Рилпивирин инструкция по применению

Эдюрант — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Данная версия инструкции по применению действительна с 16 июня 2014 г.

Регистрационный номер

– ЛП-001769

Торговое наименование препарата

– Эдюрант^®

Международное непатентованное наименование

– рилпивирин

Лекарственная форма

– таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка содержит:
Активное вещество: рилпивирина гидрохлорид 27,5 мг, в пересчете на рилпивирин 25 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 55,145 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,605 мг, натрия кроскармеллоза 6,05 мг, повидон (К30) 3,25 мг, магния стеарат 1,1 мг, полисорбат-20 0,35 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза (2910 6 мПа•с) 1,76 мг, лактозы моногидрат 0,968 мг, макрогол (3000) 0,352 мг, триацетин 0,264 мг, титана диоксид 1,056 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета с гравировкой «ТМС» на одной стороне и «25» на другой стороне. На изломе таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

– противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ – J05AG05

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС₅₀ при ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС₅₀ от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант^® для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0,07 до 1,01 нМ (0,03 – 0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2,88 до 8,45 нМ (1,06 – 3,10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром; с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензем, этравирином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния – энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора – маравироком.

Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность

Клеточная культура
При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.
Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС₅₀ (FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена E138K появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином, как правило в сочетании с заменой M184I. У большего количества пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратом Эдюрант^® по сравнению с пациентами, имевшими вирусологическую неудачу терапии эфавирензем, наблюдалось развитие резистентности к ламивудину/эмтрицитабину. С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1
Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом, наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I и Y181V.
Изоляты рекомбинантных штаммов
Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант^® и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 – к эфавирензу и 14 – к невирапину.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант^® на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приеме препарата Эдюрант^® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения препарата Эдюрант^® в дозах, превышающих терапевтические (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением C_max, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант^® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Фармакокинетические свойства

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1-инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцев.

Всасывание
После приема внутрь максимальные концентрации рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4 — 5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание
Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант^® принимали, запивая напитком, обогащенным белками, экспозиция препарата оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Распределение
In vitro 99,7% рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Метаболизм
Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450 (CYP) 3А.

Выведение
Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6,1% дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения препарата у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения препарата Эдюрант^® детям.

Пожилые пациенты
Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пол
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса
Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность препарата Эдюрант^®.

Нарушение функции печени
Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47% выше у пациентов с легким нарушением функции печени, и на 5% выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика препарата Эдюрант^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Коинфекция вирусом гепатита В и/или С
Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек
Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Влияние нарушения функции почек на выведение рилпивирина считается минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Показания к применению

Препарат Эдюрант^® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов.

Противопоказания

1. Повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата.
2. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
3. Детский возраст до 18 лет.
4. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
5. Препарат Эдюрант^® не следует применять одновременно с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Эдюрант^® или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Эдюрант^® препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышают pH в желудке (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами ):

• Противосудорожные средства – карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• Противотуберкулезные средства — рифампицин, рифапентин
• Ингибиторы протонной помпы — такие как эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол.
• Глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата).
• Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) .

С осторожностью
Препарат Эдюрант^® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме.

Применение при беременности и лактации

Женщины репродуктивного возраста
В связи с отсутствием адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований применения препарата Эдюрант^® у беременных женщин, женщинам детородного возраста рекомендуется использование эффективных средств контрацепции во время приема препарата.
Беременность
Не проводилось контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения препарата Эдюрант^® с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат Эдюрант^® следует применять во время беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация
Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время приема препарата.
Репродуктивная функция
Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант^® следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Рекомендуемая доза препарата – одна таблетка (25 мг), внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку проглатывать целиком, не жевать, не измельчать.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Эдюрант^®, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Коррекция дозы
При одновременном применении препарата Эдюрант^® с рифабутином доза препарата Эдюрант^® должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки 25 мг) один раз в сутки во время еды. После отмены терапии рифабутином доза препарата Эдюрант^® должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки во время еды (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами ).

Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата Эдюрант^® у пожилых пациентов не требуется. Применение препарата Эдюрант^® у пожилых пациентов требует осторожности.

Дети
Эффективность и безопасность препарата Эдюрант^® у детей младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции печени
У пациентов с легким или в средней степени тяжести нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Применение препарата Эдюрант^® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести требует осторожности.

Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Эдюрант^® не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с заболеванием почек в терминальной стадии одновременное применение препарата Эдюрант^® с препаратами-ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром) возможно только когда возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Побочное действие

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности трансаминаз и сыпь.
Среди побочных реакций тяжелой степени встречались повышение активности трансаминаз (1,6 %), депрессия (0,7 %), боль в животе (0,4 %), головокружение (0,3 %), сыпь (0,3 %).
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень частые (≥1/10)
Частые (≥1/100, Нечастые (≥1/1000, Редкие (≥1/10000, Очень редкие ( Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота, сухость во рту.
Нечастые: дискомфорт в области живота.
Нарушения со стороны центральной нервной системы:
Частые: депрессивные расстройства (включают ухудшение настроения, депрессию, дисфорию, глубокую депрессию, неустойчивость поведения, негативные или суицидальные мысли, попытки к суициду), бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль.
Нечастые: снижение настроения, сонливость.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Частые: сыпь
Влияние на результаты лабораторных показателей:
Частые: повышение активности трансаминаз.
Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубина, панкреатической амилазы, липазы, содержания общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) – 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) – 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) – 7 мг/дл.
Общие:
Частые: усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (воспалительный синдром восстановления иммунитета). Зарегистрированы случаи возникновения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С
У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант^®, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови

Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели. Среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон: от -0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.

Передозировка

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения. Какого-либо специфического антидота не существует.
Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Для удаления не всосавшегося активного вещества возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина
Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)3А, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.
Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3А, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.
Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3А, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.
Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, повышающих pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств
Маловероятно, что препарат Эдюрант^®, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450. Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в Таблице 1. Лекарственные взаимодействия рилпивирина при одновременном приеме с лекарственными препаратами представлены в таблице 1 (повышение обозначается как ↑, понижение как ↓, отсутствие изменений ↔, не применимо – НП, доверительный интервал – ДИ, С_max – максимальная концентрация в плазме крови, C_min – минимальная концентрация в плазме крови, AUC – площадь под кривой «концентрация-время»).

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы.

*Взаимодействие между препаратом Эдюрант^® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.
^#Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант^® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант^® 25 мг один раз в день.
¹ Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант^® в дозе, превышающей рекомендуемую.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® низка. Коррекции дозы контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT
Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. В связи с этим препарат Эдюрант^® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Особые указания

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

На данный момент не достаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант^® у детей до 18 лет и у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей и у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не рекомендуется применять препарат Эдюрант^® у данных категорий пациентов.

Перед началом терапии препаратом Эдюрант^® следует принять во внимание следующее: У участников исследования, получавших препарат Эдюрант^®, с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении препаратом Эдюрант^® приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию препаратом Эдюрант^®, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Следует проявить осторожность при назначении препарата Эдюрант^® в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина. Препарат Эдюрант^® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать тахикардию типа «пируэт». Информацию о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Данная версия инструкции по применению действительна с 16 июня 2014 г.

Депрессивные расстройства
Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приема препарата Эдюрант^®. Большинство случаев были выражены в легкой или средней степени тяжести. В случае, возникновения у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приемом препарата Эдюрант^®. В случае если связь с приемом препарата доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (воспалительный синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение. Зарегистрированы случаи возникновения аутоимунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Препарат Эдюрант^® не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг.
По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель


Производство, упаковка и выпускающий контроль:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия.
Фактический адрес производства:
04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен.
Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Данная версия инструкции по применению действительна с 16 июня 2014 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Эдюрант 25 мг 30 шт. таблетки 

Форма выпуска, упаковка и состав 



Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «TMC» на одной стороне и «25» на другой стороне; на изломе — от белого до почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 55.145 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 16.605 мг, натрия кроскармеллоза — 6.05 мг, повидон К30 — 3.25 мг, магния стеарат — 1.1 мг, полисорбат 20 — 0.35 мг.


Состав оболочки: гипромеллоза 2910 6 мПа.с — 1.76 мг, лактозы моногидрат — 0.968 мг, макрогол 3000 — 0.352 мг, триацетин — 0.264 мг, титана диоксид — 1.056 мг.



30 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.




Фармакологическое действие

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC50 при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант® для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния — энфувиртидом и антагонистом CCR 5 ко-рецептора — маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность

Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L 100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Биологическое пороговое значение (БПЗ) для рилпивирина определялось при кратном изменении ЕС50 (FC), равном 3.7, с учетом анализа чувствительности большого ряда клинических изолятов и рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 дикого типа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V 901, К101Е, Е138К, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V 901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином, как правило, в сочетании с заменой М184I.

У большого количества пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратом Эдюрант® по сравнению с пациентами, имевшими вирусологическую неудачу терапии эфавирензом, наблюдалось развитие резистентности к ламивудину/эмтрицитабину.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G , Е138К, E138R , E138Q , V179L , Y181C , Y181I , Y181V , H221Y , F227C , M230I и M230L.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C , рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом, наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов

Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC< БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.

Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант® и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант® на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут изучалось у здоровых добровольцев. При приеме препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения препарата Эдюрант® в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10.7 (15.3) и 23.3 (28.4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут привел к повышению среднего значения Cmax в плазме крови примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением Cmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут.



Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1-инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь Cmax рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант® принимали, запивая напитком, обогащенным белками, экспозиция препарата оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Распределение

In vitro 99.7% рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450(CYP)3А.

Выведение

Конечный T1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы 14C-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью препарата у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения препарата Эдюрант® детям.

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность препарата Эдюрант®.

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47% выше у пациентов с легким нарушением функции печени, и на 5% выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика препарата Эдюрант® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что ко-инфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Влияние нарушения функции почек на выведение рилпивирина считается минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.



Показания 

в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов.



Режим дозирования

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант® следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Рекомендуемая доза препарата — 25 мг (1 таб.) внутрь 1 раз/сут во время еды.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Эдюрант®, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Коррекции дозы препарата Эдюрант® у пожилых пациентов не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Эдюрант® у детей младше 18 лет не установлена.

У пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Эдюрант® не требуется.



Побочное действие

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз и сыпь.

Среди побочных реакций тяжелой степени встречались повышение активности трансаминаз (1.6%), депрессия (0.7%), боль в животе (0.4%), головокружение (0.3%), сыпь (0.3%).

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто — снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто — дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто — снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Общие: часто — усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

У пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант®, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у ко-инфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без ко-инфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови

Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели. Среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от — 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.



Противопоказания к применению

детский возраст до 18 лет (на данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант® у детей до 18 лет; поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей не будут получены, не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов);

тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью (на данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не рекомендуется применять препарат у данной категорий пациентов);

одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Эдюрант® или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентраций рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Эдюрант® препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышают уровень рН в желудке: противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства — рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы — такие как эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системного действия — дексаметазон (при приеме более 1 раза); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат Эдюрант® в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения препарата Эдюрант® с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат Эдюрант® следует применять при беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время приема препарата.

В связи с отсутствием адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований применения препарата Эдюрант® у беременных женщин, женщинам детородного возраста рекомендуется использование эффективных средств контрацепции во время приема препарата.

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Эдюрант® не требуется.

Применение у детей

На данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант® у детей до 18 лет. Поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей не будут получены, не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы препарата Эдюрант® у пожилых пациентов не требуется.


Особые указания

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Перед началом терапии препаратом Эдюрант® следует принять во внимание следующее: у участников исследования, получавших препарат Эдюрант®, с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении препаратом Эдюрант® приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию препаратом Эдюрант®, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует проявить осторожность при назначении препарата Эдюрант® в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Депрессивные расстройства

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приема препарата Эдюрант®. Большинство случаев были выражены в легкой или средней степени тяжести. В случае возникновения у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приемом препарата Эдюрант®. В случае если связь с приемом препарата доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Эдюрант® не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами.



Передозировка

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны.

Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения.

Лечение. Какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. При наличии показаний для удаления не всосавшегося активного вещества возможно промывание желудка. С этой целью также возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.



Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант® лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств

Маловероятно, что препарат Эдюрант®, принимаемый в дозе 25 мг 1 раз/сут оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450.

Лекарственное взаимодействие рилпивирина при одновременном приеме с лекарственными препаратами представлено в таблице 1 (повышение обозначается — ↑, понижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, не применимо — НП, доверительный интервал — ДИ).

Таблица 1. Лекарственное взаимодействие и рекомендации по подбору дозы.

*Взаимодействие между препаратом Эдюрант® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

#Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант® 25 мг 1 раз/сут.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Эдюрант® низка. Коррекции дозы контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант® не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг

1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. В связи с этим препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».



Условия хранения 

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.



Срок годности 

Срок годности — 3 года.



Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности

Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаше отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз, В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ, Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом. что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с легальным исходом.

Нарушение функции почек

Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через каждые 4 недели в течение первого года применения препарата, а затем каждые 3 месяца, У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до менее 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением КК до менее 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке менее 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань

С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабииа не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактат-ацидоз

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретро в и рус пая терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостсроидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Эвиплера

В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врожденными нарушениями непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.

В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак «желтый солнечный закат» (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время приема препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция

Не имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.