Розвера таблетки инструкция по применению

Роксера — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

ЛП-001450 — 120919

Торговое наименование препарата:

Роксера^®

Международное непатентованное наименование:

розувастатин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/10 мг/15 мг/20 мг/30 мг/40 мг содержит:
Ядра:

Действующее вещество:

Розувастатин кальция 5,21 мг/10,42 мг/15,62 мг/20,83 мг/31,25 мг/41,66 мг, эквивалентно розувастатину 5,00 мг/10,00 мг/15,00 мг/20,00 мг/30,00 мг/40.00 мг
Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1], макрогол-6000, титана диоксид, лактозы моногидрат

Описание:

Таблетки 5 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «5», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «10», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 15 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «15», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 30мг:

Продолговатые с закругленными концами, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 40 мг:

Продолговатые с закругленными концами, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гиполипидемическое средство — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Код АТХ:

С10АА07

Фармакологические свойства

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНГ1), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопрогеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопрогеина A-I (Апо A-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛГ1ВП и ХС-неЛИВП/ХС-ЛГТВП и соотношение Апо В/Апо A-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип На и НЬ по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение ио сравнению с исходным значением)

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип lib и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией Па и ПЬ типа по Фредриксону (средняя исходная сывороточная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг сывороточная концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После подбора дозы до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается сывороточная концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной сывороточной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении сывороточной концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении сывороточной концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).
В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней сывороточной концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» [ТКИМ] сонных артерий) изучалось влияние розувастатина на ТКИМ. Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2-х лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал (ДИ) от -0,0196 до -0,0093, р<0.001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год [недостоверное различие]) по сравнению с увеличением этого показателя на 0.0131 мм/год (1,12%/год [p<0.001]) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было.
Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна назначаться пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Результаты проведенного исследования JUPITER («Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина») у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р<0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95%, ДИ 0,40-0,68, р<0,001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95%, ДИ 0,30-0,70) и на 48% — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95%, ДИ 0,67-0,97, р = 0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был в целом схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.
N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (Т½) из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс — 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.
Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и С_mах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение системной экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС.

Показания к применению

• Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза — в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения плазменной концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная плазменная концентрация С-реактивного белка [>2 мг/л] при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая плазменная концентрация ХС-ЛПВП. курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

При суточной дозе до 30 мг

• Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет.

При суточной дозе 30 мг и более

• Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;
• гипотиреоз;
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);
• миотоксичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• одновременное применение фибратов;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• пациенты монголоидной расы;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При суточной дозе до 30 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса — японцы и китайцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.
При суточной дозе 30 мг и более

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Роксера^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Данные в отношении проникновения розувастатина в грудное молоко отсутствуют (известно, что другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут проникать в грудное молоко), поэтому в период грудного вскармливания применение препарата необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетку не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.
До начала терапии препаратом Роксера^® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание национальные рекомендации по целевым концентрациям липидов в плазме крови.
Рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки.
При одновременном применении препарата с гемфиброзилом. фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг/сут.
При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС в плазме крови и принимать во внимание возможный риск развития сердечнососудистых осложнений, необходимо также учитывать потенциальный риск развития нежелательных реакций (НЯ). В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели.
В связи с возможным развитием НЯ при применении дозы 40 мг/сут по сравнению с более низкими дозами препарата повышение дозы до максимальной 40 мг/сут следует рассматривать только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при применении дозы 20 мг/сут, и которые будут находиться под наблюдением врача. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг/сут.
Не рекомендуется применение дозы 40 мг/сут у пациентов, ранее не обращавшихся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Роксера^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксера^® противопоказано. Применение препарата Роксера^® в дозе более 30 мг/сут пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® составляет 5 мг/сут.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Роксера^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы.
Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® составляет 5 мг/сут, применение препарата Роксера^® в дозе 40 мг/сут противопоказано.
Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 C.421CC. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Роксера^® составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миотоксическим осложнениям

Применение препарата Роксера^® в дозе 40 мг пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений, противопоказано. При необходимости применения доз 10-20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут.
Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера^® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению вышеуказанных препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Роксера^®. В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера^®. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Роксера^® и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Побочное действие

НЯ, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения НЯ носит в основном дозозависимый характер.
Классификация частоты развития НЯ, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы

редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы

часто: сахарный диабет 2-го типа.
Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение;
очень редко: потеря или снижение памяти;
частота неизвестна: периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна: кашель, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: запор, тошнота, боль в животе;
редко: панкреатит;
очень редко: желтуха, гепатит;
частота неизвестна: диарея.
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у незначительного числа пациентов. В большинстве случае оно незначительно, бессимптомно и временно.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: миалгия;
редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее), волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы;
очень редко: артралгия;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови наблюдается у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: гематурия.
У пациентов, принимающих розувастатин, может выявляться протеинурия.
Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: астенический синдром; частота неизвестна: периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные

При применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: гипергликемия, повышение концентрации билирубина в плазме крови, активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови, изменение сывороточной концентрации гормонов щитовидной железы.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих НЯ: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликированного гемоглобина в крови. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Клиническая картина передозировки не описана. При единовременном приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.
Лечение передозировки симптоматическое, необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 3).
Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Одновременное применение с розувастагином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUQo -24 ч) и Стах розувастатина в 2 и 5 раз, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и таблицу 3).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила ПрИВОДИТ К увеличению Стах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.
Антациды

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его С_mах — на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.
Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу препарата Роксера^® следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина.
Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Роксера^® должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.
Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Роксера^®. чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Роксера^® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

^* Данные, представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина. Данные, представленные как изменения в %, представляют собой разницу в % одновременного применения по сравнению с применением одного только розувастатина.
^** Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия разных доз розувастатина, в таблице указано наиболее значительное изменение.
Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.
Контрацептивы для приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота

Риск развития миопатии. в том числе рабдомиолиза. может быть увеличен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих одновременно статины и фузидовую кислоту.
При необходимости применения фузидовой кислоты системного действия терапию розувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты.

Особые указания

Нарушение функции почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при постмаркетинговом изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих препарат Роксера^® в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).
Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат:
миалгия. миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение сывороточной активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).
Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы препарат Роксера^® должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза.
К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек,
• гипотиреоз,
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),
• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,
• чрезмерное употребление алкоголя,
• возраст старше 65 лет,
• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию препаратом Роксера^® начинать нельзя.
В период терапии препаратом

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Роксера^® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами — производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата Роксера^® и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата Роксера^® с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Препарат Роксера^® в дозе 30 мг/сут противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.
Препарат Роксера^® не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты системного действия. У пациентов, у которых применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует прекратить терапию статином на весь период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статинами.
Пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности.
Терапия препаратом Роксера^® может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты системного действия, например, при лечении тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Роксера^® и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально и при условии тщательного врачебного наблюдения.
В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат Роксера^® не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Роксера^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень

В зависимости от суточной дозы препарат Роксера^® должен с осторожностью применяться у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, или его применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата Роксера^® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом Роксера^® должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические особенности

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.
Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).
При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Роксера^® содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Тем не менее, учитывая возможность развития головокружения и других НЯ, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг.
При производстве на АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, J0 мг, 15 мг и 20 мг:

10 или 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 блистеров (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 40 мг:

7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
2, 4, 8 или 12 блистеров (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При производстве на ООО «КРКА-РУС», Россия:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг:
10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 40 мг:

7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ- фольги алюминиевой.
2, 4, 8 или 12 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «КРКА. д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Наименование юридического липа, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

1. Что такое Росвера

Розувастатин снижает повышенные плазменные концентрации Хс ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего Хс, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию Хс ЛПВП (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I) . Снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/ Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии, через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

2. Для чего используется Росвера

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослые, подростки и дети в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, включая семейную гиперхолестеринемию — гетерозиготная форма) или смешанной дислипидемией (тип IIb), в качестве дополнения к диете у пациентов, которые не реагируют адекватно только на диету и другие неадекватные -медикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, похудение).

Семейная гиперхолестеринемия — гомозиготная форма, в качестве дополнительного лечения к диете и другим методам снижения липидемии (например, аферез ЛПНП) или в случаях, когда эти методы лечения неадекватны.

Профилактика сердечно-сосудистых событий Профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском первого сердечно-сосудистого события (см. Раздел 5.1) в качестве дополнительной терапии при контроле других факторов риска.

3. Противопоказания

Росвера противопоказана:

— у пациентов с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из перечисленных вспомогательных веществ

— у пациентов с активным заболеванием печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме и любое повышение уровня трансаминаз в плазме, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза (ВГН)

— у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

— у пациентов с миопатией

— у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином

— при беременности и кормлении грудью и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции.

Дозы 30 и 40 мг противопоказаны пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Такими факторами риска являются:

— умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин)

— гипотиреоз

— личная или семейная история наследственных мышечных заболеваний

— история мышечной токсичности с другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами

— чрезмерное употребление этилового спирта

— ситуации, при которых уровень препарата в плазме может повышаться

— пациенты азиатского происхождения — одновременный прием фибратов.

Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

Почечные эффекты

Протеинурия, выделенная тестами «полосками» и в основном канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была транзиторной или прерывистой. Протеинурия не является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о тяжелых побочных эффектах со стороны почек при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период препарата выше. В случае пациентов, получавших лечение в дозах 30 мг или 40 мг, при проведении рутинного контроля следует также принимать во внимание оценку функции почек.

Воздействие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших розувастатин во всех дозах и особенно в дозах выше 20 мг, сообщалось о таких побочных эффектах скелетной мускулатуры, как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении комбинации эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие, и при использовании этой ассоциации требуется осторожность.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с применением препарата Роусера, выше при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период.

Определение значений креатинкиназы

Креатинкиназу (КК) не следует измерять после выполнения интенсивных физических упражнений или при наличии очевидной причины, которая может привести к повышению значений КК и изменить интерпретацию результата. Если исходные концентрации КФК в плазме значительно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), в течение следующих 5–7 дней следует провести подтверждающий тест. Если повторный тест подтверждает исходное значение >5 x ULN, лечение начинать не следует.

До лечения

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу:

— почечная недостаточность

— гипотиреоз

— личное или наследственное происхождение наследственных мышечных заболеваний

— История мышечной токсичности при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

— чрезмерное употребление этилового спирта

— возраст >70 лет — ситуации, при которых может произойти повышение концентрации в плазме

— одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск должен оцениваться по отношению к возможной пользе лечения, и рекомендуется клинический мониторинг. Если уровни КФК значительно повышены по сравнению с исходными значениями (> 5 x ULN), лечение не следует начинать.

Во время лечения

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять концентрацию КФК в плазме. Лечение следует прекратить, если: концентрация КФК в плазме значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если мышечные симптомы выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если концентрация КФК в плазме ≤5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы проходят и уровни КК в плазме возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения Розверой или другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным контролем. Рутинный мониторинг концентрации КФК в плазме у бессимптомных пациентов не оправдан. Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМН) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. NMDS клинически характеризуется астенизацией проксимальных мышц и повышением концентрации КФК в плазме, которые сохраняются даже после прекращения лечения статинами.

В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другое сопутствующее лечение, не было более высокой частоты побочных эффектов со стороны скелетных мышц. Однако у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с фибратами, такими как гемфиброзил, циклоспорин, никотиновая кислота, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики, была обнаружена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Росверы и гемфиброзила не рекомендуется. Польза от дополнительного снижения концентрации липидов в плазме при комбинированном применении Росверы и фибратов или никотиновой кислоты должна быть тщательно оценена по сравнению с потенциальными рисками этой связи. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения с фибратами.

Росвера не должна применяться у пациентов с острыми тяжелыми заболеваниями, свидетельствующими о миопатии, или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки). .

Эффекты печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения рекомендуется выполнить функциональные пробы печени. Если концентрация трансаминаз в плазме в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, лечение препаратом Росвера следует прекратить или уменьшить дозу. Частота тяжелых печеночных реакций (в основном заключающихся в повышении активности печеночных трансаминаз) выше в период после выхода препарата на рынок, для дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом лечения Розверой следует лечить основное заболевание.

Гонка Результаты фармакокинетических исследований показывают повышенную экспозицию у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин и различные ингибиторы протеазы в комбинации с ритонавиром, наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме крови. Как гиполипидемическое действие розувастатина, так и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови следует учитывать при назначении и увеличении доз розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих одновременное лечение ингибиторами протеазы. Не рекомендуется одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеазы, за исключением с.

Интерстициальная пневмония

При применении некоторых статинов, особенно при длительном применении, сообщалось об исключительно редких случаях интерстициальной пневмонии (см. раздел 4.8). Клиническая картина может включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, похудание и гипертермию). Если у пациента подозревается развитие интерстициальной пневмонии, лечение статинами следует прекратить.

Диабет

Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию на уровнях, которые требуют мер, считающихся рутинными у пациентов с диагностированным диабетом. Тем не менее, риск развития диабета перевешивается преимуществом снижения сердечно-сосудистого риска, и поэтому нет причин для прекращения терапии статинами. Пациенты с высоким риском (уровень глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенные значения триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и параклиническим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями. В клиническом исследовании JUPITER общая зарегистрированная частота развития сахарного диабета составила 2,8% при приеме розувастатина и 2,3% при приеме плацебо, в основном у пациентов со значениями уровня глюкозы в крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л в условиях пищевого покоя.

Дети и подростки

Оценка роста, массы тела, индекса массы тела и вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте от 10 до 17 лет, получающих лечение розувастатином, ограничивается периодом в 1 год. После 52-недельного исследования не наблюдалось влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание. Клинические данные у детей и подростков ограничены, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. В клиническом исследовании у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК превышал ВГН x 10, а мышечные симптомы, возникающие после физической нагрузки или повышенной физической активности, встречались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых.

Таблетки Росвера, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Lapp) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать это лекарство.

4. Росвера с другими лекарственными средствами.

Влияние других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера поглощения OATP1B1 и транспортера печеночного оттока BCRP. Одновременное применение розувастатина вместе с препаратами, ингибирующими активность транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к увеличению риска развития миопатии.

циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы может вызвать сильное повышение концентрации розувастатина в плазме. Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное введение молодым добровольцам розувастатина в дозе 10 мг и комбинации двух ингибиторов протеазы (атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг) было связано с примерно трехкратным и семикратным увеличением соответственно AUC и Cmax розувастатина в равновесном состоянии соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы можно рассматривать только после тщательной коррекции доз розувастатина в зависимости от ожидаемого повышения концентрации розувастатина в плазме.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в ходе исследований специфических взаимодействий, при одновременном применении фенофибрата не ожидается клинически значимых взаимодействий, однако возможно возникновение фармакодинамического взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому, что они также могут вызывать миопатию при монотерапии. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения фибратов. Также этим пациентам следует применять начальную дозу 5 мг. эзетимиб

Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие в отношении побочных реакций между Росверой и эзетимибом.

антациды

Одновременный прием розувастатина и суспензии, содержащей антацид с гидроксидом алюминия и магния, вызывал снижение концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект был меньше, когда антацид вводили через 2 часа после Rowsera. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное введение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих ферментов. Таким образом, лекарственных взаимодействий, зависящих от метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидается. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или розувастатином и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости одновременного применения розувастатина и других препаратов, повышающих концентрацию розувастатина в плазме, дозы розувастатина следует уменьшить. Если ожидаемое увеличение AUC примерно в 2 раза или более, лечение следует начинать с однократной суточной дозы 5 мг розувастатина. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемые концентрации розувастатина в плазме не превышали концентрации, возникающие после введения розувастатина в дозе 40 мг в сутки в качестве монотерапии; например, при совместном применении с гемфиброзилом следует вводить суточную дозу розувастатина 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза) и 10 мг розувастатина при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром (увеличение ASC в 3,1 раза).

Влияние розувастатина на некоторые одновременно принимаемые препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или увеличение дозы Росверы у пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение лечения или снижение дозы Росверы может привести к снижению МНО. В таких ситуациях необходимо контролировать значения МНО.

Оральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ-заместительная гормональная терапия)

Одновременное применение розувастатина и перорального контрацептива увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Это увеличение концентрации в плазме необходимо учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных для субъектов, одновременно принимающих розувастатин и ЗГТ, поэтому нельзя исключать аналогичный эффект. Однако в клинических испытаниях эта комбинация часто применялась у женщин и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

На основании данных, полученных в ходе исследований конкретных взаимодействий, при одновременном применении дигоксина не ожидается клинически значимых взаимодействий.

Дети и подростки

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Уровень лекарственного взаимодействия у детей и подростков неизвестен.

5. Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациент должен соблюдать стандартный гипохолестеринемический режим, который необходимо продолжать во время лечения. Доза должна быть адаптирована для каждого пациента в зависимости от цели лечения и реакции пациента в соответствии с рекомендациями действующих руководств по лечению.

Росверу можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Не все концентрации Росверы могут быть доступны.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в день как у пациентов, впервые принимающих статины, так и у пациентов, переходящих с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выбор начальной дозы производят с учетом индивидуального уровня холестеринемии и оценки сердечно-сосудистого риска, а также потенциального риска развития побочных реакций. При необходимости дозу можно увеличить через 4 недели до 20 мг.

Из-за повышенной частоты побочных реакций при применении дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами увеличение дозы с 20 мг до 30 мг или до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным сердечно-сосудистый риск (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), который не достигает значения, установленного в качестве цели лечения дозой 20 мг, будет контролироваться с помощью периодических тестов.

При начале лечения с доз 30 мг или 40 мг требуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В клиническом исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий применялась доза 20 мг в сутки.

Пожилые пациенты

У пациентов старше 70 лет рекомендуется начальная доза 5 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Применение доз 30 мг и 40 мг противопоказано больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Применение Росверы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано в любой дозе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже увеличения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенное системное воздействие наблюдалось у пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью. У этих пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Клинический опыт применения у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Росвера противопоказана пациентам с активными заболеваниями печени.

Дети и подростки

Применение у детей должно быть рекомендовано врачами-специалистами.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики: II стадия по Таннеру или выше, девочки не ранее чем через 1 год после менархе)

У детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычная начальная доза составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон доз составляет 5-20 мг перорально один раз в день.

Повышение дозы следует проводить в зависимости от ответа на лечение и индивидуальной переносимости у детей, согласно рекомендациям детских руководств по лечению. Дети и подростки должны пройти стандартную гипохолестеринемическую диету до начала лечения розувастатином; диета должна соблюдаться на протяжении всего лечения розувастатином.

Безопасность и эффективность лечения дозами выше 20 мг в этих группах населения еще не установлены. Таблетки по 30 и 40 мг не рекомендуются детям.

Дети до 10 лет

Клинический опыт ограничен небольшим числом детей (в возрасте от 8 до 10 лет) с семейной гиперхолестеринемией — гомозиготной формой. Поэтому Росвера не рекомендуется детям до 10 лет.

Раса

Повышенное системное воздействие наблюдалось у азиатских субъектов. У пациентов азиатского происхождения рекомендуется начальная доза 5 мг. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны этим пациентам.

Генетический полиморфизм

Известно, что наличие определенных типов генетического полиморфизма может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови (см. раздел 5.2). У пациентов с такими известными типами полиморфизма рекомендуются более низкие дозы розувастатина.

Дозы у пациентов с факторами риска миопатии

У пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Некоторым из этих пациентов противопоказаны дозы 30 и 40 мг.

Сопутствующее лечение

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе рабдомиолиза) повышается при совместном применении розувастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме, из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая ритонавир в сочетании с атазанавиром, лопинавиром и/или лопинавиром). или типранавира.По возможности рекомендуется рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, терапию розувастатином можно прервать.В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов и розувастатина, соотношение польза/риск сопутствующего лечения и осторожность следует оценить коррекцию доз розувастатина.

6. Возможные побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции, возникающие при приеме розувастатина, в целом слабо выражены и преходящи. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования из-за побочных реакций.

Табличный список побочных реакций

На основании данных клинических испытаний и обширного постмаркетингового опыта в следующей таблице представлен профиль побочных реакций розувастатина. Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов (ОС).

— Очень часто (>1/10)

— Обычный (>1/100 до <1/10)

— Нечасто (>1/1000 до <1/100)

— Редко (>1/10000 до <1/1000)

— Очень редко (<1/10000),

— С неизвестной частотой (нельзя оценить по имеющимся данным)

Побочные реакции, основанные на данных клинических испытаний

-Гематологические и лимфатические нарушения

тромбоцитопения

-Нарушения иммунной системы

— Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

— Эндокринные нарушения

— Сахарный диабет 1

-Психические расстройства

-депрессия

-Заболевания нервной системы

— Головная боль Головокружение

— Полинейропатия Потеря памяти

— Периферическая невропатия Нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)

-Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения.

— Кашель Одышка

— Желудочно-кишечные расстройства

— Запор, Тошнота, Боль в животе

-панкреатит, диарея

— Гепатобилиарные расстройства

— Повышение концентрации печеночных трансаминаз

— Желтуха Гепатит

— Заболевания кожи и подкожной клетчатки

— Зуд Транзиторная сыпь Крапивница

— синдром Стивенса-Джонсона

— Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

— Миалгия Миопатия (включая миозит) Рабдомиолиз

— Артралгия Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

— Сухожильные нарушения, иногда осложняющиеся разрывом сухожилия

— Нарушения функции почек и мочевыводящих путей

-гематурия

— Заболевания половой системы и молочных желез

-Гинекомастия

— Общие расстройства и на уровне места введения

-Астения

— Отек

Дети и подростки

Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз выше ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности чаще наблюдались в 52-недельном клиническом исследовании, в котором сравнивали детей и взрослых (см. раздел 4.4). С другой точки зрения, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным по сравнению со взрослыми.

7. Условия хранения

Это лекарство не требует особых мер предосторожности при хранении.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

Росвера 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Росвера 10 мг.

Росвера 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Росвера 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Росвера 30 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Росвера 40 мг.

КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Каждая 5 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 41,9 мг безводной лактозы.

Каждая 10 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 41,9 мг безводной лактозы.

Каждая 15 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 62,9 мг безводной лактозы.

Каждая таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 83,8 мг безводной лактозы.

Каждая 30 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 125,7 мг безводной лактозы.

Каждая таблетка 40 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 167,6 мг безводной лактозы.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Снятый планшет.

5 мг: белые, круглые (диаметром 7 мм), слегка двояковыпуклые, скошенные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с цифрой 5 на одной стороне.

10 мг: белые, круглые (диаметром 7,5 мм), слегка двояковыпуклые, с фаской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с цифрой 10 на одной стороне.

15 мг: белые, круглые (диаметром 9 мм), слегка двояковыпуклые, скошенные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой цифрой 15 на одной стороне.

20 мг: белые, круглые (диаметром 10 мм) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

30 мг: белые, двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой с обеих сторон (размеры: 15 мм х 8 мм). Средняя линия предназначена только для того, чтобы облегчить раскалывание таблетки, чтобы ее можно было легко проглотить, а не для разделения на равные дозы.

40 мг: белые, двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (размеры: 16 мм х 8,5 мм).

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Терапевтические показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослые, подростки и дети в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, включая семейную гиперхолестеринемию — гетерозиготная форма) или смешанной дислипидемией (тип IIb), в качестве дополнения к диете у пациентов, которые не реагируют адекватно только на диету и другие неадекватные -медикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, похудение).

Семейная гиперхолестеринемия — гомозиготная форма, в качестве дополнительного лечения к диете и другим методам снижения липидемии (например, аферез ЛПНП) или в случаях, когда эти методы лечения неадекватны.

Профилактика сердечно-сосудистых событий Профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском первого сердечно-сосудистого события (см. Раздел 5.1) в качестве дополнительной терапии при контроле других факторов риска.

Дозы и способ применения

Дозировка

Перед началом лечения пациент должен соблюдать стандартный гипохолестеринемический режим, который необходимо продолжать во время лечения. Доза должна быть адаптирована для каждого пациента в зависимости от цели лечения и реакции пациента в соответствии с рекомендациями действующих руководств по лечению.

Росверу можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Не все концентрации Росверы могут быть доступны.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в день как у пациентов, впервые принимающих статины, так и у пациентов, переходящих с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выбор начальной дозы производят с учетом индивидуального уровня холестеринемии и оценки сердечно-сосудистого риска, а также потенциального риска развития побочных реакций. При необходимости дозу можно увеличить через 4 недели до 20 мг.

Из-за повышенной частоты побочных реакций при применении дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами увеличение дозы с 20 мг до 30 мг или до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным сердечно-сосудистый риск (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), который не достигает значения, установленного в качестве цели лечения дозой 20 мг, будет контролироваться с помощью периодических тестов.

При начале лечения с доз 30 мг или 40 мг требуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В клиническом исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий применялась доза 20 мг в сутки.

Пожилые пациенты

У пациентов старше 70 лет рекомендуется начальная доза 5 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Применение доз 30 мг и 40 мг противопоказано больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Применение Росверы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано в любой дозе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже увеличения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенное системное воздействие наблюдалось у пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью. У этих пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Клинический опыт применения у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Росвера противопоказана пациентам с активными заболеваниями печени.

Дети и подростки

Применение у детей должно быть рекомендовано врачами-специалистами.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики: II стадия по Таннеру или выше, девочки не ранее чем через 1 год после менархе)

У детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычная начальная доза составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон доз составляет 5-20 мг перорально один раз в день.

Повышение дозы следует проводить в зависимости от ответа на лечение и индивидуальной переносимости у детей, согласно рекомендациям детских руководств по лечению. Дети и подростки должны пройти стандартную гипохолестеринемическую диету до начала лечения розувастатином; диета должна соблюдаться на протяжении всего лечения розувастатином.

Безопасность и эффективность лечения дозами выше 20 мг в этих группах населения еще не установлены. Таблетки по 30 и 40 мг не рекомендуются детям.

Дети до 10 лет

Клинический опыт ограничен небольшим числом детей (в возрасте от 8 до 10 лет) с семейной гиперхолестеринемией — гомозиготной формой. Поэтому Росвера не рекомендуется детям до 10 лет.

Раса

Повышенное системное воздействие наблюдалось у азиатских субъектов. У пациентов азиатского происхождения рекомендуется начальная доза 5 мг. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны этим пациентам.

Генетический полиморфизм

Известно, что наличие определенных типов генетического полиморфизма может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови (см. раздел 5.2). У пациентов с такими известными типами полиморфизма рекомендуются более низкие дозы розувастатина.

Дозы у пациентов с факторами риска миопатии

У пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Некоторым из этих пациентов противопоказаны дозы 30 и 40 мг.

Сопутствующее лечение

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе рабдомиолиза) повышается при совместном применении розувастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме, из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая ритонавир в сочетании с атазанавиром, лопинавиром и/или лопинавиром). или типранавира.По возможности рекомендуется рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, терапию розувастатином можно прервать.В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов и розувастатина, соотношение польза/риск сопутствующего лечения и осторожность следует оценить коррекцию доз розувастатина.

Противопоказания

Росвера противопоказана:

— у пациентов с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из перечисленных вспомогательных веществ

— у пациентов с активным заболеванием печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме и любое повышение уровня трансаминаз в плазме, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза (ВГН)

— у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

— у пациентов с миопатией

— у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином

— при беременности и кормлении грудью и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции.

Дозы 30 и 40 мг противопоказаны пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Такими факторами риска являются:

— умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин)

— гипотиреоз

— личная или семейная история наследственных мышечных заболеваний

— история мышечной токсичности с другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами

— чрезмерное употребление этилового спирта

— ситуации, при которых уровень препарата в плазме может повышаться

— пациенты азиатского происхождения — одновременный прием фибратов.

Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

Почечные эффекты

Протеинурия, выделенная тестами «полосками» и в основном канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была транзиторной или прерывистой. Протеинурия не является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о тяжелых побочных эффектах со стороны почек при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период препарата выше. В случае пациентов, получавших лечение в дозах 30 мг или 40 мг, при проведении рутинного контроля следует также принимать во внимание оценку функции почек.

Воздействие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших розувастатин во всех дозах и особенно в дозах выше 20 мг, сообщалось о таких побочных эффектах скелетной мускулатуры, как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении комбинации эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие, и при использовании этой ассоциации требуется осторожность.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с применением препарата Роусера, выше при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период.

Определение значений креатинкиназы

Креатинкиназу (КК) не следует измерять после выполнения интенсивных физических упражнений или при наличии очевидной причины, которая может привести к повышению значений КК и изменить интерпретацию результата. Если исходные концентрации КФК в плазме значительно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), в течение следующих 5–7 дней следует провести подтверждающий тест. Если повторный тест подтверждает исходное значение >5 x ULN, лечение начинать не следует.

До лечения

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу:

— почечная недостаточность

— гипотиреоз

— личное или наследственное происхождение наследственных мышечных заболеваний

— История мышечной токсичности при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

— чрезмерное употребление этилового спирта

— возраст >70 лет — ситуации, при которых может произойти повышение концентрации в плазме

— одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск должен оцениваться по отношению к возможной пользе лечения, и рекомендуется клинический мониторинг. Если уровни КФК значительно повышены по сравнению с исходными значениями (> 5 x ULN), лечение не следует начинать.

Во время лечения

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять концентрацию КФК в плазме. Лечение следует прекратить, если: концентрация КФК в плазме значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если мышечные симптомы выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если концентрация КФК в плазме ≤5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы проходят и уровни КК в плазме возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения Розверой или другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным контролем. Рутинный мониторинг концентрации КФК в плазме у бессимптомных пациентов не оправдан. Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМН) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. NMDS клинически характеризуется астенизацией проксимальных мышц и повышением концентрации КФК в плазме, которые сохраняются даже после прекращения лечения статинами.

В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другое сопутствующее лечение, не было более высокой частоты побочных эффектов со стороны скелетных мышц. Однако у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с фибратами, такими как гемфиброзил, циклоспорин, никотиновая кислота, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики, была обнаружена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Росверы и гемфиброзила не рекомендуется. Польза от дополнительного снижения концентрации липидов в плазме при комбинированном применении Росверы и фибратов или никотиновой кислоты должна быть тщательно оценена по сравнению с потенциальными рисками этой связи. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения с фибратами.

Росвера не должна применяться у пациентов с острыми тяжелыми заболеваниями, свидетельствующими о миопатии, или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки). .

Эффекты печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения рекомендуется выполнить функциональные пробы печени. Если концентрация трансаминаз в плазме в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, лечение препаратом Росвера следует прекратить или уменьшить дозу. Частота тяжелых печеночных реакций (в основном заключающихся в повышении активности печеночных трансаминаз) выше в период после выхода препарата на рынок, для дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом лечения Розверой следует лечить основное заболевание.

Гонка Результаты фармакокинетических исследований показывают повышенную экспозицию у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин и различные ингибиторы протеазы в комбинации с ритонавиром, наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме крови. Как гиполипидемическое действие розувастатина, так и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови следует учитывать при назначении и увеличении доз розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих одновременное лечение ингибиторами протеазы. Не рекомендуется одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеазы, за исключением с.

Интерстициальная пневмония

При применении некоторых статинов, особенно при длительном применении, сообщалось об исключительно редких случаях интерстициальной пневмонии (см. раздел 4.8). Клиническая картина может включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, похудание и гипертермию). Если у пациента подозревается развитие интерстициальной пневмонии, лечение статинами следует прекратить.

Диабет

Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию на уровнях, которые требуют мер, считающихся рутинными у пациентов с диагностированным диабетом. Тем не менее, риск развития диабета перевешивается преимуществом снижения сердечно-сосудистого риска, и поэтому нет причин для прекращения терапии статинами. Пациенты с высоким риском (уровень глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенные значения триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и параклиническим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями. В клиническом исследовании JUPITER общая зарегистрированная частота развития сахарного диабета составила 2,8% при приеме розувастатина и 2,3% при приеме плацебо, в основном у пациентов со значениями уровня глюкозы в крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л в условиях пищевого покоя.

Дети и подростки

Оценка роста, массы тела, индекса массы тела и вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте от 10 до 17 лет, получающих лечение розувастатином, ограничивается периодом в 1 год. После 52-недельного исследования не наблюдалось влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание. Клинические данные у детей и подростков ограничены, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. В клиническом исследовании у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК превышал ВГН x 10, а мышечные симптомы, возникающие после физической нагрузки или повышенной физической активности, встречались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых.

Таблетки Росвера, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Lapp) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать это лекарство.

Взаимодействия с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Влияние других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера поглощения OATP1B1 и транспортера печеночного оттока BCRP. Одновременное применение розувастатина вместе с препаратами, ингибирующими активность транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к увеличению риска развития миопатии.

циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы может вызвать сильное повышение концентрации розувастатина в плазме. Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное введение молодым добровольцам розувастатина в дозе 10 мг и комбинации двух ингибиторов протеазы (атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг) было связано с примерно трехкратным и семикратным увеличением соответственно AUC и Cmax розувастатина в равновесном состоянии соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы можно рассматривать только после тщательной коррекции доз розувастатина в зависимости от ожидаемого повышения концентрации розувастатина в плазме.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в ходе исследований специфических взаимодействий, при одновременном применении фенофибрата не ожидается клинически значимых взаимодействий, однако возможно возникновение фармакодинамического взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому, что они также могут вызывать миопатию при монотерапии. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения фибратов. Также этим пациентам следует применять начальную дозу 5 мг. эзетимиб

Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие в отношении побочных реакций между Росверой и эзетимибом.

антациды

Одновременный прием розувастатина и суспензии, содержащей антацид с гидроксидом алюминия и магния, вызывал снижение концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект был меньше, когда антацид вводили через 2 часа после Rowsera. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное введение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих ферментов. Таким образом, лекарственных взаимодействий, зависящих от метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидается. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или розувастатином и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости одновременного применения розувастатина и других препаратов, повышающих концентрацию розувастатина в плазме, дозы розувастатина следует уменьшить. Если ожидаемое увеличение AUC примерно в 2 раза или более, лечение следует начинать с однократной суточной дозы 5 мг розувастатина. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемые концентрации розувастатина в плазме не превышали концентрации, возникающие после введения розувастатина в дозе 40 мг в сутки в качестве монотерапии; например, при совместном применении с гемфиброзилом следует вводить суточную дозу розувастатина 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза) и 10 мг розувастатина при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром (увеличение ASC в 3,1 раза).

Влияние розувастатина на некоторые одновременно принимаемые препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или увеличение дозы Росверы у пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение лечения или снижение дозы Росверы может привести к снижению МНО. В таких ситуациях необходимо контролировать значения МНО.

Оральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ-заместительная гормональная терапия)

Одновременное применение розувастатина и перорального контрацептива увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Это увеличение концентрации в плазме необходимо учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных для субъектов, одновременно принимающих розувастатин и ЗГТ, поэтому нельзя исключать аналогичный эффект. Однако в клинических испытаниях эта комбинация часто применялась у женщин и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

На основании данных, полученных в ходе исследований конкретных взаимодействий, при одновременном применении дигоксина не ожидается клинически значимых взаимодействий.

Дети и подростки

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Уровень лекарственного взаимодействия у детей и подростков неизвестен.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Росвера противопоказана при беременности и кормлении грудью.

Задача

Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченную информацию о репродуктивной токсичности. Если пациент забеременеет во время использования этого продукта, лечение следует немедленно прекратить.

кормление грудью

Розувастатин выделяется с молоком у крыс. Данных об экскреции в грудное молоко нет.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Не проводилось исследований для определения влияния приема розувастатина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, розувастатин вряд ли повлияет на эти способности. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции, возникающие при приеме розувастатина, в целом слабо выражены и преходящи. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования из-за побочных реакций.

Табличный список побочных реакций

На основании данных клинических испытаний и обширного постмаркетингового опыта в следующей таблице представлен профиль побочных реакций розувастатина. Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов (ОС).

— Очень часто (>1/10)

— Обычный (>1/100 до <1/10)

— Нечасто (>1/1000 до <1/100)

— Редко (>1/10000 до <1/1000)

— Очень редко (<1/10000),

— С неизвестной частотой (нельзя оценить по имеющимся данным)

Побочные реакции, основанные на данных клинических испытаний

-Гематологические и лимфатические нарушения

тромбоцитопения

-Нарушения иммунной системы

— Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

— Эндокринные нарушения

— Сахарный диабет ¹

-Психические расстройства

-депрессия

-Заболевания нервной системы

— Головная боль Головокружение

— Полинейропатия Потеря памяти

— Периферическая невропатия Нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)

-Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения.

— Кашель Одышка

— Желудочно-кишечные расстройства

— Запор, Тошнота, Боль в животе

-панкреатит, диарея

— Гепатобилиарные расстройства

— Повышение концентрации печеночных трансаминаз

— Желтуха Гепатит

— Заболевания кожи и подкожной клетчатки

— Зуд Транзиторная сыпь Крапивница

— синдром Стивенса-Джонсона

— Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

— Миалгия Миопатия (включая миозит) Рабдомиолиз

— Артралгия Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

— Сухожильные нарушения, иногда осложняющиеся разрывом сухожилия

— Нарушения функции почек и мочевыводящих путей

-гематурия

— Заболевания половой системы и молочных желез

-Гинекомастия

— Общие расстройства и на уровне места введения

-Астения

— Отек

Дети и подростки

Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз выше ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности чаще наблюдались в 52-недельном клиническом исследовании, в котором сравнивали детей и взрослых (см. раздел 4.4). С другой точки зрения, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным по сравнению со взрослыми.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата.

передозировка

Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки пациенту следует провести симптоматическое лечение и принять соответствующие поддерживающие меры. Рекомендуется контролировать функцию печени и концентрацию КФК в плазме. Маловероятно, что гемодиализ принесет какую-либо пользу.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические; Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, код АТС: C10AA07.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента в процессе превращения 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез ЛПОНП, тем самым снижая общее количество ЛПОНП и частиц ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Розувастатин также снижает Apo-B, не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, LDL-C/HDL-C, общий C/HDL-C, не-HDL-C/HDL-C, соотношение Apo-B/ApoA -Я.

Терапевтический эффект достигается в течение недели от начала лечения, а 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Эффективность и клиническая безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также в определенных группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

При анализе объединенных данных исследований III фазы было показано, что розувастатин эффективен у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень холестерина ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л), когда лечение было направлено на достижение целевых значений, рекомендованных Европейской комиссией по атеросклерозу. Общество (EAS; 1998); приблизительно 80% пациентов, получавших 10 мг, достигли рекомендованных EAS целевых уровней холестерина ЛПНП (<3 ммоль/л).

В большом исследовании, включавшем 435 пациентов с семейной гиперхолестеринемией — гетерозиготной формой, их лечили розувастатином в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме титрования. Было показано, что все дозы оказывают благоприятное влияние на параметры липидов и терапевтические целевые значения. После постепенного увеличения до суточной дозы 40 мг (через 12 недель лечения) концентрация Х-ЛПНП снизилась на 53%. 33% пациентов достигли рекомендуемых значений ХС ЛПНП по шкале EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании с дизайном титрования у 42 пациентов с семейной гиперхолестеринемией — гомозиготная форма оценивалась их реакция на лечение розувастатином в дозах 20-40 мг. Во всей популяции среднее снижение значений ХС-ЛПНП составило 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов розувастатин продемонстрировал дополнительную эффективность в снижении уровня триглицеридов в плазме при введении в комбинации с фенофибратом и в повышении ЛПВП в плазме при введении в комбинации с никотиновой кислотой.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) приняли участие 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определяемым как риск Фремингема <10% в течение 10 лет) со средним уровнем холестерина ЛПНП. значения 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (выявленным с помощью CIMT — теста толщины интимы-медиа сонных артерий) были рандомизированы на лечение розувастатином 40 мг o ежедневно или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость изменения толщины интимы сонных артерий (CIMT) по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год [95% ДИ -0,0196, -0,0093; р<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12%/год (без статистической значимости)) для розувастатина по сравнению с изменением +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) для тех, кто принимал группа плацебо. Прямая связь между снижением CIMT и снижением риска сердечно-сосудистых событий пока не продемонстрирована. Группы населения, изучаемые в METEOR, имеют низкий риск ишемической болезни сердца и не представляют собой целевую популяцию для приема розувастатина в дозе 40 мг. Эту дозу следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском.

Чтобы обосновать использование статинов в первичной профилактике, было проведено интервенционное оценочное исследование с розувастатином (JUPITER) по влиянию розувастатина на частоту серьезных атеросклеротических сердечно-сосудистых событий у 17 802 мужчин (> 50 лет) и женщин (> 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены для лечения плацебо (n=8901) или розувастатина 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в среднем в течение 2 лет.

Концентрация холестерина ЛПНП была снижена на 45% (p<0,001) в группе, получавшей розувастатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В ретроспективном анализе подгрупп высокого риска пациентов с исходным показателем риска по Фремингемской шкале >20% (1558 человек) наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда (p=0,028). ) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска событий на 1000 пациенто-лет составило 8,8. В этой группе высокого риска общая смертность осталась неизменной (р=0,193). В ретроспективном анализе подгрупп пациентов с высоким риском (9302 субъекта) с исходной оценкой риска  5% ( экстраполировано для включения пациентов старше 65 лет) наблюдалось снижение значимой разницы в конечной комбинированной цели сердечно-сосудистая смертность, инсульт и инфаркт миокарда (p=0,0003) в группе, получавшей розувастатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Снижение абсолютного риска событий на 1000 пациенто-лет составило 5,1. В этой группе высокого риска общая смертность осталась неизменной (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% пациентов, получавших розувастатин, и 6,2% пациентов, получавших плацебо, прекратили исследование из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % розувастатина, 0,2 % плацебо), боль в животе (0,03 % розувастатина, 0,02 % плацебо) и преходящая сыпь (0,02 % для розувастатина, 0,03 % для плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с большей или равной пропорцией группе плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7% для розувастатина, 8,6% для плацебо), назофарингит (7,6% для розувастатина, 7,2% для плацебо), боль в спине (7,6% для розувастатина, 7,2% для плацебо). розувастатин, 6,9% для плацебо) и миалгии (7,6% для розувастатина, 6,6% для плацебо).

Дети и подростки

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (n=176,97 мужчин и 79 женщин) последовала открытая фаза еще 40 недель (n=173, 96 мужчин и 77 женщин). ), участвовали пациентки в возрасте от 10 до 17 лет (в стадии II-V по Таннеру и девочки не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые получали розувастатин 5, 10 или 20 мг ежедневно или плацебо в течение 12 недель, после чего все получали розувастатин один раз в день в течение 40 недель. На момент включения в исследование примерно 30 % пациентов были в возрасте 10> 13 лет, а приблизительно 17, 18, 40 и 25 % имели II, III, IV и V стадии по Таннеру.

Концентрация холестерина ЛПНП снижалась на 38,3%, 44,6% и 50,0% после лечения розувастатином в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельной открытой фазы с увеличением дозы до максимальной 20 мг один раз в сутки 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли целевого уровня холестерина ЛПНП ниже 2,8 ммоль/л. это.

После 52 недель исследуемого лечения не наблюдалось влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание (см. раздел 4.4). Данные клинических исследований у детей и подростков ограничены, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) не предназначалось для сравнения редких побочных реакций.

Фармакокинетические свойства

Поглощение

Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигаются через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

распределение

Розувастатин интенсивно поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Кажущийся объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется в ограниченной степени (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показали, что розувастатин является плохим субстратом для зависимого от цитохрома Р450 метаболизма. Основным вовлеченным изоферментом был CYP2C9, а изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 были задействованы в меньшей степени. Основными идентифицированными метаболитами являются N-десметил- и лактон-метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит считается клинически неактивным.Розувастатин отвечает за ингибирование активности более 90% циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.

увольнять

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Среднее геометрическое плазменного клиренса составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в печеночном поглощении розувастатина участвует мембранный транспортер ОАТР-С. Эта транспортная система важна для элиминации розувастатина печенью.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально вводимой дозе. Введение многократных суточных доз не сопровождается изменениями фармакокинетических параметров.

Особые группы населения

Возраст и пол

Клинически значимых возрастных или половых изменений фармакокинетики розувастатина у взрослых не наблюдалось. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у молодых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования показали примерно 2-кратное увеличение средних значений AUC и Cmax у пациентов азиатского происхождения (Япония, Китай, Филиппины, Вьетнам и Корея) по сравнению с пациентами европеоидной расы; Азиатско-индийское население показывает примерно 1,3-кратное увеличение средних значений AUC и Cmax. Популяционный фармакокинетический анализ у белых и черных пациентов не выявил клинически значимых различий фармакокинетических параметров.

Почечная недостаточность

В исследовании, проведенном у пациентов с почечной недостаточностью различной степени, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита Nдесметила в плазме крови. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация метаболита N-десметила в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные концентрации розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Отказ печени

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени различной степени не наблюдалось повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателем по шкале Чайлд-Пью 7 или менее. Однако у 2 пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина была как минимум в 2 раза выше, чем у пациентов с более низкими баллами по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 не исследовались.

Дети и подростки

Фармакологические параметры у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не имели особых особенностей. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (принимаемого в виде таблеток) у 18 детей показало, что уровень концентрации в плазме у детей аналогичен таковому у взрослых. Кроме того, результаты показывают, что никаких изменений в дозовой пропорциональности не ожидается.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности после повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не показали какого-либо особого риска для человека. Специфические тесты hERG не оценивались. Побочные реакции, которые не проявлялись в клинических исследованиях, но присутствовали у животных при дозах, близких к рекомендуемым, были следующими: в исследованиях токсичности повторных доз возникали гистопатологические изменения печени, вероятно, из-за фармакологического действия розувастатина, у мышей, крыс и, в меньшей степени, в желчном пузыре собак, но не обезьян. Кроме того, при высоких дозах у обезьян и собак наблюдалась тестикулярная токсичность. В пре- и постнатальном исследовании на крысах была очевидна репродуктивная токсичность, принимая во внимание размер, вес самок и снижение выживаемости детенышей. Эти эффекты наблюдались при дозах, токсичных для матери, при системном воздействии, в несколько раз превышающем терапевтический уровень системного воздействия.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Список вспомогательных веществ

Основной

Безводная лактоза

Микрокристаллическая целлюлоза

Кросповидон

Стеарат магния

Безводный коллоидный диоксид кремния.

Фильм

лактозы моногидрат

Диоксид титана (Е171)

Макрогол 6000

Бутилметакрилатный сополимер

несовместимость

Это необязательно.

Срок действия

3 года.

Особые меры предосторожности при хранении

Это лекарство не требует особых мер предосторожности при хранении.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

Характер и содержимое упаковки

Перфорированные блистеры из OPA-Al-PVC-Al): в коробке 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 и 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Не все размеры упаковки могут продаваться.

ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО РАЗРЕШЕНИЯ

KRKA, dd, Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения