Рибавирин 200 мг инструкция по применению

Внутрь.
Доза препарата Рибавирин рассчитана на основании массы тела пациента. Таблетки
препарата Рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во
время приема пищи. Специальных мер предосторожности при уничтожении
неиспользованного лекарственного препарата не требуется.

Лечение
должен начинать и постоянно контролировать терапевт с опытом лечения
хронического гепатита С.

Препарат
Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
(двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1
в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b
(тройная терапия).

Информация
по применению боцепревира, пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном
альфа‑2b
представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Рекомендуемые дозы

Взрослые пациенты

Доза
препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица
1). Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном
альфа-2b
(1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b
(3 млн ME 3 раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается
на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться
на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной
терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира
в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира.

Таблица 1

Доза препарата Рибавирин на основании массы тела для пациентов
только с ВГС или ко‑инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа

Препарат Рибавирин в таблетках в комбинации с боцепревиром и
пэгинтерфероном альфа-2b
или только с пэгинтерфероном альфа-2b:

Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие
терапию

Тройная терапия

Информация
представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и
пэгинтерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b

Возможность
прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что
пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь
неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный
вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого
вирусологического ответа. У данных пациентов должна быть рассмотрена
вероятность отмены лечения.

—       
Генотип 1:

·        
У пациентов, у
которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно
продолжаться еще 9 месяцев (т. е. всего 48 недель).

·        
У пациентов, с
определяемым, но ≥2 log₁₀ снижением РНК ВГС по сравнению с
исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на
24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть
продолжен (т. е. всего 48 недель).

Если
РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить
терапию.

—       
У пациентов с
ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600000 МЕ/мл), у которых
на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть
либо прекращено после 24‑недельного курса, либо продолжено в течение
дополнительных 24 недель (т. е. общая продолжительность курса
составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может
быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продолжительностью
48 недель.

—       
Генотип 2 или 3.
Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение
24 недель, за исключением пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, для которых
курс лечения должен составлять 48 недель.

—       
Генотип 4. В
целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее
поддаются лечению. Ограниченные данные исследований (n = 66)
указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный
курсу для пациентов с ВГС генотипа 1.

Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ,
ранее не получавшие терапию

Двойная терапия

Рекомендуется
продолжительность лечения препаратом Рибавирин в дозе, рассчитанной на
основании массы тела (см. Таблица 1), у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ составляет
48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС.

Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у
пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение

Ранний
вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log₁₀
снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является
показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у
пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с
пэгинтерфероном альфа-2b,
составил 99% (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50%
наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию
(52/104).

Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное
лечение

Тройная терапия

См.
инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерфероном
альфа‑2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b

Возможность
прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, все
зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже
пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение
48 недель.

Маловероятно,
что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут
вирусологический ответ (т. е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения)
на 12 неделе, будет достигнут вирусологический ответ на 48 неделе
терапии.

Повторное
лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1
без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии
пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином
не изучалось.

Препарат Рибавирин в таблетках в комбинации с интерфероном
альфа-2b
(только двойная терапия)

Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b

На
основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать
двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических
исследований, продолжавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был
достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (т. е.
значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность дальнейшего достижения
вирусологического ответа была крайне мала (т. е. значение РНК ВГС ниже
пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения).

—       
Генотип 1.
Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (т. е. всего
1 год) у пациентов с отсутствием РНК ВГС через 6 месяцев после
лечения.

—       
Генотипы,
отличные от 1. Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с
отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено
другими прогностическими факторами (например, возраст >40 лет, мужской
пол, мостовидный фиброз печени).

Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия)

Доза
препарата Рибавирин для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на
основании массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2bи интерферона
альфа-2b
— на основании площади поверхности тела.

Доза для комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет

Рекомендуемая
доза пэгинтерферона альфа-2b
составляет 60 мкг/м²/неделю подкожно в комбинации с препаратом
Рибавирин 15 мг/кг/сут (Таблица 2).

Доза для комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет

В
клинических исследованиях, проведенных у данной популяции пациентов, рибавирин
и интерферон альфа-2b
применялись в дозе 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м² 3 раза
в неделю соответственно (Таблица 2).

Таблица 2.

Доза препарата Рибавирин на основании массы тела при
применении в виде комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет

Продолжительность лечения у детей от 3 до 18 лет

—       
Генотип 1:
рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. В
клинических исследованиях комбинированной терапии со стандартным интерфероном у
детей от 3 до 18 лет (отрицательное предиктивное значение для интерферона
альфа-2b/рибавирина
составляет 96%) было установлено, что, если, у пациентов на 12 неделе не
достигается вирусологический ответ, позднее ответа достигнуто не будет. Поэтому
рекомендуется, чтобы у детей от 3 до 18 лет, получающих комбинированную
терапию в виде интерферона альфа‑2b
(пэгилированного или непэгилированного) и рибавирина, данное лечение было
отменено, если на 12 неделе значение РНК ВГС снизилось на <2 log₁₀
по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них
определяется РНК ВГС.

—       
Генотип 2 или 3:
рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 недели.

—       
Генотип 4: в
клиническом исследовании применения пэгинтерферона альфа-2b/рибавирина
принимали участие всего 5 детей от 3 до 18 лет с ВГС генотипа 4.
Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. Лечение
пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином
у детей от 3 до 18 лет должно быть прекращено, если значение РНК ВГС на
1 неделе снизилось <2 log₁₀ по сравнению со значением до
лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.

Коррекция режима дозирования для всех пациентов

Комбинированная терапия

Если
при применении комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b
или интерфероном альфа-2b,
или рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром
наблюдаются серьезные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных
анализов, необходимо изменить дозы согласно Таблице 3, при возможности до
полного исчезновения реакции. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется. В
клинических исследованиях для модификации дозы были разработаны руководства
(Таблица 3). Поскольку четкое соблюдение режима терапии является очень важным
для ее результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной
дозе. Следует учитывать возможное отрицательное влияние уменьшения /дозы
рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3.

Методические указания по изменению доз комбинированной
терапии на основании данных лабораторных показателей

*
См. критерии изменения доз и отмены лекарственных средств пэгинтерферона
альфа-2b
и интерферона альфа-2b
в инструкциях по применению данных лекарственных средств.

**
ВГН — верхняя граница нормы.

Примечание 1: у взрослых пациентов первое уменьшение дозы
препарата Рибавирин составляет 200 мг/сут (у пациентов, принимающих
1400 мг в сутки, уменьшение дозы должно составлять 400 мг/сут). При
необходимости второе уменьшение дозы препарата Рибавирин составляет
дополнительные 200 мг/сут. Пациенты, у которых ежедневная доза рибавирина
снижена до 600 мг, принимают 1 таблетку 200 мг утром и 2 таблетки 200 мг
вечером.

У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и
пэгинтерферон альфа-2b,
первое уменьшение дозы рибавирина составляет до 12 мг/кг/сут, второе
уменьшение дозы рибавирина составляет до 8 мг/кг/сут. У детей от 3 до
18 лет, принимающих рибавирин и интерферон альфа-2b, доза рибавирина снижается до 7,5 мг/кг/сут.

Примечание 2: у взрослых пациентов, принимающих рибавирин и
пэгинтерферон альфа-2b,
первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости,
второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет 0,5 мкг/кг/неделя.

У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и
пэгинтерферон альфа-2b,
первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 40 мкг/м²/неделю, второе
уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 20 мкг/м²/неделю.

У взрослых и детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и
интерферон альфа-2b,
следует уменьшить дозу интерферона альфа-2b в 2 раза.

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции почек

Фармакокинетика
рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функция почек из-за снижения
явного клиренса креатинина у данных пациентов. Таким образом, до начала терапии
рибавирином рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с
клиренсом креатинина <50 мл/мин не могут принимать рибавирин (см.
раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек должны
находиться под более тщательным контролем на предмет развития анемии. Если
концентрация креатинина в сыворотке увеличивается до >0,02 г/л (Таблица
3), то лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном
альфа-2b
необходимо отменить.

Применение при нарушении функции печени

Между
приемом рибавирина и функциями печени не установлено фармакокинетической
взаимосвязи. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу рибавирина у
пациентов с нарушением функции печени. Применение рибавирина противопоказано у
пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или декомпенсированным циррозом
печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пожилых людей (старше 65 лет)

Не
наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста
пациента. Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения
рибавирина необходимо оценить функцию почек.

Применение у пациентов моложе 18 лет

Рибавирин
может применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
или с интерфероном альфа‑2b у детей от 3 до
18 лет. Безопасность и эффективность рибавирина в комбинации с другими
формами интерферона (т. е. не альфа-2b) у данной
категории пациентов не изучались.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У
пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в
комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2b или
пэгинтерфероном альфа-2b,
может наблюдаться повышенный риск развития митохондриальной токсичности,
лактоацидоза и декомпенсации заболеваний печени (см. раздел «Особые указания»).
Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению данных
лекарственных препаратов.

Взрослые пациенты

Тройная терапия

См.
инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Безопасность
применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследований у
пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b
(пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях
изучалось применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b,
в двух — в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

У
пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или
у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться
улучшенный профиль безопасности в сравнении с описанным ниже.

Нежелательные
реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у
взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых
проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в
пострегистрационном периоде. Определенное количество нежелательных реакций,
обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при
терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) представлены ниже. Данные о
нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению
пэгинтерферона альфа-2b
и интерферона альфа-2b,
также могут быть применимы к монотерапии интерферонами. Нежелательные реакции
представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в
соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100 до и <1/10); нечасто (≥1/1000 до и <1/100); редко
(≥1/10000 до <1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В каждой
группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто:
вирусные инфекции, фарингит.

Часто: бактериальные
инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекции дыхательных путей,
бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит,
инфекции мочевых путей.

Нечасто: инфекции в
месте введения, инфекция нижних дыхательных путей.

Редко: пневмония*.

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и
неуточненные (включая кисты и полипы)

Часто: неуточненные
новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто:
анемия, нейтропения.

Часто: гемолитическая
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко:
апластическая анемия*.

Неизвестно:
истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная
чувствительность.

Редко: саркоидоз*,
ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния).

Неизвестно:
синдром Фогга-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, реакции острой
гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек,
бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы

Часто: гипотиреоз,
гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто:
анорексия.

Часто: гипергликемия,
гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита.

Очень редко:
сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.

Со стороны психики

Очень часто:
депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность.

Часто: суицидальные
мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев,
смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна,
снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость.

Нечасто: суицидальные
попытки, паническая атака, галлюцинации.

Редко: биполярное
расстройство.

Очень редко:
суицид*.

Неизвестна:
гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания.

Часто: амнезия,
ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, гипестезия,
гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения
вкуса.

Нечасто: нейропатия,
периферическая нейропатия.

Редко: судорожные
припадки (судороги)*.

Очень редко:
кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*,
полинейропатия*.

Неизвестно:
паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Со стороны органа зрения

Часто: нарушение
зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах,
искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз.

Редко: кровоизлияния
в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий
сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска
зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*,
экссудат в сетчатке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго,
нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца

Часто: ощущение
сердцебиения, тахикардия.

Нечасто: инфаркт
миокарда; редко: кардиомиопатия, аритмия*.

Очень редко:
ишемия сердца*.

Неизвестно:
перикардиальный выпот*, перикардит*.

Со стороны сосудов

Часто: понижение
артериального давления, повышение артериального давления, «приливы».

Редко: васкулит.

Очень редко:
ишемия периферических тканей*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень часто:
одышка, кашель.

Часто: носовое
кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит,
отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки
верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель

Очень редко:
легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:
диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: язвенный
стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем
квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит,
вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражение
зубов, запор, метеоризм.

Нечасто: панкреатит,
боль в полости рта.

Редко: ишемический
колит.

Очень редко:
язвенный колит*.

Неизвестно:
нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатомегалия,
желтуха, гипербилирубинемия*.

Очень редко:
гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом*).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто:
алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь.

Часто: псориаз,
ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция
фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная
потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница,
нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры
волос, нарушения со стороны ногтей*.

Редко: саркоидоз
кожи.

Очень редко:
синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная
и экссудативная эритема*.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто:
артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях.

Часто: артрит, боль в
спине, мышечные спазмы, боль в конечности.

Нечасто: боль в костях,
мышечная слабость.

Редко: рабдомиолиз*,
миозит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: частое
мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи.

Редко: нарушение
функции почек, почечная недостаточность*.

Очень редко:
нефротический синдром*.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез

Часто: женщины:
аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в
молочных железах, дисфункция яичников, нарушение со стороны влагалища; мужчины:
импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без
указания точного диагноза)*.

Со стороны организма в целом, а также в месте введения

Очень часто:
воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб,
лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность.

Часто: боль в грудной
клетке, отек лица, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции,
нарушение ощущений, жажда.

Нечасто: отек лица.

Редко: некроз места
введения.

Лабораторные инструментальные данные

Очень часто:
снижение массы тела; часто: сердечный шум.

*
Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а
перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном
периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше,
основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации
с интерфероном альфа-2b
(пэгилированным и непэгилированным).

У
30% пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b,
и у 37% пациентов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b,
наблюдалось снижение концентраций гемоглобина более чем на 4 г/дл.

У
14% взрослых пациентов и 7% детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в
комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или
интерфероном альфа-2b,
концентрации гемоглобина снизились до 10 г/дл и ниже.

В
большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и
тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые
случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с
пэгинтерфероном альфа‑2b
(шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21%]; и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186
[7%]); лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирован у 7% пациентов из
данной группы.

Увеличение
концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом,
наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с
пэгинтерфероном альфа-2b
и интерфероном альфа-2b
в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения
концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди
пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована
подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен
из клинических исследований.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У
пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с
пэгинтерфероном альфа-2b,
другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с
гепатитом С), частота которых составила >5% являлись: кандидоз полости
рта (14%), приобретенная липодиетрофия (13%), снижение концентрации лимфоцитов
CD4 (8%), снижение аппетита (8%), увеличение активности
гамма-глутамилтранспептидазы (9%), боль в области спины (5%), повышение
концентрации амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в
крови (5%), цитолитический гепатит (6%), повышение концентрации липазы (6%) и
боль в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

Митохондриальная
токсичность и лактоацидоз были зарегистрированы у ВИЧ‑положительных
пациентов, принимавших НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел
«Особые указания»).

Лабораторные показания у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Хотя
гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще
возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций
поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии
(см. раздел «Особые указания»). Гематологические нарушения чаще
регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с
пэгинтерфероном альфа-2b,
чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.
По данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже
500 клеток/мм³, а также снижение количества тромбоцитов ниже
50000/мм³ наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, принимавших рибавирин
в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Анемия
(гемоглобин <9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12% (23/194) пациентов,
принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4

Лечение
рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со
снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без
уменьшения процентного соотношения клеток CD4+. Снижение количества клеток CD4+
было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение
рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2b
не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во
время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с
количеством клеток CD4+ <200/мкл ограничены (n = 25)
(см. раздел «Особые указания»).

При
совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для
выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной
токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b следует
ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых
препаратов.

Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия)

В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В
клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших
комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином,
изменение доз потребовалось в 25% случаев, большей частью из-за анемии,
нейтропении и снижения массы тела. В целом, профиль нежелательных реакций у
детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала
возможность задержки роста. Во время комбинированной терапии пэгилированным
интерфероном альфа-2b
и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение
скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже
нормы (см. раздел «Особые указания»). Снижение массы тела и задержка роста
являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее
снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 процентилей
соответственно); также уменьшалась скорость роста (<3-го процентиля у 70%
пациентов).

В
конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от
исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей
соответственно, и у 20% детей наблюдалось уменьшение скорости роста (<3-го
процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетнем долгосрочном исследовании
с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей,
лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение
в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца
наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель,
снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24% детей
(11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40 % детей (19/48),
получавших лечение в течение 48 недель, достигало >15 процентилей с
момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с
последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11% детей (5/46),
получавших терапию в течение 24 недель, и у 13% детей (6/48), получавших
терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно
базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента,
предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим
наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего
исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3
процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у
детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на
1,8 и 7,5 процентилей соответственно.

В
данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были
лихорадка (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%),
анорексия (29%) и покраснение в месте инъекции (29%). Только у 1 пациента
лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции
(тромбоцитопении). Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в
данном исследовании, было легкой и средней степени тяжести. Тяжелые
нежелательные реакции были зарегистрированы в 7% (8/107) случаев и включали
боль в месте инъекции (1%), боль в конечностях (1%), головную боль (1%),
нейтропению (1%) и лихорадку (4%). Существенными нежелательными реакциями в
данной популяции пациентов были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%),
депрессия/подавленное настроение (4%) и гипофункция щитовидной железы (3%).
Пять пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной
железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).

В комбинации с интерфероном альфа-2b

В
клинических исследованиях 118 детей от 3 до 16 лет, получавших
комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином,
у 6% лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом, профиль
нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был
схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако, в детской популяции возникали
опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось
уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела
(среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего
наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего
значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48
процентилей). Двадцать (21%) из 97 детей имели >15 процентилей снижения
роста, из которых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения роста с
момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для
14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте
(10–12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов
наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей).

В
течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином
продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста,
которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого
возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с
исходным значением в конце долгосрочного периода наблюдения преобладало у детей
препубертатного возраста (см. раздел «Особые указания»).

Более
того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида
наблюдались чаще, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в
течение 6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у
детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы
(например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) (см. раздел
«Особые указания»). Кроме того, поражения места инъекции, лихорадка, анорексия,
рвота и эмоциональная лабильность встречались более часто у детей от 3 до
18 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Изменение доз потребовалось в
30% случаев, в основном из-за анемии и нейтропении.

Нежелательные
реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентровых клинических
исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа‑2b
или пэгинтерфероном альфа-2b
у детей от 3 до 18 лет. Нежелательные реакции представлены по классам
органов и систем в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими
категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10);
нечасто (≥1/1000 до <1/100). В каждой группе частоты нежелательные
реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекционные заболевания:

Очень часто:
вирусная инфекция, фарингит.

Часто: грибковая
инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит,
стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес
полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции
мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит.

Нечасто: пневмония,
аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и
неуточненные (включая кисты и полипы)

Часто: неуточненные
новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто:
анемия, лейкопения, нейтропения.

Часто:
лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто:
гипотиреоз.

Часто: гипертиреоз,
вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто:
анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита.

Часто: гипертриглицеридемия,
гиперурикемия.

Со стороны психики

Очень часто:
депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность.

Часто: суицидальные
мысли, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, поведенческое
расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменение настроения,
беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические нарушения, апатия.

Нечасто: нарушения
поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные
сновидения.

Со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль, головокружение.

Часто: гиперкинезы,
тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации
внимания, сонливость, плохое качество сна.

Нечасто: невралгия,
летаргия, психомоторное возбуждение.

Со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит,
боль в глазах, нарушение зрения, нарушение со стороны слезных желез.

Нечасто: кровоизлияния
в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органа слуха и равновесия

Часто: вертиго.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия,
ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Часто: бледность
кожных покровов, «приливы».

Нечасто: понижение
артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и
средостения

Часто: одышка,
учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение
в носу, ринорея, чихание, боль в глотке.

Нечасто: свистящее
дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:
боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота.

Часто: язвы в ротовой
полоти, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз,
глоссит, гастроэзофагельный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор,
жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке,
боль в ротовой полоти.

Нечасто: гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение
функции печени.

Нечасто: гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто:
алопеция, сыпь.

Часто: зуд, реакция
фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне,
заболевания кожи, нарушение структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость
кожи, эритема, гематома.

Нечасто: патологическая
пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто:
артралгия, миалгия, мышечные боли.

Часто: боль в
конечности, боль в спине, мышечные контрактуры.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: энурез,
расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Со стороны системы репродуктивных органов и молочных желез

Часто: женщины:
аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны
влагалища; мужчины: боль в яичке.

Нечасто: женщины:
дисменорея.

Со стороны организма в целом

Очень часто:
воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте
инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб,
гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность.

Часто: боль в грудной
клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места
инъекции, чувство холода.

Нечасто: дискомфорт в
грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции.

Лабораторно-инструментальные данные

Очень часто:
снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст).

Часто: повышение
концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина.

Нечасто: положительные
антитела к щитовидной железе.

Травмы и отравления

Часто: повреждения
кожи.

Нечасто: контузия.

Большинство
изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения
рибавирина/пэгинтерферона альфа-2b были легкими
или средними. Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов,
нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или
отмены терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя в клинических
исследованиях при лечении рибавирином/пэгинтерфероном альфа-2b
наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после
окончания терапии они приходили к нормальным показателям.

На
основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение
рибавирина в виде монотерапии не является эффективным, и препарат Рибавирин не
может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были
установлены только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для
инъекций пэгинтерферона альфа-2b
или интерферона альфа-2b.

У
всех пациентов, включенных в исследования хронического гепатита С, была
проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определенных
случаях (например, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться
без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени
до начала лечения должно быть обосновано на рекомендациях текущих методических
указаний.

Нарушение психики и нарушения со стороны центральной нервной
системы (ЦНС)

При
проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b
или интерфероном альфа‑2b
и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов
наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия,
суицидальные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет,
принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b,
суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых
(2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение последующего 6-месячного
периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались
другие нежелательные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная
лабильность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя
агрессивное поведение (иногда направленное против других, например,
гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение
сознания, также наблюдались при применении интерферонов альфа. У пациентов
должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических
заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать
потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать
соответствующую лекарственную терапию. Если данное состояние не проходит или
становится более тяжелым и выявляются суицидальные мысли или гомицидальные
мысли, рекомендуется отменить лечение препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном
альфа-2b
или интерфероном альфа-2b
и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний

Если
лечение препаратом Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
или интерфероном альфа-2b
является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе
психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей
диагностики и лечения психических заболеваний. Применение рибавирина и
интерферона альфа-2b
или пэгинтерферона альфа-2b
у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических
заболеваний противопоказано.

Пациенты с расстройством, вызванным употреблением
психоактивных веществ

При
лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством,
вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.),
входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний
или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных
пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих заболеваний и
возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно
оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами
могут быть привлечены специалисты других направлений, включая психиатра или
нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен
находиться под наблюдением специалиста. При повторном возникновении или
развитии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее
вмешательство.

Рост и развитие (дети от 3 до 18 лет)

При
проведении курса терапии интерферона (непэгилированного и пэгилированного) и
рибавирина продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до
18 лет часто наблюдались снижение массы тела и уменьшение скорости роста.
Анализ данных долгосрочной комбинированной терапии пэгилированным интерфероном
и рибавирином показал существенную задержку роста. У 32% пациентов (30/90)
наблюдали уменьшение роста относительно возраста >15 процентилей спустя
5 лет после завершения терапии. Данные длительного наблюдения за детьми,
получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали
на существенную задержку роста (снижение скорости роста более чем на 15
процентилей по сравнению с исходным значением) у 21% пациентов детского
возраста (n = 20),
несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из
этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (через
10–12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов
наблюдался дефицит роста более 15 процентилей, включая 2 пациентов, у которых
рост оставил 3,7 и 4,6 процентилей.

Оценка соотношения риска/пользы у детей:

Соотношение
пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании данных по
безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до
18 лет (см. раздел «Побочные действия»)

—       
Важно учитывать,
что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых
пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта достоверно
не установлена.

—       
Следует оценить
данный риск с учетом особенностей течения заболевания у ребенка, таких как
признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих
заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например,
ко-инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию
(генотип ВГС, вирусная нагрузка).

По
возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в
пубертатном периоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдаленном
влиянии на половое созревание отсутствуют.

Гемолиз

По
данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина
<10 г/дл наблюдалось у 14% взрослых пациентов и 7% детей, принимавших
рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или
интерфероном альфа-2b.
Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему,
анемия, обусловленная применением рибавирина, может привести к ухудшению
функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом,
рибавирин должен с осторожностью применяться у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии необходимо
оценить состояние сердечно‑сосудистой системы, а во время терапии
необходимо проводить контроль ее состояния. При появлении признаков ухудшения
необходимо прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечно-сосудистая система

Взрослые
пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в
анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны
находиться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у
пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать
электрокардиограммы. Сердечные аритмии (в особенности наджелудочковые) обычно
лечатся стандартно, по при этом может потребоваться отмена терапии. Отсутствуют
данные о применении препарата у детей от 3 до 18 лет с
сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

Если
развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например,
крапивница, отек Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то препарат
Рибавирин должен быть немедленно отменен, и должна быть назначена
соответствующая терапия. Кратковременные явления сыпи не требуют отмены
лечения.

Изменения зрения

В
редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была
зарегистрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, выпот в
сетчатку, отек диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию
артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в
начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на
снижение или потерю зрения должен незамедлительно получить помощь офтальмолога.
Пациенты с имеющимися нарушениями зрения (например, диабетической или
гипертонической ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у
офтальмолога во время комбинированной терапии с интерферонами альфа.
Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при
появлении нарушения или ухудшения зрения у пациентов.

Функция печени

Любой
пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под
контролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свертывания,
свидетельствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть
немедленно отменена.

Возможность повышения иммуносупрессии

По
литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и
рибавирина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и
наблюдалось подавление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой
в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и
азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств
по отдельности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).

Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до
18 лет

У
детей (приблизительно от 12 до 21%), принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b
(изолированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации ТТГ. Еще
у 4 % наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии
интерфероном альфа‑2b
концентрация ТТГ должна быть оценена, и любое нарушение функции щитовидной
железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b
(пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ
поддерживается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов. При
применении рибавирина с пэгинтерфероном альфа-2b или
интерфероном альфа-2b
наблюдалось нарушение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение
функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции
щитовидной железы и применить соответствующие методы лечения. У детей от 3 до
18 лет функция щитовидной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые
3 месяца.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Необходимо
с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b
рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих НИОТ (в особенности,
диданозин и ставудин). У ВИЧ‑положительных пациентов, принимающих НИОТ,
необходимо проводить тщательный контроль маркеров митохондриальной токсичности
и лактоацидоза при применении рибавирина. В частности:

—       
одновременное
применение рибавирина и диданозина не рекомендуется из-за развития
митохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»);

—       
одновременное
применение рибавирина и ставудина необходимо избегать для снижения риска
перекрестной митохондриальной токсичности.

Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с
ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты
с прогрессирующим циррозом печени, получающие ВААРТ, могут находиться в группе
риска развития декомпенсации функции печени и смерти. Терапия интерфероном
альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить этот риск у данной
группы пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, связанные с более
высоким риском развития декомпенсации функции печени, включают в себя лечение
диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Пациенты,
получающие как APT, так и терапию по поводу гепатита, должны находиться под
контролем врача, задачей которого является оценка состояния печени по шкале
Чайлд‑Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью
терапия должна быть немедленно прекращена, и терапия антиретровирусными
препаратами должна быть пересмотрена.

Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией
ВГС/ВИЧ

Пациенты
с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающие пэгинтерферон альфа-2b рибавирин и
ВААРТ, могут находиться в группе повышенного риска развития гематологических
нарушений (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с
пациентами, только с гепатитом С. Хотя большинство данных явлений может быть
скорректировано с помощью снижения дозы, необходимо проводить тщательный
контроль гематологических параметров в данной популяции (см. раздел «Способ
применения и дозы» и «Побочное действие»). Пациенты, принимающие рибавирин и
зидовудин, находятся в группе повышенного риска развития анемии. Таким образом,
одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными веществами»).

Пациенты с низким значением CD4

Имеются
ограниченные данные о безопасности и эффективности (n = 25)
терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ и значением CD4 <200 клеток/мкл.
Таким образом, при лечении пациентов с низким значением CD4 необходимо
соблюдать осторожность.

Информация
о токсических свойствах каждого препарата и вероятности возникновения
перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b
представлена в инструкции по медицинскому применению антиретровирусных
препаратов.

Болезни зубов и периодонта

У
пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b
или интерферон альфа-2b,
были зарегистрированы заболевания зубов и периодонта, которые могут привести к
потере зубов. В дополнение, сухость во рту может оказывать отрицательное
влияние на зубы и слизистые оболочки рта при длительном лечении препаратом
Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или
интерфероном альфа-2b.
Пациенты должны чистить зубы дважды в день и проходить регулярные осмотры у
стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может быть рвота. Если данная
реакция возникает, необходимо тщательно полоскать рот после каждого приступа.

Лабораторные анализы

Перед
началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови,
анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в
сыворотке, функциональные пробы печени.

Нормальными
значениями, при которых можно начинать терапию рибавирином, являются следующие:
гемоглобин — ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины),
≥110 г/л (девочки), ≥120 г/л (мальчики); тромбоциты
≥100000/мм³, нейтрофилы ≥1500/мм³.

Лабораторные
анализы должны проводиться на 2 и 4 неделе терапии и затем периодически в
соответствии с клинической картиной. Во время лечения должно регулярно
определяться значение РНК ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины
детородного возраста во время лечения и в течение 4 месяцев после него
должны проводить тесты на беременность ежемесячно.

Женщины,
чьи партнеры принимают терапию препаратом Рибавирин, должны проводить тесты на
беременность ежемесячно во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после.

Препарат
Рибавирин может повышать концентрацию мочевой кислоты из-за гемолиза.

Пациентов
с предрасположенностью к подагре необходимо тщательно контролировать.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Каждая
таблетка препарата Рибавирин содержит 119 мг лактозы. Пациентам с редко
встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы
лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот
препарат.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Препарат
Рибавирин не оказывает отрицательного влияния па способность управлять
транспортными средствами и работать с механизмами. Несмотря на это, в
комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2b или
интерфероном альфа-2b
данный эффект возможен. Таким образом, пациенты, ощущающие усталость,
сонливость или спутанность сознания, во время лечения должны воздержаться от
управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Рибавирин таблетки (Валента ) — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-000413

Торговое наименование препарата

Рибавирин

Международное непатентованное наименование

Рибавирин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Состав на одну таблетку:
Активное вещество: рибавирин — 0,2 г (200 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон, кальция стеарат.

Описание

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AB

Фармакодинамика:

Противовирусное средство. Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозининазой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат — сильный конкурентный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилилтрансферазы матричной РНК, последнее проявляется торможением кэппинга матричной РНК. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества клеточного гуанозинтрифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.
Выявлена активность рибавирина против вируса гепатита С. Хотя механизм действия полностью неясен, предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавиринтрифосфат конкурентно подавляет образование гуанозинтрифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергетического действия рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b против вируса гепатита C обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — вирус простого герпеса, аденовирусы, цитомегаловирус, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы — вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или легочным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы.
Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — Varicella zoster, вирус псевдобешенства, вирус коровьей оспы; РНК-вирусы — энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Фармакокинетика:

При приеме внутрь абсорбция — высокая; биодоступность — 45-65% (имеет эффект первого прохождения через печень и линейную зависимость от дозы в диапазоне от.200 до 1200 мг).
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) при приеме внутрь — 1-1.5 ч. Связывается с белками плазмы в незначительных количествах. Средняя величина максимальной концентрации (Сmах) к концу 1 нед при приеме внутрь 0.2 и 0.4 г каждые 8 ч -5 и 11 мкмоль/л соответственно; при приеме внутрь 600 мг 2 раза в день равновесная концентрация в плазме крови (Css) достигалась к концу 4 нед и составляла 2200 нг/мл. Объем распределения — 647-802 до 5000 л. Распределяется в плазме, секретах дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения. Значительная концентрация (после длительного применения) может быть обнаружена в спинномозговой жидкости (СМЖ) — 67% от таковой в плазме.
Метаболизируется путем обратимого фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов; метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца. Период полувыведения (Т1/2) при приеме внутрь однократной дозы: начальный — 0.5-2 ч из плазмы и до 40 дней из эритроцитов; конечный — 27-36 ч; при достижении стабильной концентрации -151ч.
При приеме внутрь выводится почками: 7% в неизмененном виде в течение 24 ч; 10% в неизмененном виде в течение 48 ч. Для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. Через кишечник выводится 10%.
Не выводится при гемодиализе. У больных с почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и максимальная концентрация (Сmах) рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и Сmах увеличиваются на 70 %).

Показания:

Хронический гепатит C (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b): у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность IIб-III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина — менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, тяжелая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

С осторожностью:

Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность I-IIa ст, заболевания щитовидной железы (в т.ч. гипертиреоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), сопутствующая ВИЧ-инфекция (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии — риск развития молочнокислого ацидоза), пожилой возраст.

Беременность и лактация:

Данных о проникновении препарата в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0,8-1,2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b -подкожно, по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа 2b — подкожно, 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); выше 75 кг — 1,2 г в сутки (0,6 г утром и 0,6 г вечером). При комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина — 0,8 г в сутки (0,4 г утром и 0,4 г вечером); 65-85 кг — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); более 85 кг — 1,2 г в сутки (0,6 г утром и 0,6 г вечером).
Длительность лечения — 24-48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных — не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 — 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве — не менее 6 месяцев до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко — апластическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: «приливы».
Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия.

Передозировка:

Не выявлена (одномоментное введение внутрь в дозе 10 г не выявило появление симптомов, связанных с передозировкой).
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, содержащие ионы солей магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).
При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b -синергизм действия.
Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочнокислого ацидоза.
Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Сmах увеличиваются на 70%).

Особые указания:

Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, концентрации креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед и далее регулярно.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 г/л следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 г/л следует сократить дозу до 50 % от исходной. При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы, а также при снижении гемоглобина ниже 85 г/л прием препарата следует прекратить.
При остром проявлении гиперчувствйтельности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
Перед началом, терапии гепатита C следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 200 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
3 или 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Список Б. Хранить в сухом защищенном от света месте, при температуре не выше 25 0C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Валента Фармацевтика» (ОАО «Валента Фарм»), 141101, Московская область, г. Щелково, ул. Фабричная, д.2, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ОАО «Валента Фарм»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)