Нонпрес инструкция по применению

Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 1.12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов — дезметилдапоксетина (IC₅₀<1.0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC₅₀=2.0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC₅₀=282 нМ)).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции (ПЭ) связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

У крыс дапоксетин ингибирует рефлекторный механизм наступления эякуляции с помощью воздействия на латеральное парагигантоклеточное ядро на супраспинальном уровне. Постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы, охватывающие бульбоуретральные железы и шейку мочевого пузыря, вызывают их координированные сокращения, необходимые для возникновения эякуляции. У крыс дапоксетин изменяет данный рефлекторный механизм наступления эякуляции.

Клиническая безопасность и эффективность

Эффективность дапоксетина при лечении по поводу ПЭ была установлена при проведении пяти двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых был рандомизирован, в общей сложности, 6081 пациент. Возраст пациентов был 18 лет и старше, и в течение 6 месяцев до включения данных лиц в исследование у них в большинстве половых актов имела место ПЭ. ПЭ определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткое время наступления эякуляции (интравагинальное латентное время эякуляции [IELT; время от вагинальной пенетрации до интравагинальной эякуляции] составляет менее, чем 2 минуты, что измерялось с использованием секундомера в четырех исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях.

Лица с другими видами половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию (ЭД), а также лица, принимающие другие лекарственные препараты для лечения по поводу ПЭ, были исключены из всех исследований.

Результаты всех рандомизированных исследований являлись сопоставимыми. Эффективность демонстрировалась после 12 недель лечения. В одно исследование были включены пациенты как из стран ЕС, так и из других стран, а продолжительность лечения составляла 24 недели. В данном исследовании были рандомизированы 1162 пациента: 385 принимали плацебо, 388 принимали дапоксетин в дозе 30 мг по мере необходимости и 389 принимали дапоксетин в дозе 60 мг по мере необходимости. Среднее значение и медиана показателя среднего IELT в конце исследования представлены в таблице 1 ниже, а совокупное распределение субъектов, достигших, по меньшей мере, характерного уровня среднего IELT в конце исследования, представлено в таблице 3 ниже. Другие исследования и объединенный анализ данных на 12 неделе показали сходные результаты.

Таблица 1. Среднее значение и медиана показателя IELT в конце лечения, вычисленные методом наименьших квадратов*

*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

**Различие было статистически значимым (значение р ≤ 0.001).

Таблица 2. Субъекты, достигшие, по меньшей мере, характерного уровня среднего IELT в конце исследования*

* Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Значение удлинения IELT было соотнесено с исходным уровнем IELT и было различным у отдельных пациентов. Клиническая значимость эффекта от приема дапоксетина была также продемонстрирована при помощи анализа исхода лечения, о котором сообщали различные пациенты, у которых проявлялся терапевтический эффект. Пациент с терапевтическим эффектом был определен как субъект, у которого имело место повышение контроля за эякуляцией как минимум на 2 категории, а также снижение уровня стресса в связи с эякуляцией как минимум на 1 категорию. У большего процента субъектов в каждой из групп, принимавших дапоксетин, по сравнению с плацебо, терапевтический эффект развился в конце 12 или 24 недели исследования, что являлось статистически достоверным. В группах участников, принимавших дапоксетин в дозах 30 мг (11% – 95% ДИ [7.24; 14.87]) и 60 мг (16.4% – 95% ДИ [13.01; 19.75]), на 12 неделе имел место больший процент пациентов с терапевтическим эффектом по сравнению с группой участников, принимавших плацебо (объединенный анализ).

Клиническое значение эффекта от лечения дапоксетином было показано на примере терапевтической группы для измерения результата. Оценки общего клинического впечатления (CGIC), где пациентов просили сравнить ПЭ у себя с момента начала лечения, с градацией ответов от «гораздо лучше» до «гораздо хуже». В конце исследования (24 неделя) 28.4% (дапоксетин в дозе 30 мг) и 35.5% (дапоксетин в дозе 60 мг) субъектов, принимавших дапоксетин, сообщили, что их состояние стало «лучше» или «гораздо лучше», по сравнению с 14% в группе участников, принимавших плацебо, а 53.4% и 65.6% субъектов, принимавших дапоксетин в дозе 30 мг и 60 мг, соответственно, сообщили, что их состояние стало как минимум «немного лучше», по сравнению с 28.8% в группе плацебо.

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%) и экспозиция (AUC и C_max) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным V_d 162 л.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴C-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) Т_1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1.5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от C_max через 24 ч после приема, а конечный Т_1/2 составляет около 19 ч. При ежедневном приеме конечный Т_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Метаболит дезметилдапоксетин усиливает фармакологический эффект дапоксетина, особенно, если концентрация его повышена. Ниже продемонстрировано повышение параметров активной фракции в некоторых группах пациентов. Она представляет собой сумму концентраций свободного дапоксетина и дезметилдапоксетина. Дезметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью. Предварительные расчеты позволяют предполагать такое же распределение дезметилдапоксетина в ЦНС, однако неизвестно, так ли это.

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения C_max и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC_0-∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Почечная недостаточность. Клиническое фармакологическое исследование однократного применения дапоксетина в дозе 60 мг было проведено у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК от 50 до 80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, а также у субъектов с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). Явной тенденции к повышению AUC дапоксетина при нарушении функции почек не выявлено. У субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC было приблизительно в 2 раза выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек, хотя у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени данные ограничены. У пациентов, находящихся на почечном диализе, оценка фармакокинетики дапоксетина не проводилась.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени C_max несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. C_max и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести C_max несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени C_max несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. C_max и AUC активной фракции изменялись подобным образом.

Полиморфизм CYP2D6. В клиническом фармакологическом исследовании однократного применения концентрация дапоксетина в дозе 60 мг, концентрация в плазме крови была выше у слабых метаболизаторов CYP2D6, чем у активных метаболизаторов CYP2D6 (приблизительно C_max – на 31%, AUC_0-∞ дапоксетина – на 36%, C_max – на 98%, AUC_0-∞ дезметилдапоксетина – на 161%). Значение Сmax активной фракции препарата Дапоксетин-СЗ может быть повышено приблизительно на 46%, a AUC – приблизительно на 90%. Данное повышение может увеличить частоту и усугубить тяжесть нежелательных реакций, зависящих от дозы. При приеме препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при совместном приеме других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать биотрансформацию дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

Препарат Дапоксетин-СЗ показан для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, удовлетворяющих все нижеперечисленные критерии:

• интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;
• постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
• слабый контроль эякуляции;
• наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.

Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует применять для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.

Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от времени приема пищи.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех пациентов составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. Лечение препаратом Дапоксетин-СЗ не следует начинать с дозы 60 мг.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для постоянного ежедневного применения. Его следует принимать только в случае предполагаемого полового акта. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует принимать чаще, чем каждые 24 ч.

При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (пациент не отмечает умеренных или тяжелых нежелательных реакций или явлений, которые могут предшествовать синкопальному состоянию), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой – 60 мг, с приемом по потребности за 1-3 ч до сексуальной активности. Частота и тяжесть нежелательных реакций выше при приеме препарата в дозе 60 мг.

Если у пациента отмечались ортостатические реакции при приеме начальной дозы, не следует повышать дозу до 60 мг (см. раздел «Особые указания»).

После первых 4 недель терапии (или, по меньшей мере, после приема 6 доз препарата) врач должен провести тщательную оценку соотношения пользы и риска препарата Дапоксетин-СЗ в каждом конкретном случае для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения данным препаратом.

Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать, как минимум, каждые 6 месяцев.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Эффективность и безопасность препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов ≥ 65 лет не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

При приеме препарата пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени .

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с умеренно выраженным и тяжелым нарушениями функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с низкой активностью CYP2D6 и пациенты, одновременно принимающие сильные ингибиторы CYP2D6

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами CYP2D6. Рекомендуется соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, у которых диагностирован низкий метаболизм CYP2D6, и у пациентов, одновременно принимающих сильные ингибиторы CYP2D6.

Пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP3A4 или ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Одновременный прием дапоксетина с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказан. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу равную 30 мг.

Дети

Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В клинических исследованиях были зарегистрированы синкопе и ортостатическая гипотензия/

В клинических исследованиях фазы 3 зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2% пациентов).

Безопасность дапоксетина оценивалась у 4224 пациентов с ПЭ, принимавших участие в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Из 4224 пациентов 1616 пациентов принимали дапоксетин в дозе 30 мг по мере необходимости, а 2608 – в дозе 60 мг либо по мере необходимости, либо 1 раз/сут.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении 9-месячного долгосрочного расширенного открытого исследования, были аналогичны тем, о которых сообщалось при проведении двойных слепых исследований. О дополнительных нежелательных реакциях не сообщалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные реакции расценены как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 часов после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Возникновение обморока и, возможно, продромальных симптомов зависит, по всей видимости, от дозы, что было продемонстрировано более высокой частотой их возникновения среди пациентов, принимавших дапоксетин в клинических исследованиях 3 фазы в дозах, превышающих рекомендуемые.

При проведении клинических исследований имели место сообщения о возникновении ортостатической гипотензии. Частота возникновения синкопе, характеризующегося потерей сознания, в программе клинической разработки дапоксетина варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и находилась в диапазоне от 0.06% (30 мг) до 0.23% (60 мг) у лиц, включенных в фазу 3 клинических плацебо-контролируемых исследований, и до 0.64% (все дозы вместе) для фазы 1 исследования с участием здоровых добровольцев без наличия ПЭ.

Другие особые группы пациентов

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, принимающих сильнодействующие ингибиторы CYP2D6, или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющих генотип слабых метаболизаторов CYP2D6.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• выраженная патология со стороны сердца, такая как:
  • сердечная недостаточность (II-IV класса по NYHA);
  • нарушения проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада (AV-блокада) или СССУ;
  • выраженная ИБС;
  • выраженный клапанный порок;
  • наличие обмороков в анамнезе;
• наличие мании или тяжелой депрессии в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО, или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Подобным образом, ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием тиоридазина, или период в течение 14 дней после окончания приема тиоридазина. Соответственно, тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты) или других лекарственных препаратов/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой продырявленный (Нypericum perforatum)), или в течение 14 дней после отмены данных лекарственных препаратов/препаратов растительного происхождения. Соответственно, данные лекарственные препараты/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, атазанавир и т.д.;
• умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

• у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.

Неизвестно, проникают ли дапоксетин и его метаболиты в грудное молоко.

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность.

Общие рекомендации

Дапоксетин предназначен только для мужчин с ПЭ, удовлетворяющих всем критериям, перечисленным в разделах «Показания» и «Фармакологическое действие». Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз ПЭ. Безопасность применения дапоксетина у мужчин без ПЭ не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Другие виды сексуальной дисфункции

Перед началом лечения пациентам с другими видами половых расстройств, включая ЭД, необходимо проведение тщательного врачебного обследования. Дапоксетин нельзя применять у мужчин с ЭД, принимающих ингибиторы ФДЭ5.

Ортостатическая гипотензия

Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Врач, выписывающий дапоксетин, должен проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного лежания или сидения.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо, сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов, по сравнению с плацебо, у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения ПЭ четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Обморок

Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.

Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, и большинство их имело место в течение первых 3 ч после приема, после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими обследованиями в условиях клиники (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема дапоксетина и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакциях со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков (сердечного и другого происхождения). Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с наркотическими средствами

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД) может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом

Пациентам должно быть рекомендовано не принимать дапоксетин вместе с алкоголем. Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как синкопе, повышая, таким образом, риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты), в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Следует соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия; доза не должна превышать 30 мг.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющих генотип слабого метаболизатора CYP2D6, так как при этом может повышаться уровень системного воздействия дапоксетина с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Мания

Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием дапоксетина следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства

Перед началом терапии дапоксетином мужчинам с наличием признаков и симптомов депрессии следует провести обследование для исключения наличия недиагностированных депрессивных расстройств. Совместный прием дапоксетина и антидепрессантов, включая СИОЗС и СИОЗСН, противопоказан. Прерывание лечения по поводу имеющейся депрессии или чувства тревоги для того, чтобы начать прием дапоксетина для терапии по поводу ПЭ, не рекомендуется. Прием дапоксетина не показан при психических нарушениях и не должен использоваться у мужчин с такими заболеваниями, как шизофрения, или у пациентов с сопутствующей депрессией, т.к. нельзя исключить усугубление симптомов, связанных с депрессией. Это может быть следствием фонового психического расстройства или следствием приема лекарственного препарата. Врач должен рекомендовать пациентам в любое время сообщать о любых депрессивных мыслях или чувствах, и, если явления и симптомы депрессии развились во время лечения, прием дапоксетина следует прекратить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при применении дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, пациентам с умеренно выраженным и легким нарушением функции почек следует проявлять осторожность.

Синдром отмены

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В двойном слепом клиническом исследовании у лиц с ПЭ, проведенном для оценки синдрома отмены после приема дапоксетина в дозе 60 мг в течение 62 дней ежедневно или по потребности, у лиц, переведенных на плацебо после ежедневного приема дапоксетина, проявились умеренные симптомы в виде небольшого повышения частоты бессонницы и головокружения.

Нарушения со стороны органа зрения

На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения, как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Вспомогательные вещества

Препарат Дапоксетин-СЗ содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При проведении клинических испытаний у лиц, получавших дапоксетин, имели место сообщения о случаях головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов. Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.

Случаев передозировки не описано.

Симптомы: прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, регистрировались серьезные нежелательные реакции, иногда с летальным исходом, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Лекарственные препараты/препараты растительного происхождения с серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние совместно принимаемых лекарственных препаратов на фармакокинетику дапоксетина

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназой 1 (ФМО1). Следовательно, ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6. Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому следует избегать его приема в течение 24 часов, предшествующих приему дапоксетина/

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)

Пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, не следует принимать дапоксетин в связи с возможным снижением ортостатической устойчивости/

В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC_0-∞ и C_max (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.

Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты

Тамсулозин

Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг у пациентов, ежедневно получающих тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотензии.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал C_max и AUC_0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизируемые CYP3A4

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Препараты, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.

Этанол

Однократный прием этанола (0.5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с приемом алкоголя нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.