Ритуксимаб инструкция по применению побочные действия отзывы пациентов

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Препарат Ритуксимаб – это революционное лекарство, произведенное с помощью генной инженерии, которое стало настоящим прорывом в лечении некоторых злокачественных лимфом. Применение данного лекарства существенно улучшило прогноз для многих пациентов, предоставив возможность не только подавить активность заболевания, но и продлить периоды ремиссии.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а точнее к моноклональным антителам, или МАБ. Эти препараты синтезируются иммунными клетками и представляют собой крупные белковые молекулы, способные специфически связываться с определенными антигенами — чужеродными белками, бактериальными продуктами или клеточными субстратами.

Химически препарат ритуксимаб — это иммуноглобулин, который в организме человека нацелен на связывание с рецептором CD20, расположенным на поверхности патологических клеток крови. Белковая структура ритуксимаба включает три цепочки аминокислот разной длины, которые синтезируются как мышиными, так и человеческими клетками. Такое химерное происхождение (смешивание белков животных и человека) позволяет уменьшить токсичность препарата и улучшить его переносимость пациентами.

Фармакологическое действие

В организме человека препарат Ритуксимаб нацелен на антиген CD20, который присутствует на поверхности большинства злокачественных клеток В-лимфомы, а также на нормальных В-лимфоцитах. Этот антиген отсутствует на других клетках крови и не обнаруживается в плазме.

Когда ритуксимаб связывается с CD20, он нарушает жизненно важные клеточные биохимические процессы, что приводит к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти). Помимо этого, ритуксимаб усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в различные схемы химиотерапии лимфом и лимфолейкозов.

Однако минусом ритуксимаба является его неизбирательное действие. Он также уничтожает нормальные В-лимфоциты, которые содержат CD20. Стоит также отметить, что примерно у одного из ста пациентов с лимфомой организм может вырабатывать антитела, которые нейтрализуют химерные белки ритуксимаба, делая лечение неэффективным. Тем не менее, для большинства пациентов ритуксимаб остается важным и эффективным компонентом терапии злокачественных лимфом.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Ритуксимаб имеет 100% биодоступность. То есть весь введённый препарат достигает своей цели в организме. При курсовом лечении, концентрация препарата в крови увеличивается с каждым введением. К четвёртой инфузии, концентрация активного вещества удваивается по сравнению с начальным уровнем, а к восьмой инфузии, достигается максимальная концентрация.

Период полувыведения ритуксимаба составляет более трёх недель, однако следы препарата могут обнаруживаться в организме даже спустя полгода после завершения лечения. Основную роль в выведении ритуксимаба из организма играют макрофаги — клетки, которые также поглощают бактерии, вирусы и другие чужеродные вещества. Почки и печень, вероятно, не участвуют в процессе удаления препарата. Пациенты с нарушениями функции этих органов не требуют изменения дозировки ритуксимаба.

Показания к применению

Препарат Ритуксимаб применяется для лечения онкологических заболеваний, при которых имеются патологические клетки содержащие рецепторы CD20 на своей поверхности. Наличие таких клеток определяют с помощью специальных иммуногистохимических анализов. Это позволяет точно определить, подходит ли пациент для терапии данным препаратом или нет.

Основные показания к применению ритуксимаба включают:

1. Неходжкинские лимфомы. Препарат эффективно воздействует на В-крупноклеточные лимфомы и фолликулярные лимфомы низкой агрессивности. Ритуксимаб используется как на начальных стадиях лечения, так и для поддерживающей терапии. Он также применяется при прогрессировании заболевания на фоне других схем лечения и при рецидивах.
2. Хронический лимфолейкоз. Ритуксимаб используется при неэффективности предшествующей химиотерапии или при рецидиве заболевания. В этом случае препарат обычно вводится в комплексе с другими цитостатиками для усиления терапевтического эффекта.

Эти показания обоснованы высокой эффективностью ритуксимаба в уничтожении клеток, содержащих CD20, что позволяет улучшить прогноз и продлить жизнь пациентов с указанными заболеваниями.

Противопоказания

Использование ритуксимаба противопоказано в следующих случаях:

• Аллергия на ритуксимаб. При выявлении подобной реакции, дальнейшее введение препарата противопоказано.
• Иммунодефицитные состояния. Препарат уничтожает В-лимфоциты, что может усугубить состояние пациентов с уже ослабленным иммунитетом.
• Острые воспалительные и инфекционные процессы. При наличии активных инфекций лечение ритуксимабом временно противопоказано, так как подавление иммунной системы может способствовать генерализации инфекции.
• Низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Сниженные показатели нейтрофилов и тромбоцитов, часто возникающие после химиотерапии, требуют применение препарата с осторожностью.
• Лёгочные заболевания. Пациенты с лёгочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть более склонны к одышке и отёку лёгких при введении препарата. Это не является абсолютным противопоказанием, но требует особой осторожности при лечении.
• Несовершеннолетние пациенты. Отсутствие клинических исследований у детей делает применение ритуксимаба в этой возрастной категории off-label, то есть вне показаний.
• Беременность и кормление грудью. Препарат не используется у беременных и кормящих женщин из-за недостатка данных о безопасности и потенциальных рисках для плода и новорожденного.

Побочные действия

Как и любое противоопухолевое лечение, терапия ритуксимабом сопряжена с рядом побочных эффектов. Спектр побочных эффектов достаточно широк. Некоторые побочные реакции встречаются довольно часто, тогда как другие наблюдаются реже. При комбинированной химиотерапии непереносимость ритуксимаба может усиливаться побочными эффектами от других препаратов.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия ритуксимаба включают:

1. Ангионевротический отек. Атипичная реакция организма, проявляющаяся быстро развивающимся и нарастающим отеком кожи, слизистых и подкожной жировой клетчатке.
2. Инфекции. Развитие инфекций связано с механизмом действия препарата — уничтожением лимфоцитов, что ослабляет иммунитет пациента.
3. Кожные реакции. Разнообразные сыпи с зудом.
4. Головные боли и повышение температуры. Эти симптомы не страшны, но нередко сопровождают лечение ритуксимабом.
5. Тошнота. Частый симптом, особенно при терапии несколькими препаратами.

Также в анализах крови после курса лечения наблюдается снижение уровней иммуноглобулина G, однако выраженное падения встречается лишь у 1-2% пациентов. В гематологическом плане, наблюдается также уменьшение численности В-лимфоцитов. Оно не является фатальным, и может длиться до года.

Отдельно стоит отметить, что при высокой чувствительности к Ритуксимабу и массивном распаде опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса. Это состояние требует заблаговременного прогнозирования и проведения профилактических мероприятий.

Особые указания

Во время введения ритуксимаба у половины пациентов, особенно при первых введениях возникают инфузионные реакции. Эти реакции могут включать резкую слабость, тошноту, головную боль, зуд и сыпь на коже. Реже может возникнуть затрудненное дыхание из-за спазмов дыхательных путей.

Если, несмотря на премедикацию (предварительное введение специальных лекарственных средств), развивается тяжёлая инфузионная реакция, введение ритуксимаба временно прекращается. Дополнительно вводятся вспомогательные препараты внутривенно, и после нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, с меньшей скоростью.

С каждой последующей капельницей интенсивность реакции обычно снижается, и к последней, восьмой капельнице, 99% пациентов переносят процедуру без значительных проблем. Тем не менее, перед каждым введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Следует также учитывать, что ритуксимаб может вызывать долгосрочные побочные эффекты, такие как уменьшение числа В-лимфоцитов, что может продолжаться до года. Поэтому важно проводить регулярные контрольные анализы крови и следить за состоянием пациента в период лечения и после его завершения.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают, что сведений о передозировке ритуксимаба нет, так как превышение разрешенной дозы маловероятно при соблюдении стандартных схем химиотерапии. Лекарство вводится в строго рассчитанной дозировке, основанной на площади поверхности тела пациента.

Плохая переносимость ритуксимаба не связана с передозировкой. Побочные реакции обусловлены механизмом действия препарата и индивидуальной чувствительностью пациента. Симптомы, которые могут восприниматься как передозировка, чаще всего являются проявлениями инфузионных реакций или общей токсичности препарата, особенно при комбинированной химиотерапии.

Взаимодействие

Ритуксимаб используется в составе различных лекарственных комбинаций, эффективность и безопасность которых тщательно изучаются в клинических исследованиях. Для лечения онкогематологических заболеваний рекомендованы стандартные комбинации препаратов, при которых минимально пересекаются токсические эффекты, но при этом имеется максимальная результативность каждого из них.

Для введения ритуксимаба используются специальные инфузионные системы, так как молекулы препарата могут взаимодействовать с материалом обычных капельниц, что может снижать эффективность введения.  

Фертильность, беременность и лактация      

Противоопухолевые лекарства, включая ритуксимаб, не тестировались на беременных, кормящих женщинах, а также на детях. Это делает применение этих препаратов в таких случаях небезопасным.

У женщин репродуктивного возраста при лечении ритуксимабом и в течение не менее одного года после его завершения, рекомендуется использование надежных методов контрацепции, чтобы избежать нежелательной беременности. Ритуксимаб способен проникать через плаценту. У женщин, случайно забеременевших во время лечения ритуксимабом, в крови новорожденных отмечалось снижение числа В-лимфоцитов. В связи с этим ритуксимаб противопоказан для использования во время беременности.

Препарат также проникает в грудное молоко. Это может представлять потенциальный риск для младенца, так как препарат может негативно воздействовать на развивающуюся иммунную систему ребенка. Поэтому лечение ритуксимабом несовместимо с кормлением грудью, и женщинам, проходящим терапию, следует прекратить грудное вскармливание.

Срок годности

Ритуксимаб, как и большинство биологических препаратов, имеет ограниченный срок годности. После выпуска препарат может использоваться в течение двух с половиной лет. Важно соблюдать условия хранения, указанные производителем, чтобы сохранить эффективность и безопасность лекарства на протяжении всего срока годности.

Аналоги

Ритуксимаб является биологическим препаратом, состоящим из 1200 аминокислот. Точное копирование его структуры невозможно из-за сложности производства, основанного на генной инженерии. Несмотря на это, различные производители стремятся создать препараты, максимально близкие к оригиналу, однако используются разные лабораторные мыши и белковые структуры, что может приводить к отличиям.

Мабтера — Это первый и оригинальный препарат ритуксимаба, который прошел все клинические испытания и доказал свою эффективность и безопасность. После окончании патента, вышли аналоги такие как Ацеллбия и Реддитукс.

Пациенту не нужно беспокоиться о выборе наилучшего лекарственного средства или его приобретении. Это забота клиники. При обращении в Евроонко, можно быть уверенным, что у нас используются только оригинальные и сертифицированные препараты.

Ваше здоровье — наш приоритет, и мы сделаем все возможное, чтобы обеспечить вам наилучший уход и поддержку на каждом этапе лечения.

Список литературы

1. Ardeshna K., Qian W., Smith P. et al. /An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116
2. Kahl B.S., Hong F., Williams M. et al./ Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): A Randomized Phase III Study Comparing Two Different Rituximab Dosing Strategies for Low Tumor Burden Follicular Lymphoma// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 118(21):LBA-6.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G. et al./ Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. 2010; 376(9747).
4. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. / Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter Phase II study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group //J Clin Oncol 2012: 30.

Содержание

Русское название

Ритуксимаб

Английское название

Rituximab

Латинское название

Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб

Нозологическая классификация

Код CAS

174722-31-7

Фармакологическое действие

Характеристика

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Взаимодействие

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м² не изучались.

Способ применения и дозы

В/в. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Меры предосторожности

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Ритуксимаб

Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека

Статьи

Опубликовано в журнале:

« Русский Медицинский Журнал», 2007, Том 15, № 26, С. 1-6

Академик РАМН, профессор Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм и относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека, частота которых в популяции составляет 5–8%. Для лечения аутоиммунных заболеваний используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды – ГК), цитотоксической или иммуносупрессивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавалась для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни, в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В–клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению [1]. Напомним, что В–лимфоциты – клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (ауто-антигенам). Дефект В–клеточной толерантности приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В–клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом «патогенных» аутоантител. Установлено, что нарушение В–клеточной ко-стимуляции Т–лимфоцитов играет фундаментальную роль в развитии аутоиммунных реакций и может развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации и заболевания [2]. Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований, у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В–клеточных неходжскинских лимфом [3]. Все это вместе взятое делает В–клетки перспективными терапевтическими «мишенями» при аутоиммунных заболеваниях [4–7].

Первым и пока единственным анти–В–клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера «Ф. Хоффман–Ля Рош Лтд.») – химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В–лимфоцитов [8]. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В–клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы – широкого круга аутоиммунных заболеваний [9].

Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В–клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 1). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В–лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов в кровяное русло и поэтому не блокирует взаимодействие ритуксимаба с В–клетками, что увеличивает эффективность терапии. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В–клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент–зависимой и антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза [10]. В свою очередь истощение В–клеток может оказывать существенное влияние на основные механизмы развития аутоиммунных заболеваний человека и имеет серьезное патогенетическое обоснование:

• ослабление антиген–презентирующей функции В–клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т–клетками;
• деструкция аберрантных ростковых центров, что приводит к снижению образования аутоантиген–специфичных В–клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител;
• истощение предшественников плазматических клеток, что приводит к подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов;
• модуляция активности других аутореактивных кле ток за счет нарушения функции Т–клеток;
• активация Т–регуляторных клеток (CD4+ CD25+).

Рис.1 Механизмы действия ритуксимаба

Картинка с сайта: medi.ru

В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В–клеток доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при наиболее распространенном и тяжелом аутоиммунном ревматическом заболевании – ревматоидном артрите (РА), что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. Детальный анализ результатов клинических исследований ритуксимаба при РА представлен в предыдущих публикациях [7,11,12].

В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека [13–15].

Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. При этом В–лимфоциты играют ключевую роль в развитии иммунопатологических процессов при этом заболевании [16].

В настоящее время имеются данные о применении ритуксимаба более чем у 100 пациентов с СКВ, как взрослых, так и детей, результаты которых суммированы в обзоре [17]. Результаты проведенных исследований позволяют сделать следующие основные выводы:

• В целом лечение ритуксимабом ассоциировалось с достоверным снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов.
• Назначение ритуксимаба высокоэффективно у больных СКВ с активными внепочечными проявлениями болезни (серозит, полиартрит, поражение кожи, стоматит, лихорадка, анемия), с прогрессирующим волчаночным нефритом (III–IV морфологический тип по классификации ВОЗ).
• Ритуксимаб может быть препаратом выбора у больных с «критическим» течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз), а также мультиорганным тромбозом, связанным с катастрофическим антифосфолипидным синдромом.
• Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения.

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (СШ) – системное аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы и проявляющееся персистирующей сухостью рта и глаз, связанное с нарушением функции слюнных и слезных желез [18]. СШ весьма распространен в популяции, встречается с частотой 0,6%–3,3% или 4 новых случая на 100 000 населения в год. СШ чаще развивается у женщин среднего возраста, соотношение женщин к мужчинам колеблется от 14:1 до 24:1. Выделяют первичный синдром (болезнь) Шегрена и вторичный СШ, развивающийся у больных РА и другими аутоиммунными ревматическими и неревматическими заболеваниями.

СШ – потенциально тяжелое заболевание, характеризующееся развитием широкого спектра экстрагландулярных (системных) проявлений и высоким риском лимфом, что отражает фундаментальную роль В–клеточной гиперреактивности в иммунопатогенезе болезни [3]. Полагают, что первичный СШ представляет собой уникальную модель для изучения процессов, лежащих в основе трансформации поликлональной В–клеточной активации в олиго– (моно–) клональную пролиферацию В–клеток, приводящую, в конечном счете, к развитию злокачественных В–клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В настоящее время патогенетически обоснованная терапия СШ практически не разработана и сводится к симптоматическому лечению сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии и применению ГК и цитостатиков у пациентов с тяжелыми системными проявлениями болезни. Попытки назначения ингибиторов ФНО–α дали противоречивые результаты и патогенетически недостаточно обоснованы. Данные, касающиеся эффективности ритуксимаба при СШ, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Результаты применения ритуксимаба при первичном синдроме Шегрена

Влияние лечения ритуксимабом на проявления сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии анализировалось в 3–х исследованиях. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], у 3 пациентов наблюдалось существенное улучшение, а у 2 – стабилизация клинической симптоматики. Сходные результаты получены J. Pijpe и соавт. [21]. В то же время R. Seror и соавт. [22] не выявили существенного влияния лечения на проявления сухого синдрома. В исследовании V. Davauchelle–Pensec и соавт. [23] установлена эффективность ритуксимаба в отношении таких проявлений заболевания, как слабость, сухость во рту, поражение суставов, общее состояние (SF–36), функционального состояния легких (1 пациент).

Особенно выраженный эффект отмечен в отношении системных проявлений заболевания. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], существенная положительная динамика обнаружена у 5 из 6 пациентов, что позволило существенно снизить дозу ГК. R. Seror и соавт. [22] продемонстрировали высокую эффективность ритукси-маба в отношении системных проявлений у 9 из 11 больных.

Несомненный интерес представляют материалы, касающиеся эффективности ритуксимаба у пациентов с СШ и лимфомами. В исследовании J.E. Gottenberg и соавт. [209] полная ремиссия отмечена у 1 пациента, а по данным J. Pijpe и соавт. [21], полная ремиссия достигнута у 3, а частичная – у 2–х пациентов. Прогрессирование болезни имело место только у 1 больного. По данным R. Seror и соавт. [22], развитие ремиссии имело место у 4 из 5 пациентов с лимфомой. Кроме того, имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба в качестве адъювантной терапии при агрессивных В–клеточных лимфомах. M. Vougarelis и соавт. [24] представили результаты о длительной ремиссии агрессивной диффузной В–клеточной лимфомы у 6 пациентов с пер вичным СШ, получавших комбинированную терапию циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP) и ритуксимабом. В целом эффективность терапии была выше, чем в группе сравнений, у пациентов, получавших только цитотоксическую терапию без ритуксимаба.

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) – группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как в виде самостоятельных нозологических форм, так и в качестве синдрома при различных ревматических заболеваниях [25]. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD 8+ Т–лимфоциты и макрофаги, а при ДМ – CD 4+ Т–лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит–специфических. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим и обычно состоит из сочетания ГК и иммуносупрессивной терапии, однако у многих пациентов лечение недостаточно эффективно. Поэтому опыт применения ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность ритуксимаба при идиопатических воспалительных миопатиях

Примечание: МТ – метотрексат, ЦсА – циклоспорин А, ВИГ – внутривенный иммуноглобулин, АЗА – азатиоприн; МФМ – микофенолата мофетил; МП – метилпреднизолон

Как видно из таблицы, лечение ритуксимабом было эффективным у большинства больных, что проявлялось в нормализации (или существенном увеличении) мышечной силы и снижении концентрации КФК. У больных с ДМ во всех случаях отмечено купирование кожных проявлений. У пациентов с антисистетазным синдромом отмечена нормализация функции легких.

Cистемные васкулиты

Системные васкулиты, ассоциирующиеся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), – группа системных аутоиммунных заболеваний, характеризующихся преимущественно васкулитом мелких сосудов и синтезом АНЦА [32]. Выделяют 2 основные формы этих васкулитов: гранулематоз Вегенера (ГВ), для которого характерно образование гранулем и деструктивное поражение верхних дыхательных путей, и микроскопический полиангиит (МПА), при котором эти проявления, как правило, не наблюдаются.

Применение ритуксимаба при АНЦА–ассоциированных системных васкулитах теоретически оправдано и определяется важной патогенетической ролью АНЦА (антитела к протеиназе 3 и антитела к миелопероксидазе) в развитии системного поражения сосудов. Кроме того, В–клетки участвуют в образовании гранулем при ГВ, а увеличение их уровня в периферической крови ассоциируется с активностью заболевания.

В настоящее время проведено очень большое число клинических исследований, свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при ГВ и МПА (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность ритуксимаба при АНЦА–ассоциированных системных васкулитах

Примечание: ГВ – гранулематоз Вегенера; МПА – микроскопический полиангиит

В целом выраженный клинически эффект в отношении основных клинических проявлений болезни отмечен более чем у 90% пациентов. При этом более чем у 80% пациентов была достигнута полная ремиссия, а обострение заболевание хорошо контролировалось повторными курсами терапии (в среднем через 9–12 мес.). Примечательно, что обострение ассоциировалось с нормализацией уровня В–клеток и увеличением титров АНЦА. Однако у многих больных ремиссия сохранялась в отсутствии лечения или на фоне приема небольших доз ГК, несмотря на нормализацию уровня В–клеток и увеличение титров АНЦА. Следует обратить внимание на то, что некоторые проявления ГВ, в частности ретроорбитальная гранулема, менее «чувствительна» к ритуксимабу, чем гранулематозное поражение легких. У некоторых пациентов ритуксимаб назначали в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, включая циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил, в то время как у других – в виде монотерапии в сочетании только с ГК. Следует обратить внимание на то, что полный клинический эффект на фоне лечения ритуксимабом развивается к концу третьего месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии.

Криоглобулинемический васкулит

Смешанная криоглобулинемия (СК) – системный васкулит, связанный с пролиферацией клонов В–клеток, синтезирующих «патогенный» IgM, обладающий активностью ревматоидного фактора (РФ) [32]. СК ведет к развитию широкого спектра клинических проявлений, выраженность которых варьирует от умеренно выраженного кожного васкулита по типу пурпуры, артралгий и астении (синдром СК) до тяжелых неврологических нарушений и поражения почек. В настоящее время убедительно доказана роль вируса гепатита С (ВГС) в развитии СК, который выявляется у 60–90% пациентов, а у 36–55% пациентов, инфицированных ВГС, развивается криоглобулинемия. При этом у 15–20% пациентов с СК, ассоциированной с ВГС, развивается тяжелых васкулит, который в отсутствие эффективного лечения может привести к летальному исходу у 15–20% с КВ, связанным с ВГС, и у 50% с ЕСК.

Лечение СК практически не разработано. У пациентов с инфекцией ВГС монотерапия интерфероном (ИФН)–α недостаточно эффективна и часто сопровождается развитием обострений. Более эффективна комбинированная терапия ИФН–α и рибавирином, на фоне которой почти у 80% пациентов развивается ремиссия, однако у некоторых пациентов имеют место тяжелые побочные эффекты. Применение ГК, циклофосфамида и плазмафереза у пациентов, резистентных к противовирусной терапии, также имеет ограниченную эффективность и сопровождается тяжелыми побочными эффектами.

В настоящее время проведена серия исследований (всего 57 пациентов), которые суммированы в обзоре P. Cocoub и соавт. [39], свидетельствующих о высокой эффективности ритуксимаба при КВ (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность ритуксимаба при криоглобулинемическом васкулите [39]

У двух третей больных был КВ, связанный с инфекцией ВГБ, а у остальных – ессенциальная смешанная криоглобулинемия (ЕСК). Основными клиническими проявлениями КВ были поражение кожи (84%), артралгии (61,4%), периферическая нейропатия (54,4%), гломерулонефрит (31,6%), которые были рефрактерны у противовирусной (более чем у половины больных) и иммуносупрессивной терапии у остальных. Как видно из таблицы 4, ритуксимаб был эффективен в отношении основных клинических проявлений КВ, причем у 80–93% пациентов развилась полная (или частичная) ремиссия. Однако у 39% больных развилось обострение в среднем через 6,7 мес. после последней инфузии. При этом у 8 из 14 удалось достигнуть ремиссии на фоне повторного курса терапии. Примечательно, что ритуксимаб был одинаково эффективен как у пациентов с ЕСК, так и с КВ, связанным с ВГС.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – частое гематологическое аутоиммунное заболевание, связанное с синтезом антитромбоцитарных антител, характеризующееся тромбоцитопенией и риском кровотечений. В настоящее время проведено 19 исследований (всего 313 пациентов), в которых изучалась эффективность ритуксимаба, и 29 исследований (306 пациентов), посвященных безопасности терапии, результаты которых обобщены в недавно опубликованном систематическом обзоре [40]. Проведенный анализ продемонстрировал очень высокую эффективность ритуксимаба (62,5%) в отношении нормализации концентрации тромбоцитов (табл. 5).

Таблица 5. Эффективность ритуксимаба при ИТП [41]

Длительность эффекта в среднем составила 10,5 мес. У большинства пациентов применялась стандартная схема лечения, состоящая из 4 еженедельных инфузий препарата в дозе 375 мг/м². Примерно у половины пациентов до назначения ритуксимаба была проведена спленэктомия, которая была неэффективна.

Пузырчатка

Пузырчатка – потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, проявляющееся тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек [41]. В основе развития заболевания лежит синтез аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса, обеспечивающими сцепление между кератиноцитами соответственно в коже и слизистых [42]. Недавно появились сообщения об успешном применении ритуксимаба у пациентов с тяжелой пузырчаткой, рефрактерной к стандартной терапии, включающей высокие дозы ГК, цитостатиков, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин [43]. В исследовании P. Joly и соавт. [44], в которое вошел 21 пациент, лечение ритуксимабом (375 мг/кг в течение 4 недель) привело к полной ремиссии у 18 (86%) пациентов. Длительность ремиссии составила в среднем 35 месяцев, причем у 8 пациентов удалось полностью отменить ГК, а у остальных – существенно снизить поддерживающую дозу препарата. Сходные данные ранее получены другими авторами, которые сообщают о полной ремиссии у 9 из 11 больных с фатальным течением заболевания, однако состояние ремиссии поддерживалось инфузиями внутривенного иммуноглобулина [45].

Заболевания почек

Как уже отмечалось, ритуксимаб зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения волчаночного нефрита. Поэтому представляют особый интерес результаты применения ритуксимаба при других формах почечной патологии.

Мембранозная нефропатия (МН) – наиболее частая причина (20%) идиопатического нефротического синдрома (ИНС) [46]. Несмотря на то что у трети пациентов могут развиваться спонтанные ремиссии, почти в 40% случаев процесс прогрессирует, приводя к развитию хронической почечной недостаточности в течение 10 лет после начала болезни, даже несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию [47,48].

Характерной особенностью поражения почек при МН является накопление иммунных депозитов на внешней стороне базальной мембраны клубочков почек. Иммунные депозиты состоят из IgG (часто IgG4), мембрано–атакующего комплекса комплемента (C5b–C9), а также плохо охарактеризованных белковых молекул, которые, как предполагают, могут выступать в роли аутоантигенов. Таким образом, МН может быть своеобразной формой аутоиммунного заболевания, развитие которого связано с синтезом «нефритогенных» аутоантител. В процессе изучения экспериментальной модели МН, Хеймановского нефрита, было показано, что одним из вероятных аутоантигенов является мембранный белок подоцитов почки, который получил название мегалин. Его аналогом при МН у человека может быть нейтральная эндопептидаза – фермент, присутствующий на мембране подоцитов и других компонентов почечной ткани [49].

По данным P. Ruggenenti и соавт. [50], лечение ритуксимабом ассоциируется с достоверным снижением протеинурии, увеличением концентрации сывороточного альбумина у пациентов с ИНС, резистентным к длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Отмечена связь между эффективностью терапии ритуксимабом и тяжестью интерстициального фиброза и атрофии канальцев, по данным морфологического исследования в динамике [51].

Кроме того, предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности ритуксимаба у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом [52] и очаговым сегментарным гломерулосклерозом, нередко развивающимся после пересадки почки [53]. Эти данные свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба в нефрологии и трансплантологии [54].

Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека.

Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В–клеточного звена иммунитета.

Однако изучение места ритуксимаба в клинической медицине только начинается. Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев препарат назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, нередко по жизненным показаниям, неудивительно, что контролируемых исследований его эффективности и безопасности при большинстве аутоиммунных заболеваний (за исключением РА) до сих пор не проводилось. Тем не менее, хотя представленные выше оптимистические результаты основываются главным образом на материалах открытых «пилотных» исследований или ретро спективном анализе исходов терапии в небольших группах больных, они создают хорошие предпосылки для более широкого внедрения ритуксимаба в клинической практике и должны стимулировать организацию широкомасштабных контролируемых испытаний, необходимых для расширения официальных показаний к его применению.

ЛИТЕРАТУРА
1. Browning JL. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev. 2006; 5: 564–576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheum 2007; 56: 1736–1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3: 561–
4. Edwards JCW, Cambridge G. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126–130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B–cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318–328
6. Driver CB, Ishimori M, Weisman WH. The B cell in systemic lupus erythematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis 2007; August 24 on line
7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915–928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435–445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti–CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520–535
10. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3–8.
11. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритук-симаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1–5:55–58
12. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 1778–1782
13. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731–1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune disrases. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 1061–1078
15. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune diseases Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508
16. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001; 2:764–766.
17. Соловьев СК, Торгашина А, Асеева Е, Насонов Е.Л. Ритуксимаб. Анти–В–клеточная терапия системной красной волчанки. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, 2007, 20 стр.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sjogrens`s syndrome (sicca syndrome): current issues. Ann Intern Med 1980; 92: 212–226
19. Ramos–Casals M, Brito–Zeron P. Emerging biological therapy in primary Sjogren`s syndrome. Rheumatology 2007, June 22, on line.
20. Gottenberg J–E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune disease. Ann Rheum Dis 2005;64: 913–920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren`s syndrome: an open–label phase II study. Arthritis Rheum 2005; 64: 913–920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changed in serum biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren`s syndrome. Ann Rheum Dis 2006; Sept 1 on lime
23. Davauchelle–Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Improvement of Sjogren`s syndrome after two infusions of rituximab (Anti–CD20). Arthritis Care Res 2007; 57: 310–317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristin/prednisolon (CHOP) for Sjogren`s syndrome associated B–cell aggressive B cell aggressive non–Hodgkin`s lymphoma. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1050–1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971–982.
26. Levin T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 52: 601–607.
27. Noss EH, Hausner–Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as the therapy for refractory polymyosi-tis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006; 33: 1021–1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Efficacy of Rituximab in refractory polymyositis.J Rheumatology 2005;32:1369–70.
29. Brulhart L, Waldburger J–M, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrom. Ann Rheum Dis 2006; 65: 974–975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermato-myositis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107–3111
31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open–label prospective study. J Rheumatol 2007; 34: 1864–1868
32. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль. Издательство «Волга», 1999., 612 стр.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Should rituximab be used to treat antineu-trophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann Rheum Dis 2006;15 June on line.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open–label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180–7
35. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, N lle B, Holl–Ulrich K, et al. Lack of efficacy of ritu-ximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853–8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262–8
37. Eriksson P. Nine patients with anti–neutrophil cytoplasmic antibody–positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540–8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti–CD20 therapy of treatment–resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229–32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Anti–CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemia vasculitis? Where do we stand? Ann Rheum Dis 2007; 20 June on line.
40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Systemic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: 25–33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Research advances in pemphigus. JAMA 2001; 285:652–654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. The desmosome; cell science lessons from human diseases. J Cell Sci 2006; 119: 797–806
43. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J–C, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. New Engl J Med 2007; 357: 545–552
45. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituxi-mab and intravenous immune globulin. New Engl J Med 2006; 355: 1772–1779
46. Glassoks RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23: 324–332.
47. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy; a dilemma or a conundrum? Am J Kidney Dis 2004; 44: 562–566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Immunosupressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systemic review. Am J Kidney Dis 2004; 44: 385–401
49. Ronco P, Debiec H. Molecular dissection of target antigens and nephritogenic antibodies in membranous nephropathy; towards epitope–driven therapies. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1772–1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropat-hy; a one–year prospective study. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851–1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy; who can benefit? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 738–748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab in patients with steroid–resistant nephrotic syndrome. New Engl J Med 2007; 356: 2751–2752
53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis proteinuria after rituximab treatment. N Engl J Med 2006; 35: 1961–1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab in renal disease and transplantation Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2: 221–230.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Относится к фармакологической группе противоопухолевых средств и иммунодепрессантов. Благодаря своему терапевтическому действию может быть использован в ходе комплексной терапии ревматоидного артрита.

Форма выпуска, состав

Фармакологическое действие

Ритуксимаб способствует оказанию противоопухолевого и иммунодепрессивного действия. Данное вещество обладает способностью связываться с клетками селезенки и тимуса, а также лимфацитами, расположенными в лимфатических узлах и периферической крови.

Показания

Ритуксимаб показан для терапии следующих патологий и состояний:

• при активной форме ревматоидного артрита — препарат используют в составе комплексной терапии с лекарством Метотрексат, а также в случае индивидуальной непереносимости или отсутствии должного терапевтического эффекта ингибитора фактора некроза опухолевых тканей;
• рецидивирующей или устойчивой к воздействию химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомы (фолликулярной или отличающейся низкой степенью злокачественности);
• в составе комплексного лечения с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой 3-4 стадии;
• с целью оказания поддерживающей терапии фолликулярной лимфомы, после того, как получены результаты ответа на индукционное лечение.

Отсутствует информация относительно безопасности и эффективности ритуксимаба в ходе лечения пациентов младшего возраста.

Противопоказания

Ритуксимаб противопоказан к применению при:

• непереносимости активного компонента, мышиных белков, любого другого вещества лекарства;
• лечении пациентов с острыми инфекционными заболеваниями;
• выраженном первичном или вторичном иммунодефиците.

Препарат используют с особой осторожностью при терапии пациентов, в анамнезе которых есть дыхательная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, хроническая инфекция, опухолевая инфильтрациях легких, циркулирующие злокачественные клетки, высокая опухолевая нагрузка (наличие хронического лейкоза или лимфомы).

Способ применения

Ритуксимаб предназначен для внутривенного, инфузионного (медленного) вливания. В процессе проведения процедуры должен быть использован отдельный катетер. Препарат не может быть использован для внутривенного болюсного вливания или в виде внутривенных инъекций.

Точную дозировку и продолжительность использования препарата определяет врач, учитывая показания к применению и особенности организма пациента. Перед каждым проведением инфузионного вливания препарата требуется проведение премедикации с использованием обезболивающих лекарств, а также антигистаминных веществ. В некоторых случаях могут быть задействованы кортикостероиды под наблюдением и по рекомендации врача.

Приготовление и хранение раствора

Набор необходимого количества препарата необходимо осуществлять в асептических условиях и разводить до требуемой концентрации в специальном инфузионном пакете или флаконе со стерильным, апирогенным раствором натрия хлорида или декстрозы. В процессе перемешивания флакон или пакет следует переворачивать с особой осторожностью, чтобы предотвратить образование пены. Перед введением ритуксимаба раствор тщательно осматривают с целью выявления изменений цвета или наличия сопутствующих примесей.

В составе препарата отсутствуют консерванты, поэтому лекарство должно быть использовано как можно скорее после приготовления.

Ответственность за приготовление, условия и продолжительность хранения готового препарата несет врач.

Побочные реакции

Ритуксимаб отличается хорошей переносимостью. Побочные реакции – незначительные и в большинстве случаев не требуют отмены использования препарата.

Один из наиболее распространенных побочных эффектов – развитие инфузионных реакций. Возникает у трети пациентов, преимущественно после предварительного применения препаратов из группы кортикостероидов. Отмечается умеренная степень выраженности такого побочного эффекта. В некоторых случаях может дополнительно потребоваться использование антигистаминных лекарств, либо препаратов из группы бронходилататоры. Развитие тяжелых реакций наблюдается крайне редко и не требует прекращения терапии.

Под воздействием ритуксимаба может отмечаться активация продукции антихимерных тел, что повышает риск развития аллергических проявлений.

Проводились исследования реакции пациентов на продолжительное применение препарата, по результатам которых отмечается высокая безопасность ритуксимаба.

Наиболее часто сообщалось о развитии таких нежелательных побочных эффектов:

• инфузионных реакций: озноба, слабости, одышки, тошноты, диспепсических расстройств, приливов, снижения или повышения артериального давления, тахикардии, ринита, рвоты, сыпи;
• инфекций дыхательных путей: синусита, бронхита, назофарингита, пневмонии;
• лейкопении, нейтропении (на протяжении 1 месяца после последнего введения препарата), анемии, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении;
• ринита, слизистых выделений из носа, бронхоспазмов, кашля, респираторных заболеваний, острой дыхательной недостаточности;
• раздражения глотки, ангионевротического отека, болевых ощущений в области спины, шеи и грудной клетки, гриппоподобного состояния, периферических отеков.

Использование в период беременности

Воздействие ритуксимаба на беременных женщин до конца не изучено, также, как и оказание эмбриотоксического воздействия или влияния на способность рождения детей.

Препарат не стоит использовать в ходе терапии беременных женщин. Исключение составляют случаи, когда предполагаемая польза для матери превышает риск для ребенка.

На протяжении 1 года после завершения терапии препаратами на основе ритуксимаба женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надежными методами контрацепции.

От использования препарата следует отказаться во время грудного вскармливания, поскольку неизвестно, выделяется ли ритуксимаб вместе с грудным молоком.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании препарата Ритуксимаб со средствами на основе моноклональных антител в терапевтических или диагностических целях у пациентов с антителами к мышиным белкам или антихимерическим антителам повышается развития аллергических проявлений.

При сочетании с препаратами на основе доксорубицина, винкристина, циклофосфамида, преднизолона увеличение частоты развития нежелательных токсических воздействий не наблюдалось.

При назначении Ритуксимаба со средствами на основе моноклональных антител в целях терапии или диагностики у пациентов с антителами против мышиных белков или антихимерных тел повышается риск развития аллергических проявлений.

Дополнительные рекомендации

В зависимости от показаний, Ритуксимаб может быть использован только под наблюдением врачей следующих специальностей: ревматолог, онколог, гематолог. При этом должны иметься необходимые условия для проведения реанимационных действий, в случае необходимости.

Препарат не следует использовать в ходе терапии пациентов с тяжелыми острыми инфекциями.

Перед началом использования Ритуксимаба следует проверить наличие гепатита В. Препарат не может быть использован в ходе терапии пациентов с активной формой гепатита В.

Сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона. В некоторых случаях, такие реакции организма сопровождались летальным исходом. Если наблюдается развитие подобных реакций организма, использование препарата следует прекратить. Решение о возможности его дальнейшего использования после улучшения самочувствия пациента определяют в индивидуальном порядке.

До конца не изучено, насколько безопасно проведение вакцинаций (в особенности, живыми вакцинами) после терапии лекарственными средствами на основе ритуксимаба. Вакцинация должна быть завершена не позже, чем за 1 месяц до начала терапии ритуксимабом. Если количество В-клеток не снижено, проводить иммунизацию с использованием живых вакцин не рекомендовано.

Аналоги, стоимость

Ритуксимаб является действующим компонентом таких лекарственных препаратов:

• Ацеллбия, флакон (1 шт.) 50 мл, 10мг/мл – 4800-5000 руб.
• Мабтера, флаконы (2 шт.) 100мг/10 мл. – 14200-14500 руб.
• Мабтера флакон (1 шт.) 500 мг – 29500-30000 руб.

Отзывы

«Ритуксимаб является эффективным лекарственным средством, которое может быть использовано в ходе лечения ревматоидного артрита. Препарат был внедрен в медицинскую практику в 21 веке и сделал огромный прорыв в ходе терапии аутоиммунных патологий. В состав Ритуксимаба входят генно-инженерные биологические компоненты, которые способствуют продолжительной ремиссии у пациентов, столкнувшихся с проблемой ревматоидного артрита.

Препарат демонстрирует эффективность при лечении тяжелой формы РА, которая устойчива к воздействию ингибиторов ФНО. Ритуксимаб может быть использован, как в составе моно лечения, так и в составе комбинированной терапии наряду с метотрексатом.

Согласно результатам рентгенологических исследований, использование Ритуксимаба способствует замедлению прогрессирования разрушения суставов у пациентов, которые не получили должного терапевтического воздействия на фоне лечения с использованием стандартных БПВП и ингибиторов ФНО-а.»

Вадим Игоревич, врач

«Процент заболеваемости людей с ревматоидным артритом растет, что требует использования более активных базисных средств для лечения тяжелой аутоиммунной патологии. Для того, чтобы предотвратить развитие серьезного осложнения в виде прогрессирования эрозивно-деструктивных поражений суставов в последнее время целесообразно использование антицитокиновых или биологических препаратов, в том числе, ритуксимаба. На базе РязГМУ имени академика Павлова проводились клинические исследования препарата в ходе терапии пациентов с ревматоидным артритом. Пациентам проводили инфузии по 500 и 1000 мг с соблюдением определенных интервалов. В результате для пациентов с хорошим клиническим воздействием было рекомендовано проведение повторного курса терапии спустя полгода.

В ходе исследования принимали участие женщины старше 50 лет со средней продолжительностью течения РА более 12 лет. Предшествующее лечение с задействованием Метотрексата не оказывало необходимого терапевтического эффекта, увеличение дозировки препарата сопровождалось развитие нежелательных побочных реакций.

На фоне использования Ритуксимаба после первого вливания у ряда пациенток отмечалось развитие умеренной головной боли, а также заложенность носа. Такие реакции прошли самостоятельно после снижения скорости вливания лекарства. Во время последующих инфузий побочные реакции не наблюдались. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и лечебное воздействие. Исследования его эффективности и безопасности продолжаются.»

Александра Геннадьевна, врач

Частые вопросы

Каковы основные показания к применению ритуксимаба?

Ритуксимаб применяется для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, хронической лимфоцитарной лейкемии, а также для предотвращения отторжения трансплантированных органов.

Какие аналоги ритуксимаба существуют на рынке?

Существуют несколько аналогов ритуксимаба, таких как ритуксимаб-биосимилары, которые имеют сходное действие и могут быть более доступны по цене.

Какова примерная стоимость ритуксимаба и отзывы врачей о его эффективности?

Стоимость ритуксимаба может варьироваться в зависимости от страны и производителя. Отзывы врачей об эффективности препарата обычно положительные, особенно в отношении его эффективности в лечении ревматоидного артрита и системной красной волчанки.

Полезные советы

Рекомендация №1

Перед началом применения ритуксимаба обязательно проконсультируйтесь с врачом и ознакомьтесь с инструкцией по применению. Не самолечитесь и не изменяйте дозировку без согласования с врачом.

Рекомендация №2

Изучите возможные аналоги ритуксимаба, их стоимость и отзывы врачей. Обратитесь к специалисту за консультацией по выбору оптимального препарата в вашем конкретном случае.

Рекомендация №3

После начала приема ритуксимаба внимательно следите за своим состоянием и реакцией организма. В случае возникновения побочных эффектов или ухудшения самочувствия немедленно обратитесь к врачу.