Селевия инструкция по применению

Механизм действия

Ситаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который, как считается, оказывает свое действие у пациентов с сахарным диабетом типа 2 путем замедления инактивации гормонов семейства инкретинов. Ситаглиптин увеличивает концентрацию активных интактных гормонов, тем самым усиливая и продлевая их действие. Гормоны семейства инкретинов, в т.ч. ГПП-1 и ГИП, вырабатываются кишечником в течение дня, и их уровни повышаются в ответ на прием пищи. Эти гормоны быстро инактивируются ферментом ДПП-4. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы посредством внутриклеточных сигнальных путей с участием цАМФ. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Увеличивая и продлевая уровни активного инкретина, ситаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает уровень глюкагона в кровообращении глюкозозависимым образом. Ситаглиптин проявляет селективность в отношении ДПП-4 и не ингибирует активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим дозам.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 введение ситаглиптина приводило к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После перорального приема глюкозы или приема пищи ингибирование ДПП-4 приводило к 2–3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и повышению ответной реакции высвобождения инсулина на глюкозу, что приводило к более высоким концентрациям С-пептида и инсулина. Повышение уровня инсулина при снижении уровня глюкагона было связано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после перорального приема глюкозы или приема пищи. В исследованиях здоровых добровольцев ситаглиптин не снижал уровень глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию.

Совместное применение ситаглиптина и метформина гидрохлорида

В двухдневном исследовании здоровых добровольцев ситаглиптин повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин повышал концентрацию активного и общего ГПП-1 в одинаковой степени. Совместное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин повышал концентрацию активного ГИП, метформин — нет. Неясно, как эти результаты связаны с изменениями гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 79 здоровых добровольцев получали однократно ситаглиптин в дозе 100 мг перорально, ситаглиптин в дозе 800 мг (в 8 раз превышающей МРДЧ) и плацебо. При рекомендуемой дозе 100 мг не наблюдалось влияния на интервал QTc, полученный при пиковой концентрации в плазме или в любое другое время в ходе исследования. После приема дозы 800 мг максимальное увеличение скорректированного с помощью плацебо среднего изменения QTc по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 3 ч после приема дозы и составляло 8,0 мс. Это увеличение не считается клинически значимым. При дозе 800 мг пиковые концентрации ситаглиптина в плазме были примерно в 11 раз выше, чем пиковые концентрации после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг (n=81) или ситаглиптин в дозе 200 мг (n=63) ежедневно, не наблюдалось значимых изменений интервала QTc по данным ЭКГ, полученным в момент ожидаемой пиковой концентрации в плазме.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина тщательно изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами средняя AUC ситаглиптина в плазме составила 8,52 мкм·ч, C_max — 950 нМ, а кажущийся конечный T_1/2 — 12,4 ч. AUC ситаглиптина в плазме увеличивалась пропорционально дозе и примерно на 14% после приема дозы 100 мг в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации AUC ситаглиптина внутри и между группами здоровых добровольцев и пациентов с диабетом были небольшими (5,8 и 15,1%). Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

После перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами ситаглиптин быстро всасывался, при этом пиковые концентрации в плазме (медиана T_max) наблюдались через 1–4 ч после приема. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%.

Влияние продуктов питания

При одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров и приеме ситаглиптина не наблюдалось влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение

Средний V_ss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составляет примерно 198 л. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, невелика (38%).

Выведение

Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, при этом метаболизм является второстепенным путем выведения. Кажущийся конечный T_1/2 после перорального приема ситаглиптина в дозе 100 мг составил примерно 12,4 ч, а почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Метаболизм

После введения внутрь ¹⁴C-меченного ситаглиптина примерно 16% радиоактивного ситаглиптина экскретируется в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Экскреция

В течение 1 нед после приема внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами примерно 100% введенного радиоактивного вещества выводилось с калом (13%) или мочой (87%). Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (human Organic Anion Transporter 3, hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом P-gp, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором P-gp, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Увеличение AUC ситаглиптина в плазме приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени при значениях рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м², приблизительно в 4 раза — с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек, находящихся на гемодиализе, по сравнению с контрольной группой.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние AUC и C_max ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно по сравнению с показателями здоровых добровольцев из контрольной группы. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Влияние возраста, ИМТ, пола и расы

По данным популяционного фармакокинетического анализа или полного анализа имеющихся фармакокинетических данных, ИМТ, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Принимая во внимание влияние возраста на функцию почек, по данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст сам по себе не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия лекарств

Оценка взаимодействия лекарств in vitro

Ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 или CYP2B6 и не индуцирует CYP3A4. Ситаглиптин является субстратом P-gp, но не ингибирует опосредованный P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов считается, что ситаглиптин вряд ли будет взаимодействовать с другими ЛС, использующими эти пути.

Ситаглиптин не связывается в значительной степени с белками плазмы. Таким образом, предрасположение ситаглиптина к участию в клинически значимых лекарственных взаимодействиях, опосредованных изменением связывания с белками плазмы, очень низкое.

Оценка взаимодействия лекарств in vivo

Влияние ситаглиптина на другие препараты. В клинических исследованиях ситаглиптин не оказал значимого действия на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, росиглитазона, дигоксина, варфарина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норэтиндрона) (таблица 1), что свидетельствует in vivo о низкой предрасположенности ДВ к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp и транспортером органических катионов (Organic Cation Transporter, OCT).

Таблица 1

Влияние ситаглиптина на системное воздействие совместно принимаемых препаратов

^aВсе дозы вводятся однократно, если не указано иное.

^bAUC рассматривается как AUC_0–∞, если не указано иное.

^cМногократная доза.

^dAUC_0–24.

^eAUC_0–last.

^fAUC_0–12.

Таблица 2

Влияние совместно принимаемых препаратов на системное воздействие ситаглиптина

^aВсе дозы вводятся однократно, если не указано иное.

^bAUC рассматривается как AUC_0–∞, если не указано иное.

^cМногократная доза.

^dAUC_0–12.

Клинические исследования

Около 5200 пациентов с диабетом типа 2 были рандомизированы в девяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния ситаглиптина на гликемический контроль. В объединенном анализе семи из этих исследований этническое/расовое распределение пациентов составило примерно 20% латиноамериканцев, 59% представителей европеоидной, 10% монголоидной, 6% негроидной и 6% других рас. Общий средний возраст пациентов составлял примерно 55 лет (диапазон 18–87 лет). Кроме того, было проведено контролируемое активным препаратом сравнения (глипизид) исследование продолжительностью 52 нед с участием 1172 пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых был неадекватный гликемический контроль на фоне приема метформина.

У пациентов с диабетом типа 2 лечение ситаглиптином вызывало клинически значимую положительную динамику уровня HbA_1c, уровней глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо.

Монотерапия

В общей сложности 1262 пациента с диабетом типа 2 приняли участие в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжительностью 18 и 24 нед, для оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином. В обоих исследованиях монотерапии пациенты, которые на тот момент принимали антигипергликемические препараты, прекратили их прием, соблюдали диету и выполняли физические упражнения в период «отмывания» продолжительностью около 7 нед. Пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) после периода «отмывания» были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо; пациенты, которые на тот момент не принимали антигипергликемические препараты (отменили терапию как минимум за 8 нед до начала исследования) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%), были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо. В группы плацебо, ситаглиптина 100 мг или ситаглиптина 200 мг был рандомизирован 521 пациент в 18-недельном исследовании и 741 пациент в 24-недельном исследовании. Пациенты, которым не удалось достичь конкретных целей по контролю гликемии во время исследований, получили терапию метформином, который был добавлен к плацебо или ситаглиптину.

Терапия ситаглиптином в дозе 100 мг ежедневно обеспечивала значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо (таблица 3). В 18-недельном исследовании 9% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 17% пациентов, получавших плацебо, нуждались в неотложой терапии. В 24-недельном исследовании 9% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 21% пациентов, получавших плацебо, нуждались в неотложой терапии. Улучшение уровня HbA_1c по сравнению с плацебо не зависело от пола, возраста, расы, предшествующей антигипергликемической терапии или исходного ИМТ. Что характерно для исследований препаратов для лечения диабета типа 2, среднее снижение уровня HbA_1c при приеме ситаглиптина, вероятно, связано со степенью повышения уровня HbA_1c на исходном уровне. В 18- и 24-недельных исследованиях с участием пациентов, которые не принимали гипогликемические препараты на момент включения в исследование, снижение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составило −0,7 и −0,8% соответственно для пациентов, получавших ситаглиптин, и −0,1 и −0,2% соответственно для тех, кто получал плацебо. В целом суточная доза 200 мг не обеспечивала большей гипогликемической эффективности, чем суточная доза 100 мг. Эффект ситаглиптина на конечные показатели липидов был аналогичен эффекту плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином ни в одном исследовании. Наблюдалось небольшое снижение массы тела у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3

Гликемические параметры в 18- и 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применения ситаглиптина у пациентов с диабетом типа 2^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии метформином.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Дополнительное исследование монотерапии

Также было проведено многонациональное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и переносимости ситаглиптина у 91 пациента с сахарным диабетом типа 2 и ХПН (Cl креатинина <50 мл/мин). Пациенты с умеренной почечной недостаточностью получали ситаглиптин в дозе 50 мг/сут, а пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или с почечной недостаточностью терминальной стадии, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе, получали 25 мг/сут. В данном исследовании безопасность и переносимость ситаглиптина в целом были аналогичны этим показателям в группе плацебо. Сообщалось о небольшом повышении уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших ситаглиптин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Кроме того, снижение HbA_1c и уровня глюкозы натощак при приеме ситаглиптина по сравнению с плацебо в целом было сходным со значениями, полученными в других исследованиях монотерапии.

Комбинированная терапия

Дополнительная комбинированная терапия с метформином

В общей сложности 701 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин. Пациенты, уже получавшие метформина гидрохлорид (n=431) в дозе не менее 1500 мг/сут, были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо. Пациенты, получавшие метформин и другой гипогликемический препарат (n=229), и пациенты, не получавшие никаких гипогликемических препаратов (отсутствие терапии в течение как минимум 8 нед, n=41), были рандомизированы после вводного периода продолжительностью около 10 нед с метформина гидрохлоридом (доза не менее 1500 мг/сут) в виде монотерапии. Пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) были рандомизированы для добавления к терапии 100 мг ситаглиптина или плацебо, назначаемых 1 раз/сут. Пациентам, у которых во время исследований не удалось достичь определенных целевых значений гликемии, был назначен пиоглитазон.

В комбинации с метформином ситаглиптин обеспечил значительные улучшения показателей HbA_1c, уровня глюкозы в крови натощак и уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи по сравнению с комбинацией плацебо + метформин (таблица 4). Неотложная гликемическая терапия применялась у 5% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Одинаковое снижение массы тела наблюдалось в обеих группах лечения.

Таблица 4

Гликемические параметры (24-недельное исследование) для ситаглиптина в виде дополнительной комбинированной терапии с метформином при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии пиоглитазоном.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин.

Начальная комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом факториальном исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин в качестве начальной терапии, принял участие 1091 пациент с диабетом типа 2 и неадекватным гликемическим контролем при соблюдении диеты и программы физических нагрузок. Пациенты, получавшие антигипергликемический препарат (n=541), прекратили прием препарата и придерживались диеты и графика физических упражнений, продолжительность периода отмены составляла до 12 нед. По окончании периода «отмывки» пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%), завершившие 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, были рандомизированы. Пациенты, не принимавшие антигипергликемические препараты на момент включения в исследование (n=550) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%), немедленно вошли в 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, а затем были рандомизированы. Примерно одинаковое количество пациентов было рандомизировано для получения начальной терапии плацебо, 100 мг ситаглиптина 1 раз/сут, 500 или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раз/сут или 50 мг ситаглиптина в комбинации с 500 или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раз/сут.

Пациентам, у которых не удалось достичь улучшения гликемического контроля во время исследования, назначали глибурид (глибенкламид).

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин обеспечила значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после еды по сравнению с группами плацебо, метформина и ситаглиптина (таблица 5). Среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем, как правило, было выше у пациентов с более высокими исходными значениями HbA_1c. Для пациентов, не получавших антигипергликемические средства на момент включения в исследование, среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составило: ситаглиптин 100 мг раз/сут — (−1,1)%; метформина гидрохлорид 500 мг 2 раз/сут — (−1,1)%; метформина гидрохлорид 1000 мг 2 раз/сут — (−1,2)%; ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут с метформина гидрохлоридом 500 мг 2 раз/сут — (−1,6)%; ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут с метформина гидрохлоридом 1000 мг 2 раз/сут — (−1,9)%; и для пациентов, получающих плацебо, — (−0,2)%. Липидные эффекты в целом были нейтральными. Снижение массы тела в группах, получавших комбинацию ситаглиптин + метформин, было сходным в группах, получавших отдельно метформин или плацебо.

Таблица 5

Гликемические параметры при заключительном визите (24-недельное исследование) для ситаглиптина и метформина по отдельности и в комбинации в качестве начальной терапии^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии глибуридом (глибенкламидом).

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Начальная комбинированная терапия или продолжение комбинированной терапии могут подходить не всем пациентам.

Активно-контролируемое исследование сравнения с комбинацией глипизид + метформин

Эффективность ситаглиптина оценивалась в 52-недельном двойном слепом активно-контролируемом по глипизиду исследовании по доказательству отсутствия превосходства глипизида над ситаглиптином у пациентов с диабетом типа 2. Пациенты, не получавшие лечения или другие гипогликемические средства, вступили в подготовительный период лечения продолжительностью до 12 нед с монотерапией метформина гидрохлоридом (доза ≥1500 мг/сут), которая при определенных условиях предполагала отмену всех препаратов, кроме метформина. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 6,5 до 10%) были рандомизированы 1:1 на добавление ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут или глипизида в течение 52 нед. Пациентам, получавшим глипизид, назначали начальную дозу 5 мг/сут, а затем в течение следующих 18 нед выборочно повышали дозу до максимальной дозы 20 мг/сут по мере необходимости для оптимизации гликемического контроля. После этого дозу глипизида следует поддерживать постоянной, за исключением снижения титрования для предотвращения возникновения гипогликемии. Средняя доза глипизида после периода титрования составила 10 мг.

Через 52 нед в группах ситаглиптина и глипизида наблюдалось одинаковое среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем в анализе всех рандомизированных пациентов (таблица 6). Вывод в пользу не меньшей эффективности ситаглиптина по сравнению с глипизидом может быть ограничен пациентами с исходным уровнем HbA_1c, сопоставимым с включенными в исследование (более 70% пациентов имели исходный уровень HbA_1c <8% и более 90% — <9%).

Таблица 6

Гликемические параметры в 52-недельном исследовании, сравнивающем ситаглиптин с глипизидом в качестве дополнительной терапии у пациентов с неадекватным контролем метформином (Intent-to-treat population)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до отмены лечения.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения HbA_1c.

Частота развития гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была достоверно (р <0,001) ниже, чем в группе глипизида (32,0%). У пациентов, получавших ситаглиптин, наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем против значительного увеличения веса у пациентов, получавших глипизид (−1,5 кг против +1,1 кг).

Дополнительная комбинированная терапия с пиоглитазоном

В общей сложности 353 пациента с диабетом типа 2 приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + пиоглитазон. Пациенты, принимавшие любой пероральный антигипергликемический препарат в виде монотерапии (n=212) или модуляторы рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором гамма (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) в комбинированной терапии (n=106) или не принимавшие антигипергликемический препарат (отсутствие терапии в течение как минимум 8 нед, n=34) были переведены на монотерапию пиоглитазоном (в дозе 30–45 мг/сут) и завершился вводный период продолжительностью около 12 нед. После вводного периода монотерапии пиоглитазоном пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) были рандомизированы на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут.

Пациентам, у которых не удалось достичь улучшения гликемического контроля во время исследования, назначали метформин. Измеряемыми гликемическими конечными точками были HbA_1c и глюкоза плазмы натощак.

В комбинации с пиоглитазоном ситаглиптин обеспечил значительные улучшения показателей HbA_1c и глюкозы плазмы натощак по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон (таблица 7). Неотложная терапия применялась у 7% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Не наблюдалось существенной разницы в изменении массы тела между группами ситаглиптина и плацебо.

Таблица 7

Гликемические параметры ситаглиптина в дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном при заключительном визите (24-недельное исследование)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии метформином.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон.

Начальная комбинированная терапия с пиоглитазоном

В общей сложности 520 пациентов с диабетом типа 2 и неадекватным гликемическим контролем, соблюдающие диету и выполняющие физические упражнения, были включены в 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование, предназначенное для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + пиоглитазон в качестве начальной терапии. Пациенты, не принимавшие антигипергликемические препараты на момент включения в исследование (суммарная терапия <4 нед за последние 2 года и отсутствие лечения в течение предшествующих 4 мес) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 8 до 12%), немедленно включались в 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, а затем были рандомизированы. Примерно одинаковое количество пациентов было рандомизировано для получения начальной терапии 100 мг ситаглиптина в сочетании с 30 мг пиоглитазона 1 раз/сут или 30 мг пиоглитазона 1 раз/сут в качестве монотерапии. В этом исследовании не применялась гликемическая неотложная терапия.

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон обеспечила значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с монотерапией пиоглитазоном (таблица 8). Улучшение HbA_1c в целом было постоянным во всех подгруппах, определенных по полу, возрасту, расе, исходному ИМТ, исходному HbA_1c или продолжительности заболевания. В этом исследовании у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптин + пиоглитазон, наблюдалось среднее увеличение массы тела на 1,1 кг по сравнению с теми, кто получал отдельно пиоглитазон (3,0 кг против 1,9 кг). Липидные эффекты в целом были нейтральными.

Таблица 8

Гликемические параметры ситаглиптина в сочетании с пиоглитазоном в качестве начальной терапии^a при заключительном визите (24-недельное исследование)

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон.

Дополнительная комбинированная терапия с метформином и росиглитазоном

В общей сложности 278 пациентов с диабетом типа 2 приняли участие в 54-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин + росиглитазон. Пациенты, получавшие двойную терапию метформина гидрохлоридом ≥1500 мг/сут и росиглитазоном ≥4 мг/день или метформина гидрохлоридом ≥1500 мг/сут и пиоглитазоном ≥30 мг/сут (перешедшие на терапию росиглитазоном ≥4 мг/день), перешли на терапию во вводном периоде со стабильной дозой длительностью 6 нед. Пациенты, получавшие другую двойную терапию, были переведены на метформина гидрохлорид ≥1500 мг/сут и росиглитазон ≥4 мг/сут во вводном периоде титрования/стабилизации дозы длительностью до 20 нед. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%) были рандомизированы в соотношении 2:1 на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достичь определенных целевых значений гликемии во время исследования, назначали глипизид (или другие препараты сульфонилмочевины). Первичной временной точкой для оценки гликемических параметров была 18-я нед.

В комбинации с метформином и росиглитазоном ситаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению комбинацией плацебо + метформин + росиглитазон (таблица 9) на 18-й нед. На 54-й нед среднее снижение HbA_1c составило −1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и −0,3% у пациентов, получавших плацебо, в анализе всех рандомизированных пациентов. Неотложная терапия применялась у 18% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 40% пациентов, получавших плацебо. Не было существенной разницы в изменении массы тела между группами ситаглиптина и плацебо.

Таблица 9

Гликемические параметры на 18-й нед приема ситаглиптина в дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии глипизидом (или другими сульфонилмочевинами).

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса сахароснижающей терапии и исходного значения.

^cp<0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин + росиглитазон.

Дополнительная комбинированная терапия с глимепиридом, метформином или без него

В общей сложности 441 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + глимепирид с метформином или без него. Пациенты вступили в вводный период лечения глимепиридом (≥4 мг/сут) или комбинацией глимепирид + метформина гидрохлорид (≥1500 мг/сут). После титрования дозы и установления стабильной дозы вводного периода продолжительностью до 16 нед и двухнедельного вводного периода приема плацебо пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 10,5%) были рандомизированы для добавления ситаглиптина 100 мг или плацебо, вводимых 1 раз/сут. Пациентам, у которых во время исследований не удалось достичь определенных целевых значений гликемии, назначался пиоглитазон.

Комбинация ситаглиптин + глимепирид с метформином или без него обеспечивала значительные улучшения показателей HbA_1c и глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо (таблица 10). Во всей исследуемой группе (пациенты, получавшие комбинацию ситаглиптин + глимепирид, и пациенты, получавшие комбинацию ситаглиптин + глимепирид + метформин), наблюдалось среднее снижение уровня HbA_1c на −0,7% и глюкозы плазмы натощак на −20 мг/дл по сравнению с исходным уровнем при лечении плацебо. Неотложная терапия применялась у 12% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 27% пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании у пациентов, получавших ситаглиптин, среднее увеличение массы тела составило 1,1 кг по сравнению с плацебо (+0,8 кг против −0,4 кг). Кроме того, наблюдался повышенный уровень гипогликемии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Таблица 10

Гликемические параметры (24-недельное исследование) ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с глимепиридом и метформином или без него при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии пиоглитазоном.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса сахароснижающей терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

^dp <0,01 по сравнению с плацебо.

Дополнительная комбинированная терапия с инсулином (с метформином или без него)

В общей сложности 641 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности ситаглиптина в качестве дополнения к инсулинотерапии (с метформином или без него). Расовое распределение в этом исследовании составляло примерно 70% представителей европеоидной, 18% монголоидной, 7% негроидной и 5% других рас. Примерно 14% пациентов в исследовании составляли латиноамериканцы. Пациенты были включены в 2-недельный простой слепой вводный период лечения предварительно подготовленным, пролонгированным инсулином или инсулином средней продолжительности действия с метформина гидрохлоридом или без него (≥1500 мг/сут). Пациенты, получающие инсулин короткого действия, были исключены из исследования, за исключением случаев, когда инсулин короткого действия вводился как часть предварительно подготовленного инсулина. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%) были рандомизированы на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут. До включения в исследование пациенты получали стабильную дозу инсулина, и в течение вводного периода она не менялась. Пациентам, у которым не удалось достичь определенных целевых уровней гликемических показателей в течение периода двойного слепого периода лечения, в качестве неотложной терапии необходимо было повысить дозу инсулина фоновой терапии.

Средняя суточная доза инсулина на исходном уровне составляла 42 единицы у пациентов, получавших ситаглиптин, и 45 единиц у пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение суточной дозы инсулина по сравнению с исходным уровнем было нулевым для обеих групп в конце исследования. В комбинации с инсулином (с метформином или без него) ситаглиптин обеспечивал значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо (таблица 11). В обеих группах лечения наблюдалось скорректированное среднее увеличение массы тела на 0,1 кг от исходного уровня до 24-й нед. У пациентов, получавших ситаглиптин, отмечался повышенный уровень гипогликемии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Таблица 11

Гликемические параметры (24-недельное исследование) ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с инсулином при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом использования метформина во время скринингового визита (да/нет), типа инсулина, использованного во время скринингового визита (предварительно смешанный или несмешанный (среднего или длительного действия), и исходного значения.

^cВлияние фактора разделения на страты на результаты лечения было незначительным (p >0,10) для страт метформина и инсулина.

^dp <0,001 по сравнению с плацебо.

Поддержание терапии ситаглиптином во время начала приема и титрации дозы инсулина гларгина

В общей сложности 746 пациентов с диабетом типа 2 (средний исходный уровень HbA_1c — 8,8%, продолжительность заболевания — 10,8 года) приняли участие в 30-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности продолжения приема ситаглиптина при начале приема и повышении дозы инсулина гларгина. В исследование были включены пациенты, которые принимали стабильную дозу метформина гидрохлорида (≥1500 мг/день) в сочетании с ингибитором ДПП-4 и/или сульфонилмочевиной, но с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%). Пациенты, принимавшие метформин и ситаглиптин (100 мг/сут), были сразу включены в двойной слепой период лечения; те пациенты, которые получали другой ингибитор ДПП-4 и/или сульфонилмочевину, были включены в 4–8-недельный вводный период, в течение которого они продолжали получать метформин и были переведены на ситаглиптин (100 мг); получение других ингибиторов ДПП-4 и производных сульфонилмочевины было прекращено. Пациенты были рандомизированы либо для продолжения лечения ситаглиптином, либо для отмены ситаглиптина и перехода на получение соответствующего плацебо. В день рандомизации было начато введение инсулина гларгина в дозе 10 единиц п/к вечером. Пациентам было дано указание повышать дозу инсулина вечером на основании измерений уровня глюкозы в крови натощак для достижения целевого уровня 72–100 мг/дл.

Через 30 нед среднее снижение HbA_1c было больше в группе ситаглиптина, чем в группе плацебо (таблица 12). В конце исследования у 27,3% пациентов в группе ситаглиптина и у 27,3% в группе плацебо уровень глюкозы в плазме натощак находился в целевом диапазоне; не было значительной разницы в дозе инсулина между группами.

Таблица 12

Изменение по сравнению с исходным уровнем параметров HbA_1c и глюкозы плазмы натощак на 30-й нед при поддерживающей терапии ситаглиптином во время начала приема и повышения дозы инсулина гларгина в исследовании

^an — количество рандомизированных и пролеченных пациентов.

^bАнализ ковариации, включая все данные, полученные в период после измерения исходного уровня, независимо от необходимости неотложной терапии или прекращения лечения. Оценки модели рассчитаны с использованием множественной подстановки для моделирования стирания эффекта лечения с использованием данных плацебо для всех субъектов, у которых отсутствуют данные 30-й нед.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— панкреатит;

— сердечная недостаточность;

— острая почечная недостаточность;

— гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;

— реакции гиперчувствительности;

— тяжелая и инвалидизирующая артралгия;

— буллезный пемфигоид.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии, так и комбинированной терапии с метформином, пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином, общая частота нежелательных реакций, гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше, чем при приеме плацебо, что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.

Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином, с пиоглитазоном, с метформином и росиглитазоном, с глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции, за исключением возникновения гипогликемии, о которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, и проявляющейся сильнее, чем у пациентов, принимавших плацебо, показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.

Таблица 13

Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном, метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее, чем у пациентов в группе плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).

В 24-недельном исследовании пациентов, получавших ситаглиптин + метформин в качестве дополнительной комбинированной терапии, не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, принимавших плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.

В 24-недельном исследовании пациентов, получавших ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него), не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, получавших плацебо, за исключением гипогликемии (см. таблицу 15), независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.

В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном (таблица 13) в течение 54-й нед независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем следующие побочные реакции отмечались у ≥5% пациентов, получавших ситаглиптин, и проявлялись сильнее, чем у пациентов, получавших плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (ситаглиптин — 15,5%; плацебо — 6,2%), назофарингит (11,0%; 9,3%), периферические отеки (8,3%; 5,2%) и головная боль (5,5%; 4,1%).

В объединенном анализе двух исследований монотерапии, исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину и исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону, частота отдельных побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, получавших ситаглиптин, была следующей: боль в животе (ситаглиптин 100 мг — 2,3%; плацебо — 2,1%), тошнота (1,4%; 0,6%) и диарея (3,0%; 2,3%).

В дополнительном 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин побочные реакции, зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов, представлены в таблице 14.

Таблица 14

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин: побочные реакции, зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов, получающих комбинированную терапию (и проявляющиеся сильнее, чем у пациентов, получающих отдельно метформин, ситаглиптин и плацебо)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).

^bДанные объединены для пациентов, получавших более низкие и более высокие дозы метформина.

В 24-недельном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон не сообщалось о побочных реакциях (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем), возникших у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, получавших только пиоглитазон.

У пациентов, получавших ситаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей или ЭКГ (в т.ч. интервала QTc).

В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований, включавших данные 10246 пациентов, рандомизированных для получения ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=5429) или соответствующего (активного или плацебо) контроля (n=4817), частота развития острого панкреатита составила 0,1 на 100 пациенто-лет в каждой группе (4 пациента с событием на 4708 пациенто-лет для ситаглиптина и 4 пациента с событием на 3942 пациенто-лет для контроля).

Гипогликемия

В вышеуказанных исследованиях (n=9) побочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы в крови не требовалось, хотя большинство (74%) сообщений о гипогликемии сопровождались уровнем глюкозы в крови <70 мг/дл. При одновременном применении ситаглиптина с производными сульфонилмочевины или инсулином процент пациентов с хотя бы одной побочной реакцией в виде гипогликемии был выше, чем в соответствующей группе плацебо (таблица 15).

Таблица 15

Частота возникновения и показатель гипогликемии^a в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых ситаглиптин применялся в качестве дополнительной терапии к глимепириду (с метформином или без него) или инсулину (с метформином или без него), независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем

^aПобочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению.

^bИсходя из общего количества случаев (т.е. у одного пациента может произойти несколько случаев).

^cТяжелые случаи гипогликемии определялись как случаи, требующие медицинской помощи или проявляющие сниженный уровень/потерю сознания или судороги.

В объединенном анализе двух исследований монотерапии, исследования дополнительной терапии к метформину и исследования дополнительной терапии к пиоглитазону, общая частота побочных реакций в виде гипогликемии составила 1,2% у пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 0,9% у пациентов, получавших плацебо.

В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном общая частота развития гипогликемии составила 2,2% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 0,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо до 18-й нед. До 54-й нед общая частота развития гипогликемии составила 3,9% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 1,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин частота развития гипогликемии составила 0,6% у пациентов, получавших плацебо, 0,6% у пациентов, получавших ситаглиптин, 0,8% у пациентов, получавших метформин, и 1,6% у пациентов, получавших ситаглиптин + метформин.

В исследовании ситаглиптина в качестве начальной терапии с пиоглитазоном у одного пациента, получавшего ситаглиптин, случился тяжелый приступ гипогликемии. В других исследованиях, за исключением исследования, связанного с одновременным применением ситаглиптина с инсулином, не было зарегистрировано тяжелых приступов гипогликемии.

В дополнительном 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2, неадекватно контролируемым метформином, сравнивали поддерживающую терапию ситаглиптином в дозе 100 мг и отмену ситаглиптина при начале базальной терапии инсулином, частота событий и частота документированной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови <70 мг/дл) не отличалимь между группами ситаглиптина и плацебо.

Лабораторные тесты

В ходе клинических исследований частота лабораторных побочных реакций была одинаковой у пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг и плацебо. Наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет увеличения количества нейтрофилов. Такое увеличение количества лейкоцитов (примерно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо, в четырех объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, со средним исходным количеством лейкоцитов примерно 6600 клеток/мкл) не считается клинически значимым. В 12-недельном исследовании с участием 91 пациента с хронической почечной недостаточностью, 37 пациентов с умеренной почечной недостаточностью были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 50 мг в день, а 14 пациентов с такой же степенью нарушения функции почек были рандомизированы в группу плацебо. Среднее (СО) повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у пациентов, принимавших ситаглиптин (0,12 мг/дл (0,04) и у пациентов, принимавших плацебо (0,07 мг/дл (0,07). Клиническое значение дополнительного повышения уровня креатинина в сыворотке по сравнению с плацебо неизвестно.

Пострегистрационный период

Дополнительные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ситаглиптина в качестве монотерапии и/или в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Дополнительные побочные реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; повышение уровня печеночных ферментов; острый панкреатит, в т.ч. летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит (см. «Применение»); ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требующую диализа) и тубулоинтерстициальный нефрит; тяжелая и инвалидизирующая артралгия; буллезный пемфигоид; запор; рвота; головная боль; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; зуд; язвы во рту; стоматит; рабдомиолиз.

Панкреатит

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи острого панкреатита, включая летальный и нелетальный геморрагический или некротический панкреатит, у пациентов, принимавших ситаглиптин. После начала применения ситаглиптина пациентов следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует немедленно прекратить прием ситаглиптина и начать соответствующее лечение. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при получении ситаглиптина.

Сердечная недостаточность

Связь между применением ингибиторов ДПП-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов при применении двух других представителей класса ингибиторов ДПП-4. В этих исследованиях изучались данные пациентов с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

Следует рассмотреть риски и преимущества применения ситаглиптина перед началом лечения у пациентов с риском развития сердечной недостаточности, например у пациентов с сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью в анамнезе, и наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Проинформировать пациентов о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, оценить и начать лечение в соответствии с действующими стандартами и рассмотреть возможность отмены ситаглиптина.

Острая почечная недостаточность

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, иногда требующую диализа. Часть этих случаев касалась пациентов с почечной недостаточностью, некоторым из которых были назначены неподходящие дозы ситаглиптина. Возврат к исходному уровню почечной недостаточности наблюдался при поддерживающем лечении и отмене потенциальных возбудителей заболевания. Можно рассмотреть возможность осторожного возобновления применения ситаглиптина, если считается, что другая причина может спровоцировать острое ухудшение функции почек.

Перед началом применения ситаглиптина и периодически в дальнейшем рекомендуется оценивать функцию почек. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе (см. Особые группы пациентов).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина

При применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной), препаратами, которые вызывают гипогликемию, частота возникновения гипогликемии увеличивалась по сравнению с таковой при применении плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. «Побочные действия»). Таким образом, для уменьшения риска возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. «Взаимодействие»).

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи серьезных реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Реакции гиперчувствительности проявились в течение первых 3 мес после начала лечения ситаглиптином, при этом в некоторых случаях возникали после первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо прекратить прием ситаглиптина, рассмотреть другие потенциальные причины этого явления и назначить альтернативное лечение диабета (см. «Побочные действия»).

Сообщалось также о случаях ангионевротического отека при применении других ингибиторов ДПП-4. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимали другой ингибитор ДПП-4 с ангионевротическим отеком в истории болезни, поскольку неизвестно, будет ли у таких пациентов предрасположенность к ангионевротическому отеку при получении ситаглиптина.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи развития тяжелой артралгии, приводящей к инвалидности, у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время появления симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. После прекращения приема ДВ у пациентов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов наблюдался рецидив симптомов при возобновлении приема того же ДВ или другого ингибитора ДПП-4. Следует рассмотреть ингибиторы ДПП-4 как возможную причину сильной боли в суставах и при необходимости отменить прием ДВ.

Буллезный пемфигоид

В пострегистрационный период при применении ингибитора ДПП-4 отмечались случаи буллезного пемфигоида, при которых требовалась госпитализация пациента. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливали при местном или системном иммуносупрессивном лечении и отмене ингибитора ДПП-4. Пациентам следует сообщать о появлении у них волдырей или эрозий во время приема ситаглиптина. При подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием ситаглиптина и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс, которым вводили ситаглиптин в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут перорально. При дозе 500 мг/кг наблюдалось увеличение частоты развития комбинированной аденомы/карциномы печени у самцов и самок, а также рака печени у самок. Эта доза приводила к воздействию, примерно в 60 раз превышающему воздействие на человека при МРДЧ 100 мг/сут, исходя из сравнения AUC. Развитие опухолей в печени не наблюдалось при дозе 150 мг/кг, что примерно в 20 раз превышает воздействие на человека при МРДЧ. Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках мышей, которым вводили ситаглиптин в дозах 50, 125, 250 и 500 мг/кг/сут перорально. Не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей ни в одном органе при дозе до 500 мг/кг, что примерно в 70 раз превышает воздействие на человека при МРДЧ. Ситаглиптин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств с метаболической активацией или без нее при оценке мутагенности в тесте Эймса, анализе хромосомных аберраций яичников китайского хомячка (chinese hamster ovary, CHO), цитогенетическом анализе in vitro в CHO, in vitro анализе щелочного элюирования ДНК гепатоцитов крыс и микроядерном анализе in vivo.

В исследованиях фертильности на крысах с дозами 125, 250 и 1000 мг/кг, вводимыми перорально, самцы получали ситаглиптин в течение 4 нед до спаривания, во время спаривания и до запланированной отмены (всего около 8 нед), а самки получали ситаглиптин за 2 нед до спаривания и вплоть до 7-го дня беременности. Никакого вредного воздействия на фертильность при дозе 125 мг/кг не наблюдалось (примерно в 12 раз больше воздействия на человека при МРДЧ 100 мг/сут исходя из сравнения AUC). При более высоких дозах наблюдалось не связанное с дозой усиление резорбции у самок (приблизительно в 25 и 100 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ исходя из сравнения AUC).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения ситаглиптина у детей не установлена.

Было проведено три 20-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, каждое с 34-недельными продленными фазами, для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина у 410 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с неадекватно контролируемым диабетом типа 2, с инсулинотерапией или без нее (HbA_1c 6,5–10% для пациентов, не получающих инсулин, HbA_1c 7–10% для пациентов, получающих инсулин). На момент включения в исследование пациенты в исследовании 1 не получали пероральные гипогликемические средства, пациенты в исследованиях 2 и 3 получали максимально допустимые дозы метформина. Первичной конечной точкой эффективности было изменение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем после 20 нед терапии. Предустановленные исследованием анализы первичной эффективности включали данные исследования 1 и объединенные данные исследований 2 и 3, независимо от нормализации гликемии или прекращения лечения.

В обоих анализах эффективности эффект лечения ситаглиптином существенно не отличался от эффекта плацебо. В исследовании 1 средний исходный уровень HbA_1c составлял 7,5%, и 12% пациентов получали инсулинотерапию. На 20-й нед изменение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ситаглиптин (n=95), составило 0,06% по сравнению с 0,23% у пациентов, получавших плацебо (n=95), разница −0,17% (95% ДИ: − 0,62; 0,28). В исследованиях 2 и 3 средний исходный уровень HbA_1c составлял 8,0%, 15% пациентов получали инсулин, а 72% принимали метформина гидрохлорид в дозах >1500 мг/сут. На 20-й нед изменение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ситаглиптин (n=107), составило −0,23% по сравнению с 0,09% у пациентов, получавших плацебо (n=113), разница −0,33% (95% ДИ: −0,70; 0,05).

Пожилые пациенты

Из общего числа пациентов (n=3884) в предварительных клинических исследованиях безопасности и эффективности применения ситаглиптина 725 были в возрасте ≥65 лет, а 61 пациент — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. В сообщениях о клиническом опыте не выявлено различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Поскольку ситаглиптин в значительной степени выводится почками, а старение может быть связано со снижением функции почек, у пожилых пациентов рекомендуется более частый мониторинг функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ситаглиптин выводится почками, и экспозиция ситаглиптина увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. Более низкие дозы рекомендуются пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (пациенты с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также пациенты с терминальной ХПН, нуждающиеся в диализе) (см. «Фармакология»).

Кселевия — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004456

Торговое наименование препарата

Кселевия®

Международное непатентованное наименование

Ситаглиптин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

Действующее вещество: ситаглиптина фосфата моногидрат 128.5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 123.8 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный 123,8 мг, кроскармеллоза натрия 8,000 мг, магния стеарат 4,000 мг, натрия стеарилфумарат 12,00 мг;

оболочка таблетки Опадрай® IIбежевый, 85F17438 (16,00 мг) содержит: поливиниловый спирт 40,000%, титана диоксид (Е 171) 21,560%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20,200%, тальк 14,800%, железа оксид желтый (Е 172) 3,070%, железа оксид красный (Е 172) 0,370%.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — дипептидилпептидазы-4 ингибитор

Код АТХ

A10BH

Фармакодинамика:

Препарат Кселевия® (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Кселевия® приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (С_mах) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л*час при приеме 100 мг внутрь, С_mах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием ситаглиптина и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Кселевия® может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях invitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

Выведение

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками — в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 330 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hОАТ-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающейся в диализе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести; приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и С_mах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Показания:

Монотерапия

Препарат Кселевия® показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная терапия

Комбинирование с метформином

Препарат Кселевия® в комбинации с метформином показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с производными сульфонилмочевины

Препарат Кселевия® в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с агонистами PPAR-γ

Препарат Кселевия® в комбинации с агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и производными сульфонилмочевины

Препарат Кселевия® в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и агонистами PPAR-γ

Препарат Кселевия® в комбинации с метформином и агонистами РРАR-γ (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с инсулином

Препарат Кселевия® показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

— беременность, период грудного вскармливания;

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— детский возраст до 18 лет;

— почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (для данной дозировки — см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью:

Почечная недостаточность

Основной путь выведения ситаглиптина из организма — почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Кселевия® (см. раздел «Способ применения и дозы. Пациенты с почечной недостаточностью»).

Панкреатит

Были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Кселевия® и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Беременность и лактация:

Не проводилось контролируемых исследований препарата Кселевия® у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Препарат Кселевия®, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко. Следовательно, препарат Кселевия® не должен назначаться в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая доза препарата Кселевия® составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии, или в комбинации с метформином, или производными сульфонилмочевины, или агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионами), или инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR-γ.

Препарат Кселевия® может приниматься независимо от приема пищи. Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR-γ должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств.

При комбинировании препарата Кселевия® с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития сульфон- индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания. Гипогликемия»).

В случае если пациент пропустил прием препарата Кселевия®, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме препарата.

Недопустим приём двойной дозы препарата Кселевия® в один и тот же день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови ≤1,7 мг/дл у мужчин и ≤1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата Кселевия® не требуется.

Ввиду необходимости коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, применение препарата Кселевия® у данной категории пациентов не показано (отсутствие риски на таблетке 100 мг и отсутствие дозировок 25 мг и 50 мг не позволяет обеспечить его режим дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести).

Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения ситаглиптином и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Кселевия® у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы препарата Кселевия® у пожилых пациентов.

Побочные эффекты:

Ситаглиптин в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.

По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18-24 недели) ситаглиптина в суточной дозе 100-200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших ситаглиптин. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.

Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была сходна с таковой при приеме плацебо (ситаглиптин 100 мг- 1,2%, ситаглиптин 200 мг- 0,9%, плацебо — 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме ситаглиптина в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приеме ситаглиптина в дозе 200 мг в сутки): боль в животе (ситаглиптин 100 мг — 2,3%, ситаглиптин 200 мг- 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3,0%, 2,6%, 2,3%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Стартовая комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (ситаглиптин + метформин — 3,5%, метформин — 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), метеоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1%, 0,5%), рвота (1,1%, 0,3%).

Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин — 9,5%, плацебо — 0,9%).

Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ

В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (ситаглиптин + пиоглитазон — 1,1%, пиоглитазон — 0,0%), симптоматическая гипогликемия (0,4%, 0,8%).

Комбинирование с агонистами PPAR-yи метформином

По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении ситаглиптином (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо сросиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления:

На 18 неделе наблюдения:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4%, плацебо — 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

На 54 неделе наблюдения:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4%, плацебо — 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

Комбинирование с инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (ситаглиптин + инсулин (с или без метформина) — 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина)- 5,3%), грипп (1,2%, 0,3%), головная боль (1,2%, 0,0%).

В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой >1% в группе лечения ситаглиптином (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.

Панкреатит

В обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел «С осторожностью. Панкреатит», а также «Исследование по оценке сердечно­сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)» ниже).

Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения ситаглиптином не наблюдали.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м ), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA_1С и контролю сердечно­сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента в возрасте 75 лет и старше (970 принимали ситаглиптин, и 1034 — плацебо). Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.

В популяции пациентов, которым было назначено лечение («intention-to-treat»), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 4,0% у пациентов, принимавших плацебо.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и принно- следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся:

реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.

Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5-5,5 мг/дл) у пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрировано не было. Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.

Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.

Передозировка:

Во время клинических исследований на здоровых добровольцах разовая доза 800 мг ситаглиптина в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В I фазе клинических исследований многократного приема каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление мониторирования показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Взаимодействие:

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных invitro, ситаглиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4. Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа.

По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней С_mах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни ситаглиптина при совместном их применении.

Было отмечено увеличение AUC и С_mах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Кселевия® при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N=858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N=83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.

Особые указания:

Гипогликемия

По данным клинических исследований ситаглиптина частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин, пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). С целью снижения риска развития сульфон- индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов (≥65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней НbА_1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% доверительный интервал, 0,89-1,08; р<0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95% доверительный интервал, 0,83-1,20; р=0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Кселевия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Кселевия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БЕРЛИН-ФАРМА» (ЗАО «БЕРЛИН-ФАРМА»), 248926, г. Калуга, 2-й Автомобильный проезд, д. 5, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Берлин-Хеми АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)