырехкратное или большее увеличение титров антител к вирусу по сравнению с исходным уровнем или при посещениях по болезни.

Среди семейных контактов у детей в возрасте от 1 года до 12 лет, у которых не выделялся вирус на исходном уровне, заболеваемость лабораторно подтвержденным гриппом, нуждающимся в лечении, была ниже в группе, получавшей профилактику осельтамивиром (3%, 3 из 95), по сравнению с группой, не получавшей такую профилактику (17%, 18 из 106).

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению сезонной профилактики гриппа было проведено с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 года до 12 лет), которым трансплантировали сóлидные органы (n=388; печень, почки, печень и почки) или гемопоэтические стволовые клетки (n=87). Среднее время с момента трансплантации для реципиентов трансплантата сóлидных органов составляло 1105 дней для группы получавших плацебо и 1379 дней для группы получавших осельтамивир. Среднее время с момента трансплантации для реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток составляло 424 дня для группы получавших плацебо и 367 дней для группы получавших осельтамивир. Примерно 40% пациентов получили вакцину против гриппа до включения в исследование. Первичной конечной точкой эффективности была частота случаев подтвержденного гриппа, требующего лечения, определяемого как температура полости рта выше 99°F (37,2 °C) плюс кашель и/или насморк, зарегистрированные в течение 24 ч, или положительный результат на выделение вируса, либо четырехкратное увеличение титров вирусных антител по сравнению с исходным уровнем. Пациенты получали осельтамивир в дозе 75 мг или плацебо 1 раз в день перорально в течение 12 нед. Частота подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составила 3% (7 из 238) в группе получавших плацебо по сравнению с 2% (5 из 237) в группе получавших осельтамивир; эта разница не была статистически значимой. Вторичный анализ проводился с использованием тех же клинических симптомов и теста ОТ-ПЦР для лабораторного подтверждения инфекции гриппа. Среди пациентов, у которые не выделялся вирус на исходном уровне, частота подтвержденной с помощью теста ОТ-ПЦР клинической инфекции гриппа составляла 3% (7 из 231) в группе получавших плацебо и <1% (1 из 232) в группе получавших осельтамивир.

Лечение острого неосложненного гриппа, вызванного вирусами гриппа A и B, у пациентов в возрасте 2 нед и старше, у которых симптомы проявляются не более 48 ч.

Профилактика гриппа гриппа А и В у пациентов от 1 года и старше.

Применение осельтамивира не заменяет раннюю вакцинацию против гриппа на ежегодной основе в соответствии с национальными рекомендациями.

Вирусы гриппа со временем меняются. Появление резистентных мутаций может снизить эффективность осельтамивира. Другие факторы (например, изменение вирулентности вируса) также могут снизить клиническую эффективность противовирусных ЛС. При назначении осельтамивира необходимо учитывать доступную информацию о восприимчивости к лекарствам от гриппа и эффектах лечения.

Осельтамивир не рекомендуется пациентам с терминальной почечной недостаточностью, не находящимся на диализе.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения осельтамивира у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с этим риск неблагоприятных исходов развития. Доступные опубликованные эпидемиологические данные показывают, что применение осельтамивира в любом триместре беременности не связано с повышенным риском врожденных дефектов. Однако эти данные ограничены небольшими размерами выборки, использованием различных групп сравнения, а в некоторых отсутствует информация о дозе, что препятствует окончательной оценке риска. В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов осельтамивира на развитие при клинически значимой экспозиции.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для популяции, получающей осельтамивир, неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Беременные женщины подвержены более высокому риску развития тяжелых осложнений гриппа, которые могут привести к неблагоприятным исходам при беременности и/или для плода, включая материнскую смерть, мертворождение, врожденные дефекты, преждевременные роды, низкий вес при рождении и малый для гестационного возраста.

Показано, что осельтамивир и его активный метаболит, осельтамивира карбоксилат, присутствуют в материнском молоке в низких концентрациях, которые с малой маловероятностью могут вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. Опыт пострегистрационного наблюдения не свидетельствует о серьезных побочных эффектах воздействия осельтамивира на младенца через грудное молоко. Неизвестно, влияет ли осельтамивир на выработку грудного молока. Применение осельтамивира при кормлении грудью должно производиться с учетом соотношения преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья младенца, а также клинической потребности кормящей матери в получении осельтамивира, и риска развития побочных эффектов для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Такие серьезные побочные реакции, как тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности и нервно-психические расстройства, описаны также в других полях описания (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными других клинических исследований и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по лечению и профилактике у взрослых и подростков (от 13 лет и старше)

Общий профиль безопасности осельтамивира основан на данных клинических исследований с участием 2646 взрослых пациентов и подростков, получавших перорально рекомендованную дозу 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней для лечения гриппа, и 1943 взрослых пациентов и подростков, получавших перорально рекомендованную дозу 75 мг 1 раз в день в течение до 6 нед для профилактики гриппа.

Наиболее частые побочные реакции в объединенных данных исследований лечения и профилактики у взрослых и подростков показаны в таблице 3. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы один раз, произошли либо в первый, либо во второй день лечения и разрешились спонтанно в течение 1–2 дней. Этот сводный обзор включает данные от не имеющих других заболеваний взрослых/подростков и от субъектов группы риска (повышенный риск развития осложнений, связанных с гриппом, например у пожилых пациентов и пациентов с хроническими сердечными или респираторными заболеваниями). В целом профиль безопасности у субъектов группы риска был аналогичен наблюдавшемуся у взрослых/подростков, не имеющих других заболеваний.

Таблица 3

Побочные реакции (%), возникавшие у ≥1% взрослых и подростков (от 13 лет и старше) в исследованиях по лечению и профилактике

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по лечению и профилактике гриппа у детей (от 1 года до 12 лет)

В клинических иследованиях по изучению применения осельтамивира для лечения гриппа участвовал в общей сложности 1481 педиатрический пациент (включая не имеющих других заболеваний детей в возрасте от 1 года до 12 лет и детей-астматиков в возрасте от 6 до 12 лет). Всего 859 педиатрических пациентов получали осельтамивир в виде пероральной суспензии либо в дозе 2 мг на 1 кг 2 раза в день в течение 5 дней, либо с дозированием в соответствии с диапазоном массы тела. Рвота была единственной побочной реакцией, о которой сообщалось с частотой ≥1% у пациентов, получавших осельтамивир (16%), по сравнению с плацебо (8%).

Среди 148 педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет, которые получали осельтамивир в дозах от 30 до 60 мг 1 раз в день в течение 10 дней в исследовании постконтактной профилактики после бытовых контактов (n=99) и в отдельном 6-недельном сезонном исследовании безопасности профилактики гриппа (n=49), наиболее частой побочной реакцией была рвота (8% в группе получавших осельтамивир, по сравнению с 2% у пациентов, не получавших профилактику).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях с участием детей в возрасте от 2 нед до 1 года

Оценка побочных реакций у детей в возрасте от 2 нед до 1 года была основана на результатах двух открытых исследований по безопасности применения осельтамивира с участием 135 инфицированных гриппом детей (включая недоношенных с внутриутробным возрастом не менее 36 нед), получавших перорально осельтамивир в виде суспензии в дозах от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней. Профиль безопасности осельтамивира был схожим для всех исследованных возрастных групп и сопоставимым с таковым у детей более старшего возраста и взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были рвота (9%), диарея (7%) и опрелость (7%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании сезонной профилактики с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом, включая 18 детей в возрасте от 1 года до 12 лет, профиль безопасности у 238 субъектов, получавших осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день, соответствовал профилю безопасности, который ранее наблюдался в других клинических исследованиях по профилактике гриппа с применением осельтамивира.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения осельтамивира после его регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием осельтамивира.

Общие расстройства и состояния в месте введения: отек лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции, гипотермия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, дерматит, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.

Со стороны сердца: аритмия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, аномальные функциональные пробы печени.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны обмена веществ и питания: обострение сахарного диабета.

Нарушения психики: аномальное поведение, делирий, включая такие симптомы, как галлюцинации, возбуждение, беспокойство, измененный уровень сознания, спутанность сознания, кошмары, бред (см. «Меры предосторожности»).

Осельтамивир в значительной степени преобразуется в осельтамивира карбоксилат эстеразами, расположенными преимущественно в печени. Лекарственные взаимодействия, вызывающие конкуренцию за эстеразы, широко не описаны в литературе. Низкое связывание с белками крови осельтамивира и осельтамивира карбоксилата позволяет предположить, что вероятность взаимодействия, основанного на вытеснении из этой связи, низка.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратом оксидаз CYP450 или глюкуронилтрансфераз.

Совместное применение с пробенецидом приводит к увеличению воздействия осельтамивира карбоксилата примерно в два раза из-за снижения активной анионной канальцевой секреции в почках. Однако из-за резерва безопасности осельтамивира карбоксилата корректировка дозы при совместном применении с пробенецидом не требуется.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином, амантадином или варфарином. Не требуется корректировка дозы при их совместном применении.

Вакцины против гриппа

Живая ослабленная вакцина против гриппа. Одновременное использование осельтамивира с живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) интраназально не оценивалось. Однако из-за способности осельтамивира подавлять репликацию вируса живой вакцины и, возможно, снижать эффективность LAIV, следует избегать введения LAIV в течение 2 нед до или 48 ч после применения осельтамивира при отсутствии медицинских показаний.

Инактивированная вакцина против гриппа. Инактивированную вакцину против гриппа можно вводить в любое время применения осельтамивира.

Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном наблюдении применения осельтамивира сообщалось о случаях развития анафилаксии и серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему. Необходимо прекратить применение осельтамивира и назначить соответствующее лечение, если возникает или подозревается аллергическая реакция. Применение осельтамивира противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к осельтамивиру (см. «Противопоказания»).

Нервно-психические растройства

Имеются пострегистрационные сообщения о развитии делирия и анормальном поведении, приводившим к травмам, а в некоторых случаях и к летальному исходу, у пациентов с гриппом, получавших осельтамивир. Поскольку об этих событиях сообщалось в добровольном порядке в ходе клинической практики, оценить их частоту невозможно, однако на основе данных по применению осельтамивира они представляются очень редкими. Сообщалось в основном о таких расстройствах у педиатрических пациентов, и эти расстройства часто имели внезапное начало и быстрое разрешение. Вклад осельтамивира в развитие этих событий не установлен.

Грипп может быть связан с множеством неврологических и поведенческих симптомов, которые могут включать такие расстройства, как галлюцинации, делирий и анормальное поведение, в некоторых случаях приводящие к летальному исходу. Эти явления могут возникать на фоне энцефалита или энцефалопатии, но могут происходить и без очевидного тяжелого заболевания. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с гриппом, принимающих осельтамивир, на предмет признаков анормального поведения. Если психоневрологические симптомы появляются, следует оценить соотношение польза/риск при продолжении приема осельтамивира для каждого пациента.

Риск развития бактериальных инфекций

Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира при любом заболевании, вызванном другими патогенами, кроме вирусов гриппа. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, сосуществовать или возникать как осложнения во время течения гриппа. Не была показана эффективность осельтамивира в предотвращении таких осложнений. При назначении осельтамивира необходимо учитывать возможность развития вторичных бактериальных инфекций и при их возникновении назначать соответствующее лечение.

Особые группы пациентов

Дети, лечение гриппа. Безопасность и эффективность применения осельтамивира для лечения гриппа у педиатрических пациентов в возрасте от 2 нед до 17 лет установлена и основывается на следующих данных.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у подростков в возрасте от 13 до 17 лет подтверждена данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и подростков и более молодых педиатрических пациентов и данными по безопасности применения осельтамивира у подростков в исследовании лечения и профилактики.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет подтверждена результатами одного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 452 пациентов с гриппом, которые получали осельтамивир в дозе 2 мг/кг, или плацебо, 2 раза в день в течение 48 ч с момента появления симптомов. Дополнительные данные по безопасности получены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет с подтвержденной астмой. Не установлена эффективность применения осельтамивира у педиатрических пациентов с астмой.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у детей в возрасте от 2 нед до 1 года подтверждена результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и детей более старшего возраста, а также данными двух открытых исследований (осельтамивир в дозе от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней) у 136 педиатрических субъектов в возрасте от 2 недель до 1 года. В этих двух исследованиях концентрация осельтамивира в плазме крови была аналогична или выше, чем наблюдаемая у детей более старшего возраста и взрослых.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте до 2 нед не установлены.

Дети, профилактика гриппа. Безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет установлена и основывается на следующих данных.

У подростков в возрасте от 13 до 17 лет безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа подтверждается результатами рандомизированного плацебо-контролируемого исследования постконтактной бытовой профилактики с применением осельтамивира внутрь в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 7 дней в популяции семейных контактов, включавшей 207 подростков.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа у детей в возрасте от 1 года до 12 лет подтверждается одним рандомизированным открытым исследованием постконтактной бытовой профилактики с участием детей, получавших 30–60 мг осельтамивира в виде пероральной суспензии 1 раз в день в течение 10 дней. Дополнительная информация о безопасности получена в 6-недельном исследовании безопасности для сезонной профилактики (вспышки болезни) с участием 49 пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет.

Безопасность и эффективность осельтамивира для профилактики гриппа для детей в возрасте до 1 года не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях по применению осельтамивира для лечения гриппа из 4765 взрослых участников, 948 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, а 329 (7%) — 75 лет и старше. В трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях лечения гриппа у пациентов в возрасте как минимум 65 лет, в которых участвовал 741 субъект (374 получали плацебо и 362 — осельтамивир), не наблюдалось в целом различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми пациентами, последующий клинический опыт также не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.

Из 4603 взрослых, участвовавших в клинических исследованиях по применению осельтамивира для профилактики гриппа, 1046 (23%) были в возрасте 65 лет и старше, а 719 (16%) — 75 лет и старше. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пожилых жителей домов престарелых, которые получали осельтамивир в течение 42 дней для профилактики гриппа (осельтамивир n=276, плацебо n=272), не наблюдалось в целом различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов, последующий клинический опыт также не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых субъектов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью уровень осельтамивира карбоксилата в крови был выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, что может увеличить риск развития побочных реакций. Поэтому для пациентов с Cl креатинина в сыворотке от 10 до 60 мл/мин и с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих плановый гемодиализ или непрерывное лечение перитонеальным диализом, рекомендуется корректировка дозы. Осельтамивир не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, не находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести корректировка дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика применения осельтамивира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивались.

Пациенты с хроническими заболеваниями. Эффективность применения осельтамивира при лечении гриппа у пациентов с хроническими сердечными и/или респираторными заболеваниями оценивалась в одном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффективность в этой популяции, измеренная по времени до облегчения всех симптомов, не установлена, но не было выявлено новых сообщений о проблемах безопасности.

Отсутствуют данные клинических исследований по лечению гриппа у пациентов с достаточно тяжелым или нестабильным заболеванием.

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Эффективность применения осельтамивира для лечения или профилактики гриппа не была установлена у пациентов с ослабленным иммунитетом. Была продемонстрирована безопасность применения осельтамивира сроком до 12 нед для профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Сельтавир^® (Seltavir) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Сельтавир^®

💊 Состав препарата Сельтавир^®

✅ Применение препарата Сельтавир^®

📅 Условия хранения Сельтавир^®

⏳ Срок годности Сельтавир^®

Препарат отпускается по рецепту

Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»

Температура хранения: от 2 до 25 °С

Картинка с сайта: www.vidal.ru

Описание лекарственного препарата

Сельтавир^®
(Seltavir)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2025
года, дата обновления: 2025.01.10

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

ОЗОН ООО
(Россия)

Код ATX:

J05AH02

(Осельтамивир)

Лекарственная форма

Препарат отпускается по рецепту

Сельтавир®

Капсулы 75 мг: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 70, 100 или 140 шт. рег. №: ЛП-(003884)-(РГ-RU) от 01.12.23 — Бессрочно Предыдущий рег. №: ЛП-005234

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Сельтавир^®

Капсулы твердые желатиновые, №0, корпус капсулы светло-серого цвета, крышка капсулы желтого цвета, непрозрачные; содержимое капсул — смесь порошка и гранул от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, разрушаемые при надавливании стеклянной палочкой.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 135.87 мг, крахмал прежелатинизированный — 100 мг, повидон К25 — 14.4 мг, кроскармеллоза натрия — 7.6 мг, натрия стеарилфумарат — 3.6 мг.

Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид черный — 0.05%, титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: краситель хинолиновый желтый — 0.75%, краситель солнечный закат желтый — 0.0059%, титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) – эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC₅₀), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т. ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3 % пациентов – вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивира у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивира и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й дни, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты пострегистрационных и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предполагаемого режима дозирования для данной популяции пациентов в отношении снижения заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, тем не менее, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов – вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо.

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в клинических исследованиях. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с заболевшим членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% по сравнению с 3% в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у пациентов (детей, подростков и взрослых) с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимали участие 151 взрослый пациент, 7 подростков (>12 лет) и 9 детей. Эти пациенты были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ). В исследование были также включены пациенты после трансплантации солидных органов, гематопоэтических стволовых клеток, ВИЧ+ пациенты с числом CD4+ клеток <500 клеток/мм³, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты со злокачественным гемобластозом. Пациенты были рандомизированы в группы лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней (группа стандартной дозы 75 мг 2 раза/сут – 73 взрослых пациента, 4 подростка и 4 ребенка; группа двойной дозы 150 мг 2 раза/сут – 78 взрослых пациентов, 3 подростка и 5 детей) в течение 96 ч с момента развития симптомов гриппа. Для детей доза была скорректирована в зависимости от массы тела. Среднее время разрешения симптомов гриппа у взрослых пациентов и подростков было сопоставимо в группе стандартной дозы (103.4 ч, 95% доверительный интервал 75.4-122.7) и в группе двойной дозы (107.2 ч, 95% доверительный интервал 63.9-140.0). Время разрешения симптомов гриппа у детей сильно различалось, что вызывает сложности в интерпретации результатов из-за маленького размера выборки пациентов. Соотношение взрослых пациентов со вторичными инфекциями было также сопоставимо (8.2% в группе стандартной дозы и 5.1% в группе двойной дозы). Среди детей и подростков только у 1 пациента (подростка) в группе стандартной дозы развилась вторичная инфекция (бактериальный синусит). Исследование фармакодинамики и фармакокинетики было проведено с участием детей с сильно ослабленным иммунитетом (≤12 лет, n=30), которые получали осельтамивир в стандартной дозе, скорректированной по массе тела (75 мг 2 раза/сут), и в тройной дозе (225 мг 2 раза/сут) по адаптивной схеме приема 5-20 дней (средняя продолжительность лечения 9 дней). У пациентов в группе стандартной дозы не отмечались вторичные бактериальные инфекции (бронхит и синусит), о 2 случаях их развития сообщалось у пациентов в группе тройной дозы. Данные из двух исследований фармакокинетики и фармакодинамики подтверждают экстраполяцию эффективности препарата у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом на пациентов детского возраста (<18 лет) с ослабленным иммунитетом.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях.

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых пациентов и подростков (18% у младенцев в возрасте <1 года и <1% у взрослых пациентов).

У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, имело более продолжительный характер по сравнению с субъектами с вирусом, обладающим чувствительностью. Однако вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа. У взрослых пациентов и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14.5%, 10 пациентов из 69) или двойной дозе (2.7%, 2/74) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру, в среднем, была выше, чем у взрослых пациентов и подростков с нормальным иммунитетом, также получавших осельтамивир. Большинство взрослых пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы). Большая часть пациентов-носителей осельтамивир-резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер. Частота развития резистентности к осельтамивиру у детей, получающих осельтамивир, в двух исследованиях по изучению резистентности составила 20.7% (6 пациентов из 29). Из 6 детей с обнаруженной резистентностью к осельтамивиру, возникшей после начала лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 — высокую (двойную или тройную дозу). У большинства пациентов был острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

*Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом,принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg: AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриофетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита – в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин, время достижения C_max 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

V_ss активного метаболита – 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связывание активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T_1/2 активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC активного метаболита в плазме осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. T_1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом осельтамивира и в клиническом исследовании по изучению многократного приема осельтамивира у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет.

Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг и 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведенными в разделе «Режим дозирования», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг).

Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины

В ходе объединенного анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение осельтамивира в дозе, указанной в разделе «Режим дозирования», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчетная экспозиция, тем не менее, остается выше ингибирующих концентраций (значения IC₉₅), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Анализы популяционной фармакокинетики указывают на увеличение экспозиции (до 50%) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов и детей (<18 лет) с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом (как указано в разделе «Режим дозирования»). При этом КК в этих группах остается сопоставимым. Наличие сниженного иммунитета у пациентов не требует коррекции дозы осельтамивира, благодаря высокому пределу безопасности активного метаболита. Анализ фармакокинетики и фармакодинамики в двух исследованиях с участием пациентов с ослабленным иммунитетом не выявил дополнительного значимого преимущества при достижении экспозиции выше таковой при применении стандартной дозы. Тем не менее, у взрослых пациентов с поражением почек дозы необходимо корректировать в соответствии с информацией, представленной в разделе «Режим дозирования»).

Показания препарата

Сельтавир^®

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Режим дозирования

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе «Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®«.

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет: по 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет: дети с массой тела >40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Для детей в возрасте от 1 года возможно экстемпоральное приготовление суспензии с использованием капсул 75 мг (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®«).

Применять препарат Сельтавир^®следует 2 раза в сутки в течение 5 дней согласно нижеприведенной таблице:

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим человеком.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет: по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет: с массой тела >40 кг, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней.

Для детей в возрасте от 1 года возможно экстемпоральное приготовление суспензии с использованием капсул 75 мг (см. раздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®«).

Применять препарат Сельтавир^®следует 1 раз/сут в течение 10 дней согласно нижеприведенной таблице:

Дозирование в особых случаях

Пациенты с поражением почек

Лечение

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу препарата Сельтавир^®следует уменьшить до 30 мг 2 раза/сут в течение 5 дней (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®).

У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин дозу препарата Сельтавир^®следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней.

Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, препарат Сельтавир^®в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне препарат Сельтавир^®следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа.

Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, препарат Сельтавир^®следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу препарата Сельтавир^®следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®«).

У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу препарата Сельтавир^®до 30 мг через день.

Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, препарат Сельтавир^® в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа («1-й сеанс»). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне препарат Сельтавир^® следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа.

Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, препарат Сельтавир^® следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение

Рекомендованная продолжительность терапии осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней. Коррекции дозы не требуется (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»). Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Сезонная профилактика

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ≥1 года – в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Препарат Сельтавир^® не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Сельтавир^®

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг,то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Сельтавир^® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг,то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Сельтавир^® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.
3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно таблицам, приведенным выше.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

1. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
2. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Побочное действие

Общий профиль безопасности осельтамивира основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей с гриппом, получавших осельтамивир или плацебо, а также на данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получающих осельтамивир или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях по профилактике гриппа.

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали осельтамивир и 8 — плацебо) получили осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований по профилактике — тошнота.

Большинство указанных HP были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1-2 дней.

У детей наиболее часто встречающейся HP была рвота.

У большинства пациентов данные HP не приводили к отмене терапии осельтамивиром.

Серьезные HP, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода осельтамивира на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Особые указания»).

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз/сут до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата Сельтавир^® (75 мг 1 раз/сут до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у взрослых пациентов и подростков или в ходе пострегистрационного наблюдения

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

В таблице 2 представлены HP, наиболее часто сообщаемые в ходе клинических исследований у детей.

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у детей (доза от 30 мг до 75 мг в зависимости от возраста/массы тела)

Описание отдельных нежелательных реакций

Со стороны нервной системы и психики

Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, делирий, и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу.

Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжелого заболевания.

В пострегистрационных сообщениях у пациентов, которые получали осельтамивир для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, спутанность сознания, анормальное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни активностями или летальным исходом. Данные явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение.

Роль осельтамивира в развитии данных явлений неизвестна. Указанные психоневрологические нарушения также были зарегистрированы у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности печеночных ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с летальным исходом.

Прочие особые популяции пациентов

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Популяция, включенная в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалось в двух клинических исследованиях: пациенты получали стандартную дозу или повышенную дозу (двойную или тройную) осельтамивира (см. раздел «Фармакологическое действие»). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данных исследованиях, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом среди всех возрастных групп (здоровые пациенты или пациенты из группы риска, например, с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Наиболее частым нежелательным явлением у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28%).

В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Дети

Дети до 1 года

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость. Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны.

Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был сопоставим с таковым в целом у здоровых детей.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК ≤10 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

Применение в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в т.ч. врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом. Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе пострегистрационного применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов в I триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира. Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен.

В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1.76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1.01% при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1.75, 95% доверительный интервал 0.51 до 5.98). Клиническое значение данного результата до конца не ясно, т.к. исследование имело ограниченную мощность. Кроме того, исследование было недостаточно объемным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом. Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Доклинические данные»). Применение осельтамивира при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Фертильность

На основании доклинических данных не ожидается, что осельтамивир влияет на фертильность мужчин или женщин.

Применение при нарушениях функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Пациентам с КК менее 60 мл/мин требуется коррекция режим дозирования.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Применяется у детей старше 1 года по показаниям и в соответствии с режимом дозирования.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста коррекция дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Особые указания

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности осельтамивира при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Препарат Сельтавир^®не является заменой вакцинации.

Использование препарата Сельтавир^® не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации против гриппа.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется препарат Сельтавир^®.

Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только в случае, если достоверные эпидемиологические данные указывают на то, что вирус гриппа циркулирует в общей популяции.

Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру может сильно варьировать.

Таким образом, при назначении препарата необходимо учитывать самую последнюю доступную информацию о чувствительности циркулирующего вируса к осельтамивиру.

Тяжелое сопутствующее заболевание

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена (см. раздел «Фармакологическое действие»). Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, т.к. клинические исследования при более коротком курсе терапии не проводились.

Сердечная/дыхательная недостаточность

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью не установлена. В данной популяции пациентов частота возникновения осложнений была сопоставима в группе лечения и группе плацебо.

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинические данные для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют.

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат Сельтавир^® содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет, либо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Передозировка

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. раздел «Фармакокинетика»), не дают оснований предполагать наличие клинически значимого взаимодействия по указанным механизмам.

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит приблизительно к 2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир), отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Выведение с мочой

Маловероятно клинически значимое межлекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфарине).

Условия хранения препарата Сельтавир^®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С в картонной упаковке (пачке).

Срок годности препарата Сельтавир^®

Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

• Гриптера^®
  (АЛИУМ, Россия)

• Инфлюцеин^®
  (КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

• Номидес^®
  (ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)

• Овирелис
  (ОБНОВЛЕНИЕ ПФК, Россия)

• Осельтамивир
  (АТОЛЛ, Россия)

• Осельтамивир
  (ИЗВАРИНО ФАРМА, Россия)

• Осельтамивир Авексима
  (АВЕКСИМА, Россия)

• Осельтамивир Велфарм
  (ВЕЛФАРМ, Россия)

• Осельтамивир Реневал
  (ТРЕУГОЛЬНИК, Россия)

• Осельтамивир солофарм
  (ГРОТЕКС, Россия)

Все аналоги
(20)

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи или во время еды. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физиологического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте ? 12 лет

Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Препарат назначают в дозе 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.

Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет

Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии

Масса тела Рекомендованная доза в течение 5 дней

<15 кг 30 мг два раза в сутки

>15-23 кг 45 мг два раза в сутки

>23-40 кг

> 40 кг 60 мг два раза в сутки

75 мг два раза в сутки

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными.

Взрослые и подростки в возрасте ? 12 лет

По 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет

Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии:

Масса тела Рекомендованная доза в течение 10 дней

<15 кг 30 мг 1 раз в сутки

>15-23 кг 45 мг 1 раз в сутки

>23-40 кг

>40 кг 60 мг 1 раз в сутки

75 мг 1 раз в сутки

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней.

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ? 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу осельтамивира до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ? 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась. Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ? 1 года — в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Сельтавир в данной лекарственной форме не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Капсулы 75 мг

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Сельтавир® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуется доза 30-60 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Сельтавир® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице:

Масса тела Рекомендованная доза Количество смеси Сельтавир® на один прием

< 15 кг 30 мг 2 мл

> 15-23 кг 45 мг 3 мл

> 23-40 кг 60 мг 4 мл

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Капсулы 30 мг и 45 мг

Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Определить необходимое количество капсул Сельтавир®, требующееся для приготовления смеси:

Масса тела* Количество капсул Сельтавир® для обеспечения рекомендованной дозы с целью лечения в течение 5 дней Количество капсул Сельтавир® для обеспечения рекомендованной дозы с целью профилактики

< 15 кг 1 капсула 30 мг 2 раза в сутки 1 капсула 30 мг 1 раз в сутки

> 15-23 кг 1 капсула 45 мг 2 раза в сутки 1 капсула 45 мг 1 раз в сутки

> 23-40 кг 2 капсулы 30 мг 2 раза в сутки 2 капсулы 30 мг 1 раз в сутки

*Дети с массой тела > 40 кг и взрослые могут получать препарат Сельтавир®, используя для приготовления смеси одну капсулу 45 мг + одну капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.

2. Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа одну/или несколько капсул препарата Сельтавир® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть одну/или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.

3. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

4. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Показания

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.

Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших коллективах, у ослабленных пациентов).

Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Состав

1 капсула 75 мг содержит:

Действующее вещество: осельтамивира фосфат — 98,53 мг, в пересчете на осельтамивир — 75,00 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 135,87 мг; крахмал прежелатинизированный — 100,00 мг; повидон-К25 — 14,40 мг; кроскармеллоза натрия — 7,60 мг; натрия стеарилфумарат — 3,60 мг.

Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид черный — 0,0500 %; титана диоксид — 2,0000 %; желатин — до 100 %.

Состав крышки капсулы: краситель хинолиновый желтый — 0,7500 %; краситель солнечный закат желтый — 0,0059 %; титана диоксид — 2,0000 %; желатин — до 100 %.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата, терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ? 10 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст до 1 года.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30 % в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. «Доклинические данные»). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать, как данные по безопасности, так и течение беременности, и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. «Доклинические данные»), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Особые указания

Нарушения психики

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы нарушения со стороны психики, судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих осельтамивир, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.

Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Данных по эффективности осельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Осельтамивир не является заменой вакцинации.

Профилактический прием препарата возможен по эпидемиологическим показаниям. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с поражением почек представлены в подразделе «Дозирование в особых случаях» (также см. «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.

Упаковка и форма выпуска

Капсулы 75 мг — 10 шт вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) в уп.

Побочные действия

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (?1 %) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1 % выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1.

Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой >1 % в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо >1 %).

Системно¬

органный

класс

Нежелательная

реакция Лечение Профилактика Категория

частоты а

Осельтамивир (75 мг 2 раза/сут) N=2647 Плацебо

N=1977 Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) N=1945 Плацебо

N=1588

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота 10% 6% 8% 4% очень часто

Рвота 8% 3 % 2% 1 % часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль 2% 1 % 17% 16% очень часто

Общие расстройства

Боль <1 % <1 % 4% 3% часто

а Категория частоты представлена только для группы осельтамивира. Для оценки частоты HP использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой >1 % у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1 %.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо): лечение — диарея (6 % против 7 %), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2 % против 3 %); профилактика — диарея (3 % против 4 %), боль в верхней части живота (2 % против 2 %), диспепсия (1 % против 1 %).

Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо): лечение — бронхит (3 % против 4 %), синусит (1 % против 1 %), простой герпес (1 % против 1 %); профилактика — назофарингит (4 % против 4 %), инфекции верхних дыхательных путей (3 % против 3 %), гриппозная инфекция (2 % против 3 %).

Общие расстройства (осельтамивир против плацебо): лечение — головокружение (включая вертиго, 2 % против 3 %); профилактика — усталость (7 % против 7 %), пирексия (2 % против 2 %), гриппоподобное заболевание (1 % против 2 %), головокружение (1 % против 1 %), боль в конечности (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны нервной системы (осельтамивир против плацебо): лечение — бессонница (1 % против 1 %); профилактика — бессонница (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо): лечение — кашель (2 % против 2 %), заложенность носа (1 % против 1 %); профилактика — заложенность носа (7 % против 7 %), ангина (5 % против 5 %), кашель (5 % против 6 %), ринорея (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (осельтамивир против плацебо): профилактика — боль в спине (2 % против 3 %), артралгия (1 % против 2 %), миалгия (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (осельтамивир против плацебо): профилактика — дисменорея (3 % против 3 %).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших осельтамивир или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет), у пациентов, принимавших осельтамивир (n = 238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой

В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет HP при применении осельтамивира (n = 858), отмеченной с частотой >1 % и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n = 622), была рвота. У детей, получавших рекомендованную дозу препарата 1 раз в сутки в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях, наиболее часто встречалась рвота (8 % в группе осельтамивира против 2 % в группе, не получавшей профилактическое лечение). Осельтамивир хорошо переносился, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее при проведении лечения гриппа у детей. Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой >1 % в исследованиях по лечению гриппа (n = 858) или с частотой >5 % в исследованиях по профилактике гриппа (n = 148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1 %.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо): лечение — диарея (9 % против 9 %), тошнота (4 % против 4 %), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 3 % против 3 %).

Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо): лечение — средний отит (5 % против 8 %), бронхит (2 % против 3 %), пневмония (1 % против 3 %), синусит (1 % против 2 %).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо): лечение — астма (включая обострение, 3 % против 4 %), носовое кровотечение (2 % против 2 %); профилактика — кашель (12 % против 26 %), заложенность носа (11 % против 20 %).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (осельтамивир против плацебо): лечение — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1 % против 2 %). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (осельтамивир против плацебо): лечение — боль в ухе (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны органа зрения (осельтамивир против плацебо): лечение — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1 % против <1 %).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные при проведении лечения гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (осельтамивир против плацебо): лечение — лимфоаденопатия (<1 % против 1 %).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (осельтамивир против плацебо): лечение — повреждение барабанной перепонки (<1 % против 1 %).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении осельтамивира, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности — дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности «печеночных» ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших осельтамивир; фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.

Нарушения со стороны нервно-психической сферы: гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний.

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения после приема осельтамивира (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом осельтамивира, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: аритмия.

Фармакотерапевтическая группа

противовирусное средство

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований. Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изофермента системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином. При использовании осельтамивира с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), глюкокорти-костероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.

Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат, осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов — вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч.). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивира у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивира и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (?37,8?С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов — вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо.

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в клинических исследованиях. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших осельтамивир в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% по сравнению с 21% в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% по сравнению с 3% в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2?С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях. У всех пациентов-носителей ОК- резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

Популяция пациентов Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности

Фенотипирование* Гено-и фенотипирование*

Взрослые и подростки 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%)

Дети (1-12 лет) 19/464 (4,1 %) 25/464 (5,4 %)

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99 % штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность

Результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg: AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность

В исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20 % от таковой у матери.

Прочее

Осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Лекарственная форма

Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус капсулы светло-серого цвета, крышка капсулы желтого цвета, непрозрачные.

Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, разрушаемые при надавливании стеклянной палочкой.

Фармакокинетика

Абсорбция

Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрацию пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vss) активного метаболита — 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочки полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы — 3 %. Связь пролекарства с белками плазмы 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99 %) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме — время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция метаболита в равновесном состоянии на 25-35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентам пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом осельтамивира и в клиническом исследовании по изучению многократного приема осельтамивира у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет.

Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг и 45 мг, обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Передозировка

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».

Аналог по действующему веществу
Осельтамивир