Олзап 5 инструкция по применению

При применении любых нейролептиков, включая оланзапин, возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома, клинические проявления данного синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс и артериальное давление,тахикардия, сердечная аритмия, повышенное потоотделение).

Дополнительные признаки — увеличение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены оланзапина.

Лечение оланзапином реже сопровождается развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола.

Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками.

При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина.

Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Прием оланзапина, на ранних этапах терапии, сопровождается транзиторным, симптоматическим повышением уровней печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы).

Особая осторожность необходима пациентам с недостаточностью функции печени или у пациентов, получающих потенциально гепатотоксические препараты. В случае увеличения уровней печеночных трансаминаз во время применения препарата требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью следует назначать оланзапин пациентам: с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов (обусловленным различными причинами), с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе, с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе, с гиперэозинофилией или миело пролиферативным заболеванием.

Лечение оланзапином редко сопровождается побочными эффектами, связанными с антихолинергической активностью препарата. Однако, с осторожностью назначают пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

Оланзапин теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.

Беременность и период лактации

Безопасность применения оланзапина при беременности и в период лактации не изучена. При беременности назначение препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами и занятие другими видами деятельности

Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

Инструкция

Состав

Активное вещество: оланзапин 5 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 66.97 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 18.1 мг, кроскармеллоза натрия — 2.715 мг, повидон-К25 — 2.715 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 1 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза — 1.8 мг, макрогол-4000 — 0.4 мг, титана диоксид — 0.8 мг.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 ч. Пища не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь в сравнении с внутривенным введением не определяли.

Распределение

Связь оланзапина с белками плазмы составляет 93 % (в диапазоне концентраций 7-1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1 -кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением — оланзапином.

Выведение

После приема внутрь средний терминальный период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.

У здоровых пожилых (65 лет и старше), по сравнению непожилыми субъектами, увеличивался средний период полувыведения (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у пожилых соответствовала диапазону непожилых. У 44 пациентов с шизофренией старше 65 лет применение оланзапина в дозах 5-20 мг/сут не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.

Средний период полувыведения у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869) в дозах 5-20 мг.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, значимых различий в среднем периоде полувыведения (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом, в виде метаболитов.

Курение

У курящих лиц с легкой печеночной недостаточностью увеличивался средний период полувыведения (39,3) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым субъектам (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих, по сравнению с курящими (мужчины и женщины), средний период полувыведения увеличивался (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч).

Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых, по сравнению с более молодыми лицами; у мужчин, по сравнению с женщинами; и у некурящих по сравнению с курящими. Однако вклад возраста, пола и курения в клиренс и период полувыведения оланзапина по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшой.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.

Дети

Подростки (13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27 % выше, чем у взрослых. Демографические различия между взрослыми и подростками включает меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков.

Показания к применению

Взрослые

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение.

Оланзапин показан для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени.

Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы (см. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

• Пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы.

• Противопоказан лицам до 18 лет.

• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Способ применения и дозы

Взрослые


Шизофрения:

рекомендуемая начальная доза оланзапина -10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальный эпизод:

начальная доза составляет 15 мг один раз в сутки при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Предотвращение рецидивов биполярного расстройства:

рекомендуемая начальная доза оланзапина — 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам, получающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидива следует продолжать терапию в той же дозе. Если возникает новый маниакальный, смешанный или депрессивный эпизод, терапию оланзапином следует продолжить (при необходимости откорректировав дозу), прибегнув к дополнительной терапии для лечения нарушения настроения в соответствии с клинической необходимостью.

При лечении шизофрении, маниакального эпизода и предотвращении рецидива биполярного расстройства допускается впоследствии корректировать дозу (в диапазоне 5-20 мг один раз в сутки) на основании индивидуального клинического статуса. Превышение рекомендуемой начальной дозы следует осуществлять только после надлежащей клинической переоценки и должно, в целом, происходить с интервалами, не менee чем 24 ч. Оланзапин допускается принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию. При отмене оланзапина дозу следует снижать постепенно.

Терапевтически резистентная депрессия:

оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Дети

Олазнзапин не рекомендован для применения у детей и подростков младше 18 лет вследствие ограниченности данных по безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях у подростков по сравнению со взрослыми прибавка массы тела, липидные и пролактиновые нарушения были более выражены (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

Меньшая начальная доза (5 мг/сут), как правило, не показана, однако ее следует рассмотреть у пациентов 65 лет и старше, если того требует клиническое состояние (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной и (или) печеночной недостаточностью

Таким пациентам следует рассмотреть назначение меньшей начальной дозы (5 мг). При печеночной недостаточности средней степени (цирроз, классы А или В по Чайлд-Пью), начальная доза должна составлять 5 мг, которую повышают с осторожностью.

Пол

По сравнению с пациентами мужского пола, изменение начальной дозы или диапазона доз у пациентов женского пола не требуется.

Курение

По сравнению с курящими, изменение начальной дозы или диапазона доз у не курящих не требуется. Курение может индуцировать метаболизм оланзапина, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина с наблюдением за пациентом.

При наличии более одного фактора, способного замедлить метаболизм (женский пол, пожилой возраст, не курящее лицо), следует рассмотреть возможность снижения дозы. При необходимости повышения дозы осуществлять его у таких пациентов следует с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика».

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Особые указания

Улучшение клинического состояния пациента при антипсихотической терапии может занимать от нескольких дней до нескольких недель, этот период требует тщательного наблюдения за пациентом.

Суицид

У пациентов с шизофренией и биполярным расстройством 1 типа возможна склонность к совершению суицида, в связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за пациентами с высоким риском его совершения. В целях снижения риска развития передозировки следует выписывать минимальное количество препарата, необходимое для надлежащего ведения пациента.

Психоз и (или) поведенческие нарушения, обусловленные деменцией

Оланзапин не разрешен к применению для лечения психоза и (или) поведенческих нарушений, обусловленных деменцией, и не рекомендован к применению у этой группы пациентов вследствие повышенной смертности и риска цереброваскулярных осложнений. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью 6-12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст — 78 лет) с психозом и (или) нарушенным поведением, обусловленным деменцией, отмечалось двукратное повышение частоты летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами из группы плацебо (3,5 против 1,5% соответственно). Повышенная частота летальных исходов не зависела от дозы оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) и продолжительности лечения. Факторами риска, которые могут предрасполагать к повышенной смертности среди этой популяции пациентов, являются возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недоедание и дегидратация, заболевания легких (например, пневмония, с аспирацией или без таковой) и одновременное применение бензодиазепинов. Однако частота летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с получавшими плацебо была выше независимо от этих факторов риска.

Результаты тех же клинических исследовании свидетельствуют о цереброваскулярных нежелательных явлениях (ЦВНЯ, например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Отмечалось трехкратное увеличение частоты ЦВНЯ у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,3 против 0,4 % соответственно). У всех пациентов, получавших оланзапин и плацебо, у которых отмечались цереброваскулярные явления, имели факторы риска. Факторами риска ЦВНЯ, ассоциированными с лечением оланзапином, являются возраст старше 75 лет и сосудистая/смешанная деменция. Оланзапин не показал эффективность в этих исследованиях.

Болезнь Паркинсона

Применение оланзапина для лечения психозов, обусловленных применением агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, не рекомендуется. В клинических исследованиях очень часто (и с более высокой частотой, чем в группе плацебо) отмечались ухудшения течения паркинсонических симптомов и галлюцинации (см. раздел «Побочное действие»), эффективность оланзапина для купирования психотических симптомов не превышала плацебо. Критериями включения в эти исследования были: стабильная наименьшая эффективная доза противопаркинсонических лекарственных препаратов (агонист дофаминовых рецепторов) и применение одних и тех же противопаркинсонических лекарственных препаратов и доз на протяжении исследования. Применение оланзапина начинали с 2,5 мг/сут с повышением дозы по усмотрению исследователя до 15 мг/сут.

Злокачественный нейролептический синдром (3НC)

ЗНС — это потенциально летальный симптомокомплекс, обусловленный антипсихотическими лекарственными препаратами. Редкие случаи 3НC зарегистрированы и при применении оланзапина. Клинические проявления 3НC: гипертермия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии). Дополнительные признаки: увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы ЗНС или возникает необъяснимая высокая лихорадка без дополнительных проявлений ЗНС, все антипсихотические препараты, включая оланзапин, следует отменить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Нечасто сообщалось о гипергликемии и (или) развитии или обострении сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом или комой, включая несколько летальных случаев (см. раздел «Побочное действие»). В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое может служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется проводить надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например, измерение базовой концентрации глюкозы в крови, спустя 12 недель после начала терапии оланзапином и далее ежегодно. Пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития следует регулярно проверять на предмет снижения контроля гликемии. Следует регулярно проверять массу тела, например, до начала, спустя 4, 8 и 12 недель после начала применения оланзапина и далее ежеквартально.

Липидные нарушения

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного профиля (см. раздел «Побочное действие»). Липидные нарушения следует подвергать соответствующей клинической коррекции, особенно у пациентов с дислипидемиями и пациентов с факторами риска развития липидных нарушений. У пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует регулярно проверять липидный профиль в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например, измерение базового их содержания, спустя 12 недель после начала терапии и далее каждые 5 лет.

Антихолинергическая активность

Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность in vitro, по результатам клинических исследований соответствующие явления возникали с низкой частотой. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и подобными состояниями.

Нарушения функции печени

Прием оланзапина часто, особенно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности печеночных аминотрансфераз (АСТ и АЛТ). У пациентов с повышением активности АЛТ и (или) ACT, признаками и симптомами печеночной недостаточности, состояниями, вызывающими снижение функционального резерва печени или применяющих потенциально гепатотоксичные препараты, следует соблюдать осторожность и проводить последующее наблюдение. При постановке диагноза гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое и данное поражение печени), лечение оланзапином следует отменить.

Нейтропения

Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов вне зависимости от причины; лекарственным угнетением/токсичностью костного мозга в анамнезе, угнетением костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией; а также у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения часто регистрировалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты (см. раздел «Побочное действие»).

Отмена терапии

При резкой отмене оланзапина редко (≥ 0,01 и <0,1 %) регистрировались потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

Интервал QТ

В клинических исследованиях, у пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1-1 %) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] ≥500 мс при исходном показателе, равном QTcF <500 мс) при отсутствии значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, подобно другим антипсихотическим средствам, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QTc, особенно у пожилых, пациентов с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия

На фоне терапии оланзапином нечасто (≥0,1 и <1 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии. Причинно-следственная связь между применением оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлена. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ, например, иммобилизацию пациентов, принять необходимые превентивные меры.

Общая активность ЦНС

Учитывая основное влияние оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Поскольку оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов in vitro, он может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.

Судороги

Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. При лечении оланзапином нечасто регистрировались судороги. В большинстве случаев сообщалось о судорогах в анамнезе или факторах риска развития судорог.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях продолжительностью год и менее лечение оланзапином статистически значимо реже сопровождалось развитием ятрогенной дискинезии. Тем не менее, риск поздней дискинезии возрастает при долгосрочной экспозиции, поэтому при возникновении у пациента, получающего оланзапин, признаков или симптомов поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены оланзапина. После отмены терапии указанные симптомы могут временно ухудшиться или даже вновь возникнуть.

Постуральная гипотензия

В клинических исследованиях оланзапина у пожилых пациентов нечасто отмечалась постуральная гипотензия. Подобно другим антипсихотическим средствам, у пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать артериальное давление.

Внезапная сердечная смерть

Согласно пострегистрационному опыту применения оланзапина, зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был приблизительно в два раза выше, чем у пациентов, не получавших антипсихотические средства. Риск применения оланзапина в исследовании был сопоставим с риском атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Дети

Оланзапин не рекомендуется применять у детей и подростков. В исследованиях у подростков 13-17 лет отмечались различные нежелательные реакции, включая увеличение массы тела, изменение параметров метаболизма и гиперпролактинемия. Долгосрочные исходы, обусловленные этими явлениями не изучались и остаются неизвестными (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Описание

Антипсихотическое средство (нейролептик).

Применение у детей

Противопоказан лицам до 18 лет.

Фармакодинамика

Фармакодинамические свойства

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным и стабилизирующим настроение средством, обладающим широким фармакологическим профилем за счет влияния на несколько рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki <100нмоль/л): 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым, М1-5-мускариновым холинорецепторам; α1-адрено- и H1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.

In vitro оланзапин проявлял большую аффинность по отношению к 5-НТ2-серотониновым, нежели D2-дофаминовым рецепторам, и большую 5-НТ2- нежели D2-активность на моделях in vivo. В электрофизиологических исследованиях показано, что оланзапин селективно снижал активность мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, мало влияя, при этом, на стриарные (А9) пути, вовлеченные в двигательные функции.

Оланзапин снижал условное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах, ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о двигательных нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в «анксиолитическом» тесте.

В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом (10 мг) с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ2А-, нежели D2-рецепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов шизофренией с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась низкая связь со стриарными D2-рецепторами по сравнению с другими.

Клинические эффекты

В двух из двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в двух из трех сравнительных клинических исследованиях с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, так и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.

В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в счете по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (р=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).

Применение оланзапина в течение трех недель у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и вальпроатом семинатрия (дивалпроекс). Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6 и 12 неделях применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение, по меньшей мере, двух недель приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислоты после шести недель применения последних.

В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки — рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина над плацебо в отношении предупреждения как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.

В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки — рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина — 30%, группа препарата лития — 38,3 %; р=0,055).

В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты в отношении отсрочивания рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.

Применение у детей

Опыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13-17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 недель) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1 типа (в течение 3 недель), у менее, чем 200 субъектов. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг в сутки). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению со взрослыми. Изменения содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и пролактина (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие») у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют; имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Сведения о долгосрочной безопасности ограничены главным образом открытыми неконтролируемыми исследованиями.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко — судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях — гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко — брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — гепатит.

Дерматологические реакции: редко — фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко — приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Пациенток следует предупредить о необходимости уведомления лечащего врача о наступлении беременности или желании забеременеть в ходе лечения оланзапином. Тем не менее, вследствие ограниченности опыта применения у человека, оланзапин следует применять во время беременности, лишь, если потенциальная польза превосходит возможный риск для плода.

Новорожденные, подвергшиеся экспозиции антипсихотических средств (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы «отмены», которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, мышечной гипер- и гинотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим за новорожденными следует установить пристальное наблюдение.

Грудное вскармливание

В исследовании у кормящих здоровых женщин установлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) в равновесном состоянии, составляла 1,8% от дозы оланзапина матери (мг/кг). При применении оланзапина пациенткам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на крысах было установлено, что оланзапин временно снижает фертильность у половозрелых особей.

Взаимодействие

Дети

Изучение лекарственных взаимодействий проводилось исключительно у взрослых.

Потенциальные взаимодействия, влияющие на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, способные избирательно индуцировать или ингибировать этот изофермент, могут изменять фармакокинетику оланзапина.

Индукция изофермента CYP1A2

Курение и карбамазепин способны индуцировать метаболизм оланзапина, что может приводить к снижению концентрации последнего. Отмечалось повышение клиренса оланзапина от легкой до умеренной степени. Клинические последствия, вероятно, ограничены, однако рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение с повышением дозы при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибирование изофермента CYP1A2

Показано, что флувоксамин, специфичный ингибитор изофермента CYP1A2, существенно ингибирует метаболизм оланзапина. Среднее повышение Cmax оланзапина после применения флувоксамина составляет 54 % у некурящих женщин и 77 % у курящих мужчин. Среднее повышение AUC составило 52 и 108% соответственно. Пациентам, применяющим флувоксамин или иные ингибиторы изофермента CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, следует назначать меньшую дозу оланзапина. При терапии ингибитором изофермента CYP1A2 следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина.

Сниженная биодоступность

Активированпый уголь снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%, поэтому его следует применять за 2 часа до или после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий-, магнийсодержащие) и циметидин не оказывают значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.

Способность оланзапина влиять но другие лекарственные препараты

Оланзапин может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.

Оланзапин не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 in vitro (например, 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). Таким образом, определенные взаимодействия не ожидаются, что подтвердилось результатами in vivo исследований, в которых не отмечалось ингибирования метаболизма следующих фармацевтических субстанций: трициклического антидепрессанта (представляющего преимущественно СУР2D6-путь), варфарина (CYP2C19), теофиллин (CYP1А2) и диазепама (CYP3A4 и 2С19).

Оланзапин не вступал во взаимодействие с литием и бипериденом.

Терапевтический мониторинг плазменной концентрации вальпроевой кислоты не показал, что после начала сопутствующего применения оланзапина необходима коррекция дозы последней.

Общая активность ЦНС

Следует соблюдать осторожность у пациентов, потребляющих алкоголь или принимающих лекарственные препараты, угнетающие центральную нервную систему.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Интервал QТс

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Признаки и симптомы

Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина являются тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение сознания разной степени тяжести (от седации до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии (<2 % случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 2 г оланзапина.

Meдицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Показаны стандартные при передозировке процедуры, например, промывание желудка, прием активированного угля. Одновременный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60 %.

Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, поскольку стимуляция этих рецепторов может усугублять снижение артериального давления. В целях выявления возможных аритмий следует проводить мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до восстановления пациента.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупреждать об опасности при работе с механизмами, включая транспортные средства.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя

Инструкция по применению

Действующие вещества

Оланзапин

Форма выпуска

Таблетки

Состав

Оланзапин, низкозамещенная гипролоза, гидрофосфат кальция, кроскармеллоза натрия, маннитол, стеарат магния.

Фармакологический эффект

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. Установлено сродство оланзапина к серотониновым, дофаминовым, мускариновым, адренергическим альфа1 и гистаминовым H1-рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D2 рецепторами. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность: после перорального приема оланзапин хорошо всасывается и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. Концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе. Распределение: при концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, около 93% оланзапина связывается с белками, в основном с альбумином и с альфа1-кислотным гликопротеином. Основным циркулирующим метаболитом является l0-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм: оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом — оланзапином, активность его метаболитов выражена менее значительно. Выведение: при пероральном приеме средняя длительность периода полувыведения (T1/2) составляет 33 ч. Клиренс оланзапина в плазме составляет 26 л/ч.

Показания

Шизофрения у взрослых, биполярное аффективное расстройство у взрослых, терапевтически резистентная депрессия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, при риске развития глаукомы, закрытоугольная глаукома, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны), период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая терапевтическая доза препарата Оланзапин Канон составляет от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента.

Побочные действия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия, нечасто — лейкопения, нейтропения, редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек, кожный зуд, крапивница). Нарушения со стороны обмена веществ: очень редко — развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом, после отмены терапии, спустя 9-12 месяцев лечения, возможно снижение концентрации глюкозы в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — увеличение массы тела, часто — повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита. Изменение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5,56 ммоль/л) до повышенных (?7 ммоль/л) наблюдается часто. Изменение концентрации глюкозы от пограничных значений (?5,56 ммоль/л — <7 ммоль/л) до повышенных (?7 ммоль/л) наблюдается очень часто, очень редко: гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, частота не известна — вздутие живота. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, часто — головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия, нечасто: судороги (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе), очень редко — злокачественный нейролептический синдром, дистония (включая окулогирный криз), поздняя дискинезия, синдром «отмены» (потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота). Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, удлинение интервала QT, очень редко — желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, внезапная смерть. Нарушения со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия, очень редко — тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — транзиторные антихолинергические эффекты, в том числе сухость во рту, запор, редко: панкреатит, Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — преходящее повышение активности «печеночных» трансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), особенно в ранний период исследования, редко: гепатит (включая печеночно-клеточный, гепатоцеллюлярный или смешанный). Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, нечасто — реакции фотосенсибилизации, очень редко — алопеция. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — рабдомиолиз, частота не известна: артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — недержание мочи, редко: задержка начала мочеиспускания, частота неизвестна: повышение мочевой кислоты. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко — приапизм. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, усталость, отеки, редко — гипотермия, частота не известна — лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — увеличение концентрации пролактина в плазме, по клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовался без отмены препарата, часто — увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК), общего билирубина, очень редко — увеличение активности щелочной фосфатазы.

Передозировка

Частые симптомы: тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля приводит к снижению биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Взаимодействие с другими препаратами

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии изофермента CYP1A2, не изменяется. В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождается подавлением метаболизма следующих лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с препаратами лития или бипериденом. На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечается. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия. Однократная доза алюминий- или магний-содержащего антацида или циметидина не нарушают биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременное применение активированного угля снижает биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином. Флувоксамин, ингибитор изофермента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Сmах оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC) оланзапина на 52% и 108%, соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать пациентам, которые совместно получают лечение флувоксамином. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro, поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно. По данным исследований in vitro, с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc, а также влияющими на центральную нервную систему.

Особые указания

Клиническое улучшение может занимать несколько дней и требует наблюдения за пациентом. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая препарат Оланзапин Канон, однако к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая препарат Оланзапин Канон. Лечение оланзапином реже сопровождается развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем при применении галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Оланзапин Канон. Следует учитывать, что при переводе на препарат Оланзапин Канон симптомы поздней дискинезии могут развиваться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата. Эффективность при применении при болезни Паркинсона не превышает плацебо (в целях купирования ятрогенных психозов). Не рекомендуется применение препарата Оланзапин Канон при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, у таких пациентов отмечается усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации. Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечаются у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции. В плацебо-контролированных исследованиях отмечались более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием лекарственных препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нарушениями. Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции не установлена. Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении оланзапином являются возраст ? 80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточных данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях. Препарат Оланзапин Канон не рекомендован для терапии пациентов с психозом на фоне деменции.

Отпуск по рецепту

Да