Пазопаниб 400 инструкция по применению взрослым таблетки

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Фармасинтез-Норд АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакологическая группа

Фармакология

Показания к применению

Лечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР); лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пазопанибу; нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); одновременное применение с другими противоопухолевыми ЛС; беременность; период кормления грудью; детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; заболевания ЖКТ; заболевания ССС (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервал QT ЛС); цереброваскулярные заболевания; артериальный тромбоз; нарушения функции щитовидной железы; пациенты с повышенным риском развития кровотечений; пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 800 мг 1 раз в сутки. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Меры предосторожности

Описание проверено

• Лобанова Елена Георгиевна
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
  
  Опыт работы: более 30 лет

Инструкция по применению Пазопаниб-ТЛ 400 мг 60 шт. таблетки


Форма выпуска, упаковка и состав 
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневым оттенком цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видны два слоя; ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К25, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Аквариус Прайм ВАР214000 желтый (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, краситель железа оксид желтый).
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
90 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Аналоги Вотриент, Потарбин, Пазопаниб.

Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Активно влияет на многие рецепторы-мишени.
Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.
Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.
Наблюдалось повышение АД при достижении C_ss пазопаниба.

Фармакокинетика
Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч × мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.
Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.
Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижался приблизительно на 50% по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью 

Показания 
Лечение распространенного почечно-клеточного рака; лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь. Рекомендуемая доза 800 мг 1 раз/сут.
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг. Максимальная доза — 800 мг/сут. Минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: часто – нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, дисгевзия, головная боль; часто — транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения); нечасто — ишемический инсульт.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность), инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QT; нечасто — желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, диспноэ; часто – дисфония, пневмоторакс.
Со стороны свертывающей системы крови: часто — носовое кровотечение, гематурия, легочное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения; нечасто — кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, стоматит, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто – диспепсия, повышение активности липазы, нарушение функции печени, гипербилирубинемия; нечасто — перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, эксфолиативная сыпь, депигментация волос, депигментация кожи, пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром); часто — сухость кожи, поражение ногтей, сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – протеинурия.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – оссалгия, миалгия.
Прочие: очень часто – астения, снижение массы тела, боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – озноб, снижение остроты зрения.

Противопоказания к применению
Тяжелая печеночная недостаточность, почечная недостаточность тяжелой степени; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к пазопанибу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания
Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5 × ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2 × ВГН.
При повышении активности АЛТ > 8 × ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления применения пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба можно возобновить в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба, в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 × ВГН, пазопаниба следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 × ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Перед применением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.
Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) дозу пазопаниба можно уменьшить. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, пазопаниб следует отменить.
Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб под контролем ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).
Пазопаниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о применении следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.
У пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев пазопаниб следует применять с осторожностью.
С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
В период лечения рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.
В период лечения рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.
В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Лекарственное взаимодействие
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Совместное применение пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.
При одновременном употреблении грейпфрутового сока также возможно повышение концентрации пазопаниба.
Применение 1500 мг лапатиниба — субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP — с пазопанибом в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.
Таким образом, следует избегать совместного применения пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4. В случае необходимости подобных комбинаций следует рассмотреть возможность снижения дозы пазопаниба.
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.
В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1A2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба при дозе 800 мг 1 раз/сут было показано, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат CYP1A2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).
Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.
Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3 х ВГН сообщалось у 126 из 895 (14 %) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27 %) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005480

Торговое наименование препарата

Пазопаниб

Международное непатентованное наименование

Пазопаниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

Описание

Дозировка 200 мг: ромбовидные с закругленными углами, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 400 мг: прямоугольные с закругленными углами, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE

Фармакодинамика:

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR)-1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-альфa и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин- тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).

In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика:

Всасывание

Максимальная концентрация (С_max) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «коицеитрация-время» (AUC).

При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и С_max составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2- кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_(0-72) и С_max приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение t_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки.

Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (t_1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_max 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC_(0-24) 841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (С_max 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC_(0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки.

Средние значения С_max (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC_(0-24) (350,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Показания:

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата;

— нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

— нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

— одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью:

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечнососудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Противопоказано применение препарата Пазопаниб при беременности и в период грудного вскармливания.

В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности во время приема препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении препарата при беременности у человека.

Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.

Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Пазопаниб следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать).

При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Побочные эффекты:

Ниже представлены нежелательные реакции (HP), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1).

НP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Таблица 1

♦ — в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

¹ — подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;

² — агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);

³ — в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонноподошвенный синдром);

⁴ — брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.

⁵ — для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;

⁶ — периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;

⁷ — периферические отеки, отечность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.

Таблица 2

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3

Передозировка:

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие:

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, кетоконазолом, (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUQ₀-24) и С_mах пазопаниба на 66% и 45% соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней).

При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины С_mах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC_(0-24) и С_mах последнего примерно на 50-60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1А2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_mах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м² (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и С_mах паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC₅₀1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.

Одновременное применение пазопаниба и сиивастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и С_mах пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и С_mах)- Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП.

При необходимости одновременного применения антагонистов Н₂-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста Н₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Особые указания:

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина.

В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать.

У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10% без такового).

Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТС АЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5хВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤2хВГН.

— Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1 -ой степени токсичности или до исходного значения.

— Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

— У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконьюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150 мм.рт. ст. или диастолическое давление ≥100 мм. рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% — в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм.рт. ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) /пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт” (torsade de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»).

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг.

Упаковка:

Дозировка 200 мг: по 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой из полипропилена (с защитой от случайного открывания детьми и осушителем).

На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Дозировка 400 мг: по 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой из полипропилена (с защитой от случайного открывания детьми и осушителем).

На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России), г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 2, филиал «Наукопрофи» ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «ПрофитМед»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Действующее вещество: пазопаниба гидрохлорид 433,40 мг (в пересчете на пазопаниб 400,00 мг). Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 42,40 мг, магния стеарат 4,20 мг, Повидон (К-30) 32,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 128,10 мг.

Производители

Биохимик (Россия)

Показания к применению

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Способ применения и дозировка

Рекомендуемая доза препарата составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов. В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК >/= 30 мл/мин не требуется. Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу препарата до 200 мг в сутки. Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата. Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR)-l, -2, -3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)- альфа и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)-l и — 3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т- клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин- тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд- индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-бета. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно. Фармакокинетика: максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4- кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmах составляют 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг. Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Cmax приблизительно в 2 раза и уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл. Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8. Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения t1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками. Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК >/= 30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmах 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC(0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)). Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (350,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано.

Побочное действие

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: инфекции (с или без нейтропении)(^) (почечно-клеточный рак); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: инфекции (с или без нейтропении)(^) (саркома мягких тканей); нечасто: инфекции десен (почечно-клеточный рак); часто: инфекции десен (саркома мягких тканей). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: боль в новообразованиях (почечно-клеточный рак); очень часто: боль в новообразованиях (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: синдром лизиса опухоли* (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: нейтропения (почечно-клеточный рак), очень часто: нейтропения (саркома мягких тканей); часто: тромбоцитопения (почечно-клеточный рак), очень часто: тромбоцитопения (саркома мягких тканей); часто: лейкопения(d) (почечно-клеточный рак), очень часто: лейкопения(d) (саркома мягких тканей); нечасто: полицитемия (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: полицитемия (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: гипотиреоз (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: повышение активности тиреотропных гормонов в крови (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: повышение активности тиреотропных гормонов в крови (саркома мягких тканей); нечасто: снижение концентрации глюкозы в крови (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: снижение концентрации глюкозы в крови (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита(е) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: гипофосфатемия (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гипофосфатемия (саркома мягких тканей); часто: обезвоживание (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: гипомагниемия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Нарушение психики: в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: бессонница (почечно-клеточный рак), часто: бессонница (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: гипестезия (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гипестезия (саркома мягких тканей); часто: периферическая сенсорная нейропатия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: парестезия (почечно-клеточный рак), нечасто: парестезия (саркома мягких тканей); часто: заторможенность (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: заторможенность (саркома мягких тканей); нечасто: сонливость (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); очень часто: дисгевзия (расстройство вкуса)(с) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); очень часто: головная боль (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: ишемический инсульт (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: транзиторная ишемическая атака (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: транзиторная ишемическая атака (саркома мягких тканей); редко: синдром обратимой задней энцефалопатии(^) (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: синдром обратимой задней энцефалопатии(^) (саркома мягких тканей); нечасто: геморрагический инсульт (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Нарушения со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: обесцвечивание ресниц (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: обесцвечивание ресниц (саркома мягких тканей); нечасто: отслойка/разрыв сетчатки(^) (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: отслойка/разрыв сетчатки(^) (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны сердца: нечасто: нарушения сердечной деятельности(^) (почечно-клеточный рак), часто: нарушения сердечной деятельности(^) (саркома мягких тканей); нечасто: брадикардия (почечно-клеточный рак), часто: брадикардия (саркома мягких тканей); нечасто: инфаркт миокарда (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: ишемия миокарда (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: ишемия миокарда (саркома мягких тканей); нечасто: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: ощущение прилива жара к лицу (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: венозная тромбоэмболия(g) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: геморрагия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: ретроперитонеальное кровотечение (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: ректальное кровотечение (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); редко: тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)(^) (почечно-клеточный рак), нечасто: тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)(^) (саркома мягких тканей); нечасто: кровотечение из полости рта (почечно-клеточный рак), часто: кровотечение из полости рта (саркома мягких тканей); нечасто: геморроидальное кровотечение (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: геморроидальное кровотечение (саркома мягких тканей); нечасто: анальное кровотечение (почечно-клеточный рак), часто: анальное кровотечение (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: бронхиальное кровотечение (почечно-клеточный рак), нечасто: бронхиальное кровотечение (саркома мягких тканей); нечасто: кровотечения из мочевыводящих путей (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: кровотечения из мочевыводящих путей (саркома мягких тканей); часто: «приливы» (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: гипертонический криз (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гипертонический криз (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: кашель (почечно-клеточный рак), часто: кашель (саркома мягких тканей); часто: дисфония (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: диспноэ (одышка) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: пневмоторакс (почечно-клеточный рак), часто: пневмоторакс (саркома мягких тканей); нечасто: ринорея (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: боли в ротоглотке (почечно-клеточный рак); нечасто: боли в ротоглотке (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: икота (почечно-клеточный рак), часто: икота (саркома мягких тканей); часто: кровохарканье (почечно-клеточный рак), нечасто: кровохарканье (саркома мягких тканей); редко: интерстициальная болезнь легких / пневмонит(^) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: носовое кровотечение (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: легочное кровотечение (почечно-клеточный рак), часто: легочное кровотечение (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: метеоризм (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: вздутие живота (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: язвенный стоматит (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: язвенный стоматит (саркома мягких тканей); нечасто: частое опорожнение кишечника (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: частое опорожнение кишечника (саркома мягких тканей); нечасто: рвота с кровью (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: рвота с кровью (саркома мягких тканей); нечасто: гематохезия (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гематохезия (саркома мягких тканей); нечасто: перфорация толстой кишки (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: перфорация толстой кишки (саркома мягких тканей); нечасто: перфорация подвздошной кишки (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: мелена (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: панкреатит (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: панкреатит (саркома мягких тканей); нечасто: перитонит (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); очень часто: боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника)(а) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); очень часто: диарея (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: диспепсия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: перфорация желудка или кишечника (почечно-клеточный рак); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: перфорация желудка или кишечника (саркома мягких тканей); нечасто: образование желудочных и/или кишечных свищей (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: наружный брюшной свищ (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: повышение активности липазы (почечно-клеточный рак); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: повышение активности липазы (саркома мягких тканей); очень часто: тошнота (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: стоматит (почечно-клеточный рак), очень часто: стоматит (саркома мягких тканей); очень часто: рвота (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: сухость слизистой оболочки полости рта (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: кровотечение из желудочно-кишечного тракта (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: гепатотоксичность (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гепатотоксичность (саркома мягких тканей); нечасто: желтуха (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: желтуха (саркома мягких тканей); нечасто: лекарственное поражение печени (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: лекарственное поражение печени (саркома мягких тканей); нечасто: печеночная недостаточность (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: почечная недостаточность (саркома мягких тканей); часто: нарушение функции печени (почечно-клеточный рак); нечасто: нарушение функции печени (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: поражения кожи (почечно-клеточный рак); часто: поражения кожи (саркома мягких тканей); очень часто: алопеция (почечно-клеточный рак), часто: алопеция (саркома мягких тканей); нечасто: эксфолиация кожи (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: эксфолиация кожи (саркома мягких тканей); нечасто: генерализованный зуд (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: генерализованный зуд (саркома мягких тканей); часто: сухость кожи (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: эксфолиативная сыпь (почечно-клеточный рак), очень часто: эксфолиативная сыпь (саркома мягких тканей); очень часто: изменение цвета волос (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: поражение ногтей (почечно-клеточный рак), часто: поражение ногтей; очень часто: пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) (почечно-клеточный рак), нечасто: пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) (саркома мягких тканей); нечасто: подошвенная эритема (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: подошвенная эритема (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: язвы кожи (почечно-клеточный рак), нечасто: язвы кожи (саркома мягких тканей); нечасто: реакция фотосенсибилизации (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: гипергидроз (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); очень часто: сыпь (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: везикулярная сыпь (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: везикулярная сыпь (почечно-клеточный рак); нечасто: папулезная сыпь (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: эритематозная сыпь (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: эритематозная сыпь (саркома мягких тканей); нечасто: генерализованная сыпь (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: генерализованная сыпь (саркома мягких тканей); нечасто: макулярная сыпь (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: макулярная сыпь (саркома мягких тканей); нечасто: зудящая сыпь (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: зудящая сыпь (саркома мягких тканей); часто: кожный зуд (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: эритема (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: депигментация кожи (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: депигментация кожи (саркома мягких тканей); часто: гипопигментация кожи (почечно-клеточный рак), очень часто гипопигментация кожи (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурия (почечно-клеточный рак), нечасто: (саркома мягких тканей); часто: гематурия (почечно-клеточный рак), нечасто: гематурия (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны органа зрения: в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: нечеткость зрения (почечно-клеточный рак), часто: нечеткость зрения (саркома мягких тканей). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: скелетно-мышечная боль (почечно-клеточный рак), часто: скелетно-мышечная боль (саркома мягких тканей); часто: мышечный спазм (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: артралгия (почечно-клеточный рак), нечасто: артралгия (саркома мягких тканей); часто: миалгия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: меноррагия (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: метроррагия (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: метроррагия (саркома мягких тканей); нечасто: влагалищное кровотечение (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности АЛТ (почечно-клеточный рак), часто: повышение активности АЛТ (саркома мягких тканей); очень часто: повышение активности аспартатаминотрансфразы (ACT) (почечно-клеточный рак), часто: повышение активности аспартатаминотрансфразы (ACT) (саркома мягких тканей); часто: гипербилирубинемия (почечно-клеточный рак), нечасто: гипербилирубинемия (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: изменение концентрации холестерина в крови (почечно-клеточный рак), часто: изменение концентрации холестерина в крови (саркома мягких тканей); часто: повышение концентрации креатинина в крови (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: повышение концентрации креатинина в крови (саркома мягких тканей); часто: повышение активности амилазы (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: повышение активности амилазы (саркома мягких тканей); часто: повышение концентрации мочевины в крови (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: повышение концентрации мочевины в крови (саркома мягких тканей); в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: гипоальбуминемия (почечно-клеточный рак), очень часто: гипоальбуминемия (саркома мягких тканей); часто: повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: изменение активности гормонов щитовидной железы (почечно-клеточный рак), в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена: изменение активности гормонов щитовидной железы (саркома мягких тканей); нечасто: удлинение интервала QT (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: снижение массы тела (почечно-клеточный рак), очень часто: снижение массы тела (саркома мягких тканей). Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: воспаление слизистой оболочки (почечно-клеточный рак), нечасто: воспаление слизистой оболочки (саркома мягких тканей); часто: отеки(b) (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); часто: астения (почечно-клеточный рак), нечасто: астения (саркома мягких тканей); часто: боль в грудной клетке (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей); нечасто: озноб (почечно-клеточный рак), часто: боль в грудной клетке; очень часто: повышенная утомляемость (почечно-клеточный рак/саркома мягких тканей). (^) — нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде (спонтанные случаи и тяжелые нежелательные явления из всех клинических исследований с участием пазопаниба); (*) — нежелательные явления, выявленные исключительно в пострегистрационном периоде. Определить частоту по имеющимся данным не представляется возможным; Объединены следующие состояния: (а) — боль в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота; (b) — отеки, периферические отеки, отеки глаз, локализованные отеки и отеки лица; (с) — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности); (d) — снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения и лейкопения; (е) — снижение аппетита и анорексия; (f) — нарушение функции сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность и ограниченная кардиомиопатия; (g) — тромбоэмболические поражения вен, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз. Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг. Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений. Лечение: Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Особые указания

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; а также у пациентов, несущих аллель HLA-B* 57:01. Противопоказано применение препарата в период беременности и грудного вскармливания. В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата в период беременности или при наступлении беременности во время приема препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении пазопаниба в период беременности у человека. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом и в течение двух недель после прекращения терапии. Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.