Эффективность
препарата Синглон® при приеме внутрь для купирования острых
приступов бронхиальной астмы не установлена, поэтому препарат Синглон®
не рекомендуется назначать для купирования острых приступов бронхиальной астмы.
Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты
экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные
бета2-агонисты короткого действия).
Не следует
прекращать прием препарата Синглон® в период обострения астмы и
необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов
(ингаляционных бета2-агонистов короткого действия).
Пациенты с
подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным
противовоспалительным препаратам (НПВП) не должны принимать их в период лечения
препаратом Синглон®, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную
функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может
полностью предотвратить у них вызванную НПВП бронхоконстрикцию.
Дозу
ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых одновременно с препаратом
Синглон®, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако
резкой замены ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов препаратом
Синглон® проводить нельзя. У пациентов, принимавших монтелукаст,
были описаны психоневрологические нарушения (см. раздел «Побочное действие»).
Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно,
связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные
нежелательные явления (НЯ) с пациентами и/или их родителями/опекунами.
Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае
появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
В редких случаях
пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая антагонисты
лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько НЯ из ниже
перечисленных: эозинофилию, сыпь, ухудшение легочных симптомов,
кардиологические осложнения и/или нейропатию, иногда диагностируемую как
синдром Чарга-Стросса, системный эозинофильный васкулит. Эти случаи иногда были
связаны со снижением дозы или отменой терапии пероральными
глюкокортикостероидами. Хотя причинно-следственной связи этих НЯ с терапией
антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, пациентам,
принимающим препарат Синглон®, необходимо соблюдать осторожность:
такие пациенты нуждаются в соответствующем клиническом наблюдении.
Препарат Синглон®,
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, содержит лактозы моногидрат.
Пациенты с редкой формой наследственной непереносимости галактозы, врожденной
недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны
принимать препарат Синглон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой,
10 мг.
Применение у
пожилых пациентов
Различий в
профилях эффективности и безопасности препарата Синглон®, связанных
с возрастом пациентов, не выявлено.
Влияние на
способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не ожидается,
что прием препарата Синглон® повлияет на способность управлять
транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, индивидуальные
реакции на препарат могут быть различными. Некоторые побочные эффекты (такие
как головокружение и сонливость), которые, как сообщалось, очень редко
возникали при применении монтелукаста, могут влиять на способность некоторых
пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска, состав и упаковка
таб. жевательные 4 мг: 28 шт.
Рег. №: 9737/11/16 от 02.05.2016 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки жевательные светло-желтого цвета, допустимы вкрапления более темного цвета, овальные, двояковыпуклые, с рельефной надписью «R13» на одной стороне; длиной около 11 мм, шириной около 8 мм.
| 1 таб. | |
| монтелукаст натрия | 4.16 мг, |
| что соответствует содержанию монтелукаста | 4 мг |
Вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, порошок, аспартам, железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.
7 шт. — блистеры Ал/Ал (4) — коробки картонные.
таб. жевательные 5 мг: 28 шт.
Рег. №: 9737/11/16 от 02.05.2016 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки жевательные светло-желтого цвета, допустимы вкрапления более темного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «R14» на одной стороне; диаметром около 10 мм.
| 1 таб. | |
| монтелукаст натрия | 5.2 мг, |
| что соответствует содержанию монтелукаста | 5 мг |
Вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, порошок, аспартам, железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.
7 шт. — блистеры Ал/Ал (4) — коробки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 28 шт.
Рег. №: 9692/11/16 от 02.05.2016 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с рельефной надписью «R15» на одной стороне; диаметром около 8 мм.
| 1 таб. | |
| монтелукаст натрия | 10.4 мг, |
| что соответствует содержанию монтелукаста | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: опадрай желтый 20B32427 (гипромеллоза 3cP, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, гипромеллоза 50cP, железа оксид желтый (E172)).
7 шт. — блистеры Ал/Ал (4) — коробки картонные.
Описание лекарственного препарата СИНГЛОН® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 03.06.2019 г.
Фармакологическое действие
Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Препарат для лечения бронхиальной астмы.
Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются эффективными воспалительными эйкозаноидами, которые высвобождаются разными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные про-астматические медиаторы связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT). Рецептор CysLT типа 1 (CysLT1) присутствует в дыхательных путях человека (включая клетки гладких мышц и макрофаги дыхательных путей) и на поверхности других провоспалительных клеток (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLTs связаны с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При бронхиальной астме возникают лейкотриен-опосредованные эффекты, включая бронхоспазм, секрецию слизи, изменение проницаемости сосудов и мобилизацию эозинофилов. При аллергическом рините CysLTs выделяются слизистой оболочкой носа после воздействия аллергена при реакциях ранней и поздней фазы; эти рецепторы связаны с симптомами аллергического ринита. Интраназальное провокационное введение CysLTs увеличивало сопротивление верхних дыхательных путей и усиливало симптомы заложенности носа; и приводит к развитию бронхоспазма, секреции мокроты, изменению проницаемости сосудов и мобилизации эозинофилов.
Монтелукаст — это препарат, обладающий активностью при приеме внутрь, который с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLTl рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал бронхоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2 ч после применения препарата внутрь. Эффект бронходилатации, вызванный бета-агонистом, был дополнением к воздействию, оказанному монтелукастом. Применение монтелукаста ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоспазма вызванного введением антигена. Монтелукаст в сравнении с плацебо снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании применение монтелукаста существенно снизило количество эозинофилов в дыхательных путях (в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания.
В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг 1 раз/сут) по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний FEV1 (объем форсированного выдоха) (10.4% против 2.7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в первой половине дня (24.5 против 3.3 л/мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в бета-агонистах (-26.1% против -4.6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат, по сравнению с группой плацебо.
Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клиническое воздействие ингаляционных ГКС (% изменения по отношению к базовому уровню для ингаляционного беклометазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазона: FEV1: 5.3% против 1.04%; применение бета-агониста: -8.70% против 2.64%). В сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза/сут) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон оказывал более выраженный терапевтический эффект (% изменения по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно для FEV1: 1.49% против 13.3%; применение бета-агониста: -28.28% против -43.89%). Однако при сравнении с беклометазоном доля пациентов, принимавших монтелукаст и достигших сходного клинического ответа, была достаточно существенной (например, 50% пациентов в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню, в то время как примерно у 42% пациентов в группе монтелукаста отмечен такой же ответ).
В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг, принимаемый 1 раз/сут, улучшал контроль симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные ГКС или ингаляционный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациентов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Монтелукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плацебо снизил потребность в бета-агонистах и ГКС, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы. В 12-месячном плацебо контролируемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизодическими обострениями, монтелукаст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р<0.001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1.60 ЕЕ против 2.34 ЕЕ соответственно) [эпизод обострения определен как период > 3 дней подряд с дневными симптомами бронхиальной астмы, требующими госпитализации, или применения бета-агониста, или пероральных/ингаляционных ГКС]. Снижение частоты эпизодов обострения бронхиальной астмы составило 51.9% при 95% доверительном интервале в 16.9 и 44.1.
В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме 1 раз/сут, существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо (FEV1: 8.71% против 4.16% по отношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27.9 против 17.8 л/мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в бета-агонистах (-11.7% против +8.2% по отношению к базовому уровню). В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффективность монтелукаста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астматических симптомов (RFD). В среднем за 12-месячный период лечения процент RFD увеличился с 61.6 до 84.0 в группе монтелукаста и с 60.9 до 86.7 в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2.8 при 95% доверительном интервале от -4.7 до -0.9. Монтелукаст и флутиказон в течение 12-месячного периода лечения улучшали контроль за следующими показателями, связанными с бронхиальной астмой:
— FEV1 повысился с 1.83 до 2.09 л в группе монтелукаста и с 1.85 до 2.14 л в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0.02 л при 95% доверительном интервале от -0.06 до 0.02. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому уровню составило 0.6% для монтелукаста и 2.7% для флутиказона. Разница в процентных значениях FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2.2% при 95% доверительном интервале от -3.6 до -0.7;
— количество дней, в течение которых применялись бета-агонисты, уменьшилось с 38.0 до 15.4% в группе монтелукаста и с 38.5 до 12.8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней с применением бета-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2.7 при 95% доверительном интервале от 0.9 до 4.5;
— приступы бронхиальной астмы (приступ бронхиальной астмы определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пероральных ГКС, незапланированное посещение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32.2% пациентов в группе монтелукаста и у 25.6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1.38 (при 95% доверительном интервале от 1.04 до 1.84);
— системные (преимущественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17.8% пациентов в группе монтелукаста и 10.5% пациенты в группе флутиказона. Разница средних, скорректированных по методу наименьших квадратов, между группами составила 7.3% при 95% доверительном интервале от 2.9 до 11.7.
Существенное ослабление бронхоспазма, возникающего на фоне физической нагрузки (EIB), было продемонстрировано в 12-недельном исследовании у взрослых пациентов (максимальное падение FEV1 на 22.33% для монтелукаста против 32.40% для плацебо; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 44.22 мин против 60.64 мин для плацебо). Эффект оставался неизменным в ходе всего 12-недельного периода. Ослабление EIB было также выявлено в краткосрочном исследовании у детей от 6 до 14 лет (максимальное падение FEV1 на 18.27%) против 26.11%; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 17.76 мин против 27.98 мин. Эффект в обоих исследованиях достигался в конце интервала между приемами лекарственного препарата однократно в день.
Было проведено клиническое исследование для оценки эффективности монтелукаста при симптоматическом лечении сопутствующего сезонного аллергического ринита у взрослых пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 15 лет. В этом исследовании монтелукаст в таблетках по 10 мг 1 раз/сут показал статистически значимое существенное улучшение балльных оценок для суточных симптомов ринита в сравнении с плацебо. Эти балльные оценки представляют собой среднее для дневных (средняя заложенность носа, ринорея, чиханье и зуд в носу) и ночных симптомов (средняя заложенность носа при пробуждении, затруднения при засыпании, пробуждение в ночное время). Общая оценка симптомов аллергического ринита врачами и пациентами выявила существенное улучшение в сравнении с плацебо. Оценка симптомов бронхиальной астмы не являлась первоочередной целью в данном исследовании.
У пациентов-астматиков, чувствительных к аспирину (ацетилсалициловой кислоте) и принимающих сопутствующую терапию ингаляционными и/или пероральными ГКС, лечение монтелукастом в сравнении с плацебо приводило к существенному улучшению контроля симптомов бронхиальной астмы (FEV1 8.55% против -1.74% по отношению к базовому уровню и снижение общей потребности в бета-агонисте -27.78% против 2.09% по отношению к базовому уровню).
Фармакокинетика
Всасывание
Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь. После приема внутрь таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 10 мг средняя Cmax в плазме достигается через 3 ч после приема взрослыми пациентами натощак. В среднем биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Обычные продукты питания не влияют на биологическую доступность и Cmax препарата. В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и эффективность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг независимо от времени приема пищи.
Для жевательных таблеток 5 мг Cmax достигается у взрослых пациентов через 2 ч после их приема натощак. В среднем биодоступность составляет 73%; она снижается до 63% при приеме препарата после стандартного приема пищи.
Cmax достигалась через 2 ч у детей в возрасте от 2 до 5 лет после приема жевательной таблетки 4 мг натощак. Средняя Cmax была на 66% выше, в то время как средняя Cmin была ниже, чем у взрослых после приема таблетки 10 мг.
Распределение
Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. Vd монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 л. Исследования с меченым монтелукастом, проведенные на крысах, продемонстрировали минимальное проникновение препарата через ГЭБ. Концентрации меченого материала через 24 ч после применения препарата были минимальными во всех других тканях.
Метаболизм
Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме не были обнаружены у взрослых и детей.
Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что изоферменты CYP3А4, 2А6 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что монтелукаст в терапевтических концентрациях в плазме не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален.
Выведение
Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых людей составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь меченого монтелукаста 86% препарата выделялось в течение 5 дней кишечником и < 0.2% — почками. Совместно с рассчитанной биодоступностью монтелукаста после приема внутрь эти результаты свидетельствуют о том, что препарат и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, не требуется коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью.
Для пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Показания к применению
- в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести у пациентов, заболевание которых не контролируется приемом ингаляционных ГКС и используемые при необходимости бета-агонисты кратковременного действия не обеспечивают должного клинического эффекта (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг, таблетки 10 мг);
- профилактика бронхиальной астмы, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг, таблетки 10 мг);
- альтернативная терапия низким дозам ингаляционных ГКС для пациентов с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести без выраженных приступов в предшествующий период, требующих перорального приема ГКС; для пациентов, не способных применять ингаляционные ГКС (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг);
- облегчение симптомов аллергического ринита у пациентов, которым Синглон® назначен для лечения бронхиальной астмы (таблетки 10 мг).
Реклама
Режим дозирования
Взрослым и подросткам в возрасте 15 лет и старше для лечения бронхиальной астмы или бронхиальной астмы и сопутствующего сезонного аллергического ринита внутрь независимо от приема пищи назначают по 10 мг (1 таб. ежедневно вечером).
Доза для детей в возрасте 2-5 лет: 1 жевательная таблетка 4 мг ежедневно вечером, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.
Доза для детей в возрасте 6-14 лет: 1 жевательная таблетка 5 мг ежедневно вечером за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.
Общие рекомендации
Терапевтическое действие препарата на симптомы, связанные с бронхиальной астмой, проявляется в течение одного дня. Пациенту следует продолжать прием как в периоды контролируемого течения бронхиальной астмы, так и в периоды ухудшения течения заболевания.
Доза препарата одинакова для пациентов женского и мужского пола.
Синглон® в качестве альтернативной терапии низким дозам ингаляционных ГКС при персистирующей бронхиальной астме легкой степени тяжести: препарат не рекомендуется назначать в качестве монотерапии пациентам с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести. Применение препарата Синглон® в форме таблеток жевательных 4 мг и 5 мг у детей с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести в качестве альтернативной терапии приему низких доз ингаляционных ГКС должно рассматриваться только для тех пациентов, у которых в недавнем прошлом отсутствовали серьезные приступы бронхиальной астмы, требующие приема пероральных ГКС, или тех пациентов, которые не способны использовать ингаляционные ГКС. Под персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести подразумеваются симптомы бронхиальной астмы, возникающие чаще чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день; симптомы, возникающие в ночное время чаще, чем 2 раза в месяц, но реже чем 1 раз в неделю при нормальной функции легких между событиями. Если в период врачебного наблюдения (обычно в течение одного месяца) не удается обеспечить удовлетворительный контроль симптомов бронхиальной астмы, следует рассмотреть необходимость в дополнительном или ином противовоспалительном лечении, базирующемся на пошаговой терапии бронхиальной астмы. За пациентами осуществляется периодическое наблюдение для контроля симптомов бронхиальной астмы.
Терапия Синглоном в комбинации с другими препаратами для лечения бронхиальной астмы: если препарат назначен на фоне приема ингаляционных ГКС, не следует резко заменять ингаляционные ГКС Синглоном.
Синглон® в форме таблеток 10 мг назначается для лечения бронхиальной астмы в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды и применяемые по необходимости бета-агонисты кратковременного действия не обеспечивают клинический контроль заболевания. При этом ингаляционные кортикостероиды нельзя заменять Синглоном.
У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.
Взрослым и пациентам в возрасте от 15 лет препарат назначают в форме таблеток 10 мг.
Детям в возрасте 6-14 лет препарат назначают в форме жевательных таблеток 5 мг, детям в возрасте 2-5 лет — в форме жевательных таблеток 4 мг.
Безопасность и эффективность препарат Синглон® в форме жевательных таблеток 4 мг для детей в возрасте до 2 лет не установлена.
Побочные действия
В клинических исследованиях были описаны следующие неблагоприятные реакции, которые обычно (>1/100, <1/10) наблюдались у пациентов, получавших монтелукаст с большей частотой возникновения по сравнению с пациентами в группе плацебо:
| Взрослые пациенты в возрасте 15 лет и старше (два 12-недельных исследования; n=795) | Дети 6-14 лет (одно 8-недельное исследование; n=201) (два 56-недельных исследования; n=615) | Дети 2-5 лет (одно 12-недельное исследование; n=461) (одно 48-недельное исследование; n=278) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | Головная боль | |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Боль в области живота | Боль в области живота | |
| Общие реакции | ||
| Жажда |
При продолжительном лечении в ходе клинических исследований с ограниченным числом пациентов (до 2 лет для взрослых и до 12 мес для пациентов в возрасте 6-14 лет) профиль безопасности препарата не изменялся.
В ходе постмаркетингового исследования были выявлены следующие неблагоприятные реакции:
Со стороны кроветворения и лимфатической системы: повышенная склонность к кровотечениям.
Со стороны психики: нарушения сна, включая ночные кошмары, галлюцинации, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, возбуждение, включая агрессивное поведение, и тремор), депрессия и бессонница.
Со стороны нервной системы: сонливость, головокружения, парестезия/гиперестезия, припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота и рвота, повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ), холестатический гепатит.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; эозинофильные инфильтраты печени; ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожных покровов: экхимозы, зуд, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая спазмы мышц.
Общие реакции: астения/усталость, дискомфорт, отек. В очень редких случаях на фоне приема монтелукаста у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, развивается синдром Черджа-Стросса.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
С осторожностью: беременность и период лактации.
Применение при беременности и кормлении грудью
Ограниченные сведения в базах данных по беременности не позволяют предположить наличие причинной связи между монтелукастом и врожденными пороками (например, с дефектами конечностей), которые редко выявляются в ходе глобальных постмаркетинговых исследований. Синглон® можно применять при беременности только в случае крайней необходимости.
Данные о выделении монтелукаста с грудным молоком отсутствуют. В период грудного вскармливания Синглон® можно применять только в случае крайней необходимости.
Особые указания
Пациентам не следует принимать Синглон® для купирования острых приступов бронхиальной астмы; для этой цели необходимо иметь подходящее быстро эффективное, легко доступное противоастматическое средство. При возникновении приступа рекомендуется использовать ингаляционные бета-агонисты. При увеличении потребности в использовании бета-агонистов кратковременного действия пациентам следует как можно быстрее обратиться к врачу.
Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС препаратом Синглон® в форме таблеток жевательных.
Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС препаратом Синглон® в форме таблеток.
Отсутствуют данные, свидетельствующие о возможности снижения дозы пероральных ГКС при сопутствующем применении Синглона.
В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая Синглон®, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Черджа-Стросса; в этом случае применяют системные ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Нельзя ни исключить, ни подтвердить вероятность того, что прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов может быть связан с возникновением синдрома Черджа-Стросса. Врачи должны быть осведомлены относительно возможности возникновения у их пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии. Пациенты, у которых возникли вышеперечисленные симптомы, должны пройти повторное обследование, а режимы их лечения должны быть пересмотрены.
Синглон® в форме жевательных таблеток содержат аспартам — источник фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией следует иметь в виду, что каждая жевательная таблетка 4 мг содержит 1.2 мг аспартама, а каждая жевательная таблетка 5 мг — 1.5 мг.
Прием препарата Синглон® не влияет на необходимость избегать приема ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других НПВС пациентам с бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.
Не следует назначать Синглон® 10 мг пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Предполагается, что Синглон® не влияет на способность пациентов к управлению автомобилем или другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, т.к. во время лечения в очень редких случаях у пациентов отмечалась сонливость.
Передозировка
Симптомы: боли в животе, сонливость, жажда, головная боль, рвота, психомоторная гиперактивность.
Лечение: симптоматическое. Отсутствуют данные о возможности выведения монтелукаста при перитонеальном диализе или гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
Монтелукаст можно применять совместно с другими препаратами, традиционно назначаемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. В исследованиях по выявлению взаимодействия монтелукаст в рекомендованных дозах не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику следующих лекарств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
AUC монтелукаста в плазме снижалась примерно на 40% у пациентов, которые принимали монтелукаст и фенобарбитал. Поскольку в метаболизме монтелукаста принимает участие CYP3А4, следует проявлять осторожность, особенно у детей, при применении монтелукаста с такими индукторами CYP3А4 как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.
В исследованиях in vitro было установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP2С8. Однако результаты исследования клинического взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (пример маркерных субстратов для лекарств, основной метаболизм которых осуществляется ферментом CYP2С8) не выявили ингибирующего действия монтелукаста на CYP2С8 in vivo. Поэтому ожидается, что монтелукаст не будет существенно изменять превращения препаратов, которые метаболизируются с участием данного фермента (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).
Условия хранения препарата
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей и защищенном от света и влаги месте, при температуре от 15° до 25°С.
Контакты для обращений
ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)
Представительство в Республике Беларусь
220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87
E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu
Способ применения и дозировка
Внутрь
1 раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Синглон® должен
применяться детьми под наблюдением взрослых. Таблетки следует разжевать перед
проглатыванием.
Для
лечения бронхиальной астмы
препарат Синглон® следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может
приниматься в любое время суток. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой и
аллергическими ринитами, должны принимать одну таблетку препарата Синглон®
1 раз в сутки вечером.
Дети в возрасте от 6 до 14 лет (включительно)
Доза
для детей 6–14 лет составляет одну таблетку жевательную 5 мг в сутки.
Общие рекомендации
Терапевтическое
действие монтелукаста на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы,
развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать
монтелукаст как в период достижения контроля за симптомами бронхиальной астмы,
так и в периоды обострения бронхиальной астмы.
Назначение препарата Синглон® одновременно с
другими видами лечения бронхиальной астмы
Препарат
Синглон® можно добавлять к лечению пациента бронходилататорами и
ингаляционными кортикостероидами.
Описание
Изменения в инструкции к препаратам, содержащих действующее вещество монтелукаст, согласно информационному письму от 13.11.2024 № 25014, направленному ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ РФ:
Раздел «Показания к применению» для препаратов с МНН «монтелукаст» в лекарственной форме «таблетки жевательные, 4 мг и 5 мг» представить в следующей редакции:
- Монтелукаст показан для лечения бронхиальной астмы (как дополнительная терапия) у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести, которая недостаточно контролируется приемом ингаляционных глюкокортикостероидов, а также у больных, у которых применение агонистов бета 2- адренорецепторов короткого действия «по необходимости» не обеспечивает достаточного клинического контроля бронхиальной астмы. Монтелукаст может быть терапией выбора вместо низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести, у которых за последнее время не было серьезных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных глюкокортикостероидов, а также у пациентов, которые не способны использовать ингаляционные глюкокортикостероиды.
- Монтелукаст показан для профилактики бронхиальной астмы, при которой доминирующим компонентом является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
Возможны тяжелые нейропсихические расстройства
Имеются сообщения о развитии тяжелых нейропсихических расстройств, связанных с приемом лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество монтелукаст.
Виды расстройств включают в себя следующие нежелательные реакции:
- возбуждение,
- агрессивное поведение,
- депрессию,
- нарушения сна,
- суицидальные мысли и поведение (включая попытки суицида).
Механизм развития данных нежелательных реакций в настоящее время недостаточно изучен.
Из-за возможного риска развития нежелательных побочных реакций, следует сохранять применение лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество монтелукаст, только у тех пациентов с аллергическим ринитом, у которых не наблюдается ответа на альтернативные методы лечения или они плохо переносятся.
При назначении лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество монтелукаст, следует обсудить с пациентом или лицами, осуществляющими уход за ним ожидаемую пользу и возможные риски от применения данного лекарственного препарата.
У пациента, который принимает препарат, содержащий монтелукаст, необходимо наблюдать за изменением характера поведения или появлением каких-либо новых нейропсихических симптомов. Если возникают такие изменения, то необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество монтелукаст.
Состав
1
таблетка жевательная содержит:
Действующее вещество
Монтелукаст
натрия — 5,20 мг (в пересчете на монтелукаст 5 мг).
Вспомогательные вещества
Маннитол,
микрокристаллическая целлюлоза 101, гипролоза, кроскармеллоза натрия,
ароматизатор вишневый, аспартам, краситель железа оксид желтый (E172),
магния стеарат.
Фармакотерапевтическая группа
Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты
Фармакодинамика
Монтелукаст,
блокатор лейкотриеновых рецепторов. Цистеинил лейкотриены (LTC4, LTD4,
LTE4) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой
кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках
организма, в том числе в тучных клетках и эозинофилах. Эти важные
проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкотриеновыми рецепторами.
Цистеинил
лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT1-рецепторы) присутствуют в
дыхательных путях человека, в том числе в клетках гладких мышц бронхов,
макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые
миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены коррелируют с
патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме
опосредуемые лейкотриенами эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции
слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При
аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение
цистеинил лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости
носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется
симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил
лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции.
Монтелукаст
— эффективное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно
улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. Монтелукаст с высоким
сродством и избирательностью связывается с CysLT1‑рецепторами,
не взаимодействуя с другими фармакологически важными рецепторами в
дыхательных путях (в том числе простагландиновыми, холинергическими или
бета-адренергическими рецепторами).
Монтелукаст
ингибирует активирующее действие цистеиниловых лейкотриенов LTC4,
LTD4 и LTE4 путем связывания с CysLT1‑рецепторами,
не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы. Монтелукаст
ингибирует CysLT1‑рецепторы в дыхательных путях, что
подтверждается способностью блокировать развитие бронхоспазма в ответ на
вдыхание LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы 5 мг
достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD4.
Монтелукаст
вызывает бронходилатацию в течение 2-х часов после приема внутрь и может
дополнять бронходилатацию, вызванную бета2‑адреномиметиками.
Применение
монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг в день, принимаемых однократно,
эффективность препарата не повышает.
Фармакокинетика
Всасывание
Монтелукаст
быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. При приеме
натощак таблеток жевательных 5 мг максимальная концентрация (Cmax)
у взрослых достигается через 2 часа.
Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 73%.
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния при длительном
применении.
Распределение
Монтелукаст
связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. Объем распределения
монтелукаста в состоянии равновесной концентрации составляет в среднем 8–11
литров. Исследования с радиоактивно меченым монтелукастом, проведенные на
крысах, указывают на минимальное проникновение через гематоэнцефалический
барьер. Кроме того, концентрации меченого препарата через 24 часа после
введения были минимальными во всех других тканях.
Метаболизм
Монтелукаст
активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз у взрослых и
детей концентрация метаболитов монтелукаста в равновесном состоянии в плазме
не определяется. Исследования in vitro
с использованием микросом печени человека показали, что в метаболизме
монтелукаста участвуют изоферменты цитохрома P450: 3A4, 2C8 и 2C9.
Согласно результатам исследований, проведенными in vitro в микросомах печени человека, монтелукаст в
терапевтической концентрации в плазме крови не ингибирует изоферменты
цитохрома P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6.
Выведение
Плазменный
клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин.
После приема внутрь радиоактивно меченого монтелукаста 86% его количества
выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0,2% — почками, что
подтверждает, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти
исключительно с желчью.
Период
полувыведения монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5
часов. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при
приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и
вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме
10 мг монтелукаста 1 раз в сутки наблюдается умеренная
(около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.
Особенности фармакокинетики у различных групп пациентов
Пол
Фармакокинетика
монтелукаста у женщин и мужчин сходна.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
При
однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и
биодоступность сходны у пожилых и пациентов молодого возраста. Период
полувыведения монтелукаста из плазмы несколько длиннее у пожилых людей.
Коррекции дозы препарата у пожилых людей не требуется.
Раса
Не
выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у
пациентов различных рас.
Пациенты с нарушением функции печени
У
пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и
клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма
монтелукаста, сопровождающееся увеличением площади под фармакокинетической
кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно на 41% после однократного
приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих
пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (средний
период полувыведения — 7,4 часа). Изменения дозы монтелукаста для
пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется.
Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой
печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) нет.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку
монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с почками, фармакокинетика
монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция
дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.
Показания
–
Профилактика и
длительное лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет
(включительно), включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания,
лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к
ацетилсалициловой кислоте и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической
нагрузкой.
–
Купирование
дневных и ночных симптомов сезонного и/или круглогодичного аллергического
ринита у детей в возрасте от 6 до 14 лет (включительно).
Противопоказания
–
Повышенная
чувствительность к любому из компонентов препарата.
–
Детский возраст
до 6 лет.
–
Фенилкетонурия.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Клинических
исследований монтелукаста с участием беременных женщин не проводилось. Препарат
Синглон® следует применять при беременности и в период кормления
грудью только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для
плода или ребенка. В ходе пострегистрационного применения монтелукаста
сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери
которых принимали монтелукаст во время беременности. Большинство этих женщин
также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период
беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и
развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.
Период грудного вскармливания
Неизвестно,
выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные
средства проникают в грудное молоко, необходимо учитывать это при назначении
монтелукаста кормящим матерям.
Побочное действие
В
целом, монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими
и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных
эффектов при приеме монтелукаста сопоставима с их частотой при приеме плацебо.
Дети в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой
В
клинических исследованиях монтелукаста приняли участие 573 пациента в возрасте
от 2 до 5 лет. В 12‑недельном
плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным нежелательным явлением
(НЯ), оцененным как связанное с приемом монтелукаста, наблюдавшимся у
>1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов,
принимавших плацебо, была жажда. Различия по частоте данного НЯ между двумя
группами лечения были статистически незначимыми.
В
общей сложности 426 пациентов в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение
монтелукастом в течение как минимум 3 месяцев. 230 — в течение
6 месяцев или более длительно, 63 пациента — в течение
12 месяцев или более длительно. При более длительном лечении профиль НЯ
не изменился.
Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим
ринитом
В
2-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением
монтелукаста для лечения сезонного аллергического ринита приняли участие 280 пациентов
в возрасте от 2 до 14 лет. Монтелукаст принимался пациентами
1 раз в день вечером и в целом хорошо переносился, профиль безопасности
монтелукаста был схожим с профилем безопасности плацебо. В данном клиническом
исследовании не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как
связанные с приемом монтелукаста, наблюдались бы у >1% пациентов,
принимавших монтелукаст и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.
Дети в возрасте от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой
Профиль
безопасности монтелукаста у детей был в целом схожим с профилем безопасности у
взрослых, и сопоставим с профилем безопасности плацебо.
В
8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным НЯ,
оцененным как связанное с приемом монтелукаста, наблюдавшимся у
>1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов,
принимавших плацебо, была головная боль. Различие по частоте между двумя
группами лечения было статистически незначимым.
В
исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной
возрастной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности
монтелукаста.
При
более длительном лечении (более 6 мес.) профиль НЯ не изменился.
Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с бронхиальной
астмой
В
двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с
аналогичным дизайном единственными НЯ, оцененными как связанные с приемом
монтелукаста, наблюдавшиеся у >1% пациентов, принимавших монтелукаст, и
чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, были боль в животе и
головная боль. Различия по частоте данных НЯ между двумя группами лечения были
статистически незначимыми. При более длительном лечении (в течение
2 лет) профиль НЯ не изменился.
Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим
ринитом
Монтелукаст
принимался пациентами 1 раз в день утром или вечером и в целом хорошо
переносился, профиль безопасности монтелукаста был схожим с профилем
безопасности плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях
не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с
приемом монтелукаста, наблюдались бы у >1% пациентов, принимавших
монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.
В
4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль
безопасности монтелукаста был схожим с таковым в 2‑недельных
исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме монтелукаста во всех
исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.
Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим
ринитом
Монтелукаст
принимался пациентами 1 раз в день и в целом хорошо переносился. Профиль
безопасности монтелукаста был схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся при
лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В
данных клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы
расценивались как связанные с приемом монтелукаста, наблюдались бы у
>1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов,
принимавших плацебо. Частота возникновения сонливости при приеме монтелукаста
была такой же, как при приеме плацебо.
Обобщенный анализ результатов клинических исследований
Был
проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследования
(35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше и
6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с
использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди 9929
пациентов, принимавших монтелукаст и 7780 пациентов, принимавших в данных
исследованиях плацебо, был выявлен один пациент с суицидальной настроенностью в
группе пациентов, принимавших монтелукаст. Ни в одной из групп лечения
не было совершено ни одного самоубийства, суицидальной попытки или других
подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение.
Отдельно
был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клинических
исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет
и старше и 11 исследований с участием пациентов в возрасте от
3 месяцев до 14 лет) для оценки неблагоприятных поведенческих
эффектов (НПЭ). Среди 11673 пациентов, принимавших в этих исследованиях
монтелукаст и 8827 пациентов, принимавших плацебо, процент пациентов, имеющих
как минимум один НПЭ, составил 2,73% среди принимавших монтелукаст и 2,27%
среди принимавших плацебо: отношение шансов составило 1,12
(95% доверительный интервал [0,93; 1,361]).
Наиболее
распространенными побочными явлениями, связанными с применением монтелукаста,
были головная боль и боль в животе (часто).
За
время пострегистрационного применения монтелукаста было сообщено о следующих
выявленных нежелательных побочных реакциях:
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто:
инфекции верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: повышение
склонности к кровотечениям, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции
гиперчувствительности, в том числе анафилаксия;
Очень редко:
эозинофильная инфильтрация печени.
Нарушения психики
Нечасто: ажитация,
в том числе агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия,
дезориентация, патологические сновидения, бессонница, психомоторная активность
(включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, тик;
Редко: нарушение
внимания, нарушения памяти;
Очень редко:
галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение,
сонливость, парестезия/гипестезия;
Очень редко:
судороги.
Нарушения со стороны сердца
Редко: учащенное
сердцебиение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения
Нечасто: носовые
кровотечения;
Очень редко:
легочная эозинофилия, синдром Чарджа-Стросса.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея,
тошнота, рвота, панкреатит;
Нечасто: сухость
слизистых оболочек полости рта, диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: увеличение
активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в
крови;
Очень редко: гепатит
(включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь;
Нечасто: склонность к
формированию гематом, кожный зуд, крапивница;
Редко:
ангионевротический отек;
Очень редко:
узловатая эритема, многоформная эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани
Нечасто: артралгия,
миалгия, включая мышечные судороги.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна:
энурез у детей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: пирексия;
Нечасто: астения
(слабость)/усталость, отеки.
Если
любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили
любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом
лечащему врачу.
Передозировка
Нет
специфической информации о лечении передозировки монтелукаста. Симптомов
передозировки не наблюдалось в ходе клинических исследований длительного
(22 недели) лечения взрослых больных бронхиальной астмой с суточными
дозами монтелукаста до 200 мг, либо в ходе коротких (около 1 недели)
клинических исследований с суточными дозами до 900 мг.
Имели
место случаи острой передозировки в пострегистрационный период и во время
клинических исследований у взрослых и детей — прием не менее 1000 мг
монтелукаста в сутки.
Клинические
и лабораторные данные свидетельствовали о сопоставимости профилей безопасности
монтелукаста у детей, взрослых и пожилых пациентов. Наиболее частыми побочными
эффектами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение,
головная боль и боль в животе. Данные побочные эффекты согласуются с профилем
безопасности монтелукаста.
Лечение
в случае острой передозировки симптоматическое. Данных об эффективности перитонеального
диализа или гемодиализа нет.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Монтелукаст
можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно
применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или
лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста
не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих
препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов
(этинилэстрадиол/ норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.
Значение
AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно
на 40%, но это не требует изменений режима дозирования монтелукаста.
В
исследованиях in vitro
установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8 системы цитохрома P450,
однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo
монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2C8
системы цитохрома P450) было показано, что монтелукаст не
ингибировал изофермент CYP2C8. Таким образом, не предполагается
влияния монтелукаста на изофермент CYP2С8‑опосредованный
метаболизм лекарственных препаратов (например, паклитаксела, росиглитазона,
репаглинида). Исследования in vitro показали, что
монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2C8, 2C9 и 3A4.
Данные
клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении
монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как изофермента CYP2C8, так и
изофермента 2C9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного
воздействия монтелукаста в 4,4 раза. Совместный прием итраконазола,
мощного ингибитора изофермента CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом
не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия
монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не
может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности
применения монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для
взрослых пациентов (при применении в дозе 200 мг/день для взрослых
пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/день в течение примерно
одной недели не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов).
Таким
образом, при совместном приеме с гемфиброзилом корректировка дозы монтелукаста
не требуется. По результатам исследований in vitro
не предполагается клинически значимых лекарственных взаимодействий с
другими известными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, с триметопримом).
Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не
приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.
Комбинированное лечение с бронходилататорами
Монтелукаст
является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если
последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении
терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное
снижение дозы бронходилататоров.
Комбинированное лечение с ингаляционными
глюкокортикостероидами
Лечение
монтелукастом обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам,
применяющим ингаляционные глюкокортикостероиды. По достижении стабилизации
состояния, можно начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероида под
наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена
ингаляционных глюкокортикостероидов, однако резкая замена ингаляционных
кортикостероидов на монтелукаст не рекомендуется.
Особые указания
Эффективность
монтелукаста для перорального приема в отношении лечения острых приступов
бронхиальной астмы не установлена, поэтому монтелукаст в таблетках не рекомендуется
назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны
быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для
купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2‑агонисты
короткого действия).
Монтелукаст
не рекомендуется в качестве монотерапии у пациентов со среднетяжелой
персистирующей бронхиальной астмой. Использование монтелукаста в качестве
альтернативного варианта лечения для детей с легкой персистирующей астмой,
получающих низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, следует
рассматривать только для пациентов, которые не имеют в анамнезе серьезных
астматических приступов, потребовавших применения пероральных
глюкокортикостероидов, и которые продемонстрировали неспособность применения
ингаляционных глюкокортикостероидов.
Если
не удается достичь удовлетворительного контроля над бронхиальной астмой (обычно
в течение одного месяца), необходимо оценить необходимость в дополнительной
противовоспалительной терапии на основе ступенчатой системы для лечения
бронхиальной астмы. Пациентам следует периодически оценивать их контроль над
бронхиальной астмой.
Не
следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы и необходимости
применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов
(ингаляционных бета2‑агонистов короткого действия). Пациенты с
подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным
противовоспалительным препаратам (НПВП) не должны принимать эти препараты
в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную
функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее,
не может полностью предотвратить вызванную у них НПВП бронхоконстрикцию.
Дозу
ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых одновременно с монтелукастом,
можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены
ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов монтелукастом проводить
нельзя.
У
пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические
нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами,
неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить
данные НЯ с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их
опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов
необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
В
редких случаях пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая
антагонисты лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько из
нижеперечисленных нежелательных явлений: эозинофилию, кожную сыпь, ухудшение
легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или нейропатию, иногда
диагностируемую как синдром Чарджа-Стросса, системный эозинофильный васкулит.
Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии
пероральными глюкокортикостероидами. Хотя причинно-следственной связи этих
нежелательных явлений с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не
было установлено, пациентам, принимающим монтелукаст, необходимо соблюдать
осторожность; у таких пациентов необходимо проводить соответствующее клиническое
наблюдение.
Препарат
Синглон® таблетки жевательные 5 мг содержит аспартам — источник
фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что
каждая таблетка жевательная 5 мг содержит аспартам в количестве,
эквивалентном 0,842 мг фенилаланина, и препарат Синглон®
таблетки жевательные 5 мг не рекомендован к применению пациентам с
фенилкетонурией.
Применение у пожилых пациентов
Различий
в профилях эффективности и безопасности монтелукаста, связанных с возрастом
пациентов, не выявлено.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами
Не
ожидается, что прием препарата Синглон® будет влиять на способность
управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее,
индивидуальные реакции на препарат могут быть различными. Некоторые побочные
эффекты (такие как головокружение и сонливость), которые, как сообщалось, очень
редко возникали при применении монтелукаста, могут влиять на способность
некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с
механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться
от выполнения указанных видов деятельности.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке)
Срок годности от даты производства
2 года
Хранятся в холодильнике
Нет
Владелец регистрационного удостоверения
ЛП-002100 (30.07.2020) — Гедеон Рихтер (Венгрия) — действует
Содержит спирт
Нет
Время наступления эффекта
2 ч.
Кодеинсодержащий
Нет
Наркотический/Психотропный
Нет
Описание лекарственной формы
Круглые,
двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с ярко выраженным вишневым
запахом, допускаются вкрапления более темного цвета. На одной стороне
гравировка R14 (цифра 14 расположена под буквой R).
Форма выпуска
таблетки жевательные
Общая информация
Устаревшее наименование
—
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
ЛП-№(003612)-(РГ-RU)
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Лекарственная форма ГРЛС
Таблетки внутрь
Состав
Препарат Синглон® содержит:
Действующим веществом является монтелукаст.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукаст натрия 10,4 мг (эквивалентно 10 мг монтелукаста).
Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются:
ядро таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
оболочка (Опадрай желтый 20B32427): гипромеллоза 3сР, гипролоза, титана диоксид (E171), макрогол 400, гипромеллоза 50сР, железа оксид желтый (E172).
Описание препарата
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на одной стороне гравировка «R» и цифра 15 под буквой «R». На поперечном разрезе ядро белого цвета.
Фармако-терапевтическая группа
Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей; другие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей; блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Код ATX: R03DC03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными воспалительными эйкозаноидами, которые высвобождаются из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT), которые находятся в дыхательных путях человека и отвечают за их реактивность, в том числе бронхоспазм, секрецию слизистой, повышенную проницаемость сосудов, а также миграцию эозинофилов.
Монтелукаст представляет собой активное при приеме внутрь вещество, которое с высоким сродством и селективностью связывается с рецепторами CysLT1.
Клиническая эффективность и безопасность
В клинических исследованиях монтелукаст препятствует бронхоспазму, вызванному ингаляцией LTD4, даже в таких низких дозах, как 5 мг. Бронходилатация наблюдалась в течение двух часов после приема внутрь. Эффект бронходилатации, вызванный бета-адреномиметиками, дополнял эффект бронходилатации, вызванный монтелукастом. Лечение монтелукастом подавляло как ранний, так и поздний бронхоспазм, вызванный действием антигена. Монтелукаст уменьшал количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей по сравнению с плацебо. В отдельном исследовании лечение монтелукастом приводило к значительному уменьшению количества эозинофилов в дыхательных путях (при определении в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст улучшал клинический контроль бронхиальной астмы и уменьшал количество эозинофилов в периферической крови по сравнению с плацебо.
В исследованиях у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо показал достоверное улучшение утренних показателей форсированного объёма выдоха (ОФВ1) (изменение на 10,4% против 2,7% по сравнению с исходным значением), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение на 24,5 л/мин против 3,3 л/мин по сравнению с исходным значением) и достоверное уменьшение суммарного использования бета-адреномиметиков (изменение на -26,1% против -4,6% по сравнению с исходным значением). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, согласно самооценке пациентами, было достоверно лучше, чем при назначении плацебо.
Исследования у взрослых показали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных глюкокортикостероидов (изменение в % от исходного значения для ингаляционного беклометазона в сочетании с монтелукастом в сравнении с беклометазоном соответственно, для ОФВ1: 5,43% против 1,04%; использования бета-адреномиметиков: — 8,70% против 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки с использованием спейсера), монтелукаст продемонстрировал более быстрый первоначальный ответ, хотя в 12-недельном исследовании беклометазон обеспечивал в среднем более выраженный лечебный эффект (изменение в % от исходного значения для монтелукаста в сравнении с беклометазоном соответственно, для ОФВ1: 7,49% против 13,3%; использования бета-адреномиметиков: — 28,28% против -43,89%). Тем не менее, по сравнению с беклометазоном значительная доля пациентов, получавших монтелукаст, достигли сходной клинической эффективности (например, у 50% пациентов, получавших беклометазон, отмечено улучшение ОФВ1 приблизительно на 11% или более по сравнению с исходным значением, в то время как около 42% пациентов, получавших монтелукаст, достигли аналогичных показателей).
В плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет продолжительностью 12 недель монтелукаст в дозе 4 мг один раз в сутки улучшал показатели контроля бронхиальной астмы по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей базисной терапии (глюкокортикостероиды или кромогликат натрия при назначении ингаляционно или через небулайзер). Шестьдесят процентов пациентов не получали никакой другой базисной терапии. Монтелукаст улучшал дневные (в том числе кашель, одышку, затрудненное дыхание и ограничение физической активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также уменьшал потребность в бета-адреномиметиках короткого действия и глюкокортикостероидах быстрого действия для купирования обострений бронхиальной астмы по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших монтелукаст, было отмечено большее количество дней без бронхиальной астмы, чем у пациентов, получавших плацебо. Лечебный эффект был достигнут после первой дозы.
В плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет с легкой бронхиальной астмой и эпизодическими обострениями продолжительностью 12 месяцев монтелукаст в дозе 4 мг один раз в сутки достоверно (р < 0,001) уменьшал количество эпизодов обострения бронхиальной астмы в год по сравнению с плацебо (1,60 эпизодов обострения против 2,34 эпизодов обострения соответственно) [эпизод обострения определяли как наличие дневных симптомов, требующих назначения бета- адреномиметиков или глюкокортикостероидов (системных или ингаляционных ) ≥ 3 дней подряд, или госпитализация по поводу бронхиальной астмы]. Количество эпизодов бронхиальной астмы в год уменьшилось на 31,9%, 95% ДИ от 16,9 до 44,1.
В плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей бронхиальной астмой, но без персистирующей бронхиальной астмы, монтелукаст назначали на протяжении 12 месяцев, либо в дозе 4 мг один раз в сутки, либо курсами продолжительностью 12 суток, начинавшимися при появлении симптомов интермиттирующей бронхиальной астмы. Существенных различий между пациентами, получавшими монтелукаст в дозе 4 мг или плацебо, в отношении количества эпизодов бронхиальной астмы, развивавшихся до приступа бронхиальной астмы, определяемом как эпизод бронхиальной астмы, требующей использования ресурсов здравоохранения, таких как незапланированный визит к врачу, посещение отделения неотложной помощи или больницы, или назначения глюкокортикостероидов внутрь внутривенно или внутримышечно, не наблюдалось.
В исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет продолжительностью 8 недель монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал показатели функции внешнего дыхания (изменение ОФВ1 на 8,71% против 4,16% по сравнению с исходным значением; изменение утренней ПСВ на 27,9 л/мин против 17,8 л/мин по сравнению с исходным значением) и уменьшал потребность в бета-адреномиметиках короткого действия (изменение -11,7% против +8,2% по сравнению с исходным значением).
В сравнительном исследовании эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона в отношении контроля бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой продолжительностью 12 месяцев монтелукаст не уступал флутиказону в отношении увеличения количества дней без симптомов бронхиальной астмы. В среднем за 12 месяцев периода лечения количество дней без симптомов бронхиальной астмы увеличилось с 61,6% до 84,0% в группе монтелукаста и с 60,9% до 86,7% в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение количества дней без симптомов бронхиальной астмы, определенное методом наименьших квадратов) была статистически значимой (-2,8 при 95% ДИ от -4,7 до -0,9), но в пределах заранее установленного диапазона не меньшей клинической эффективности. Как монтелукаст, так и флутиказон в течение периода лечения продолжительностью 12 месяцев также улучшали контроль бронхиальной астмы в отношении следующих вторичных переменных:
ОФВ1 увеличился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение ОФВ1, определенное методом наименьших квадратов) составила -0,02 л при 95% ДИ от -0,06 до 0,02. Среднее увеличение ОФВ1 в процентном выражении по отношению к исходному значению составило 0,6% в группе монтелукаста и 2,7% в группе флутиказона. Разница между группами в процентных значениях ОФВ1 (среднее увеличение, определенное методом наименьших квадратов) была статистически значимой: -2,2% при 95% ДИ от -3,6 до -0,7.
Количество дней, в течение которых применялись бета-адреномиметики, уменьшилось с 38,0 % до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней (в %), в течение которых применялись бета-адреномиметики, между группами (среднее значение, определенное методом наименьших квадратов) составило 2,7 при 95% ДИ от 0,9 до 4,5.
Количество пациентов с приступами бронхиальной астмы (приступ бронхиальной астмы определяли как период ухудшения симптомов бронхиальной астмы, требующий приема системных глюкокортикостероидов, незапланированного посещения врача или отделения неотложной помощи или госпитализации) составило 32,2% пациентов в группе монтелукаста и 25,6% пациентов в группе флутиказона; отношение шансов составило 1,38 при 95% ДИ от 1,04 до 1,84, что было статистически значимым.
Количество пациентов, которым в течение периода исследования назначались системные (преимущественно пероральные) глюкокортикостероиды, составило 17,8% пациентов в группе монтелукаста и 10,5% пациентов в группе Флутиказона. Среднее различие между группами, определенное методом наименьших квадратов, составило 7,3% при 95% ДИ от 2,9 до 11,7.
В исследовании у взрослых пациентов продолжительностью 12 недель было продемонстрировано достоверное уменьшение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (максимальное снижение ОФВ1 составило 22,33% для монтелукаста против 32,40% для плацебо; время восстановления исходного ОФВ1 ±5% составило 44,22 минут для монтелукаста против 60,64 минут для плацебо). Данный эффект оставался неизменным в течение всех 12 недель. Уменьшение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, также было показано в краткосрочном исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 составило 18,27% для монтелукаста против 26,11% для плацебо; время восстановления исходного ОФВ1 ±5% составило 17,76 минут для монтелукаста против 27,98 минут для плацебо). Эффект в обоих исследованиях достигался в конце интервала между приемами лекарственного препарата один раз в сутки.
У пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к аспирину и одновременно получающих терапию ингаляционными и/или пероральными глюкокортикостероидами, терапия монтелукастом в сравнении с плацебо приводила к достоверному улучшению контроля симптомов бронхиальной астмы (изменение ОФВ1 по сравнению с исходным значением составило 8,55% против -1,74%; уменьшение общей потребности в бета-адреномиметиков составило -27,78% против 2,09% по сравнению с исходным значением).
Фармакокинетика
Всасывание
Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. Для таблеток 10 мг, покрытых плёночной оболочкой, средняя пиковая концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через три часа (Тmах) после приема препарата натощак взрослыми пациентами. Средняя биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Обычная пища не влияет на биодоступность после приема внутрь и Сmах. Безопасность и эффективность были показаны в клинических исследованиях, в которых таблетки 10 мг, покрытые плёночной оболочкой, назначали без учета времени приема пищи.
Для таблетки жевательной 5 мг Сmах достигается в течении двух часов после приема натощак взрослыми пациентами. Средняя биодоступность после приема внутрь составляет 73% и уменьшается до 63% после приема обычной пищи.
После назначения жевательных таблеток 4 мг натощак детям в возрасте от 2 до 5 лет Сmах достигается через 2 часа после приема. Средняя Сmах на 66% выше, а средняя Cmin — ниже, чем у взрослых, получавших таблетки 10 мг.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Монтелукаст более чем на 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Исследования на крысах с меченым радиоизотопом монтелукастом показывают, что проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер минимально. Кроме того, концентрация радиоактивной метки в течение 24 часов после введения дозы во всех остальных тканях была минимальной.
Биотрансформация
Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови в равновесном состоянии находится ниже порога определения у взрослых и детей.
Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом, участвующим в метаболизме монтелукаста. Кроме того, незначительный вклад могут вносить изоферменты CYP3A4 и 2С9, хотя было показано, что итраконазол, ингибитор изофермента CYP3A4, не вызывает изменений фармакокинетических параметров монтелукаста у здоровых людей, которые получали монтелукаст в дозе 10 мг в сутки. На основании результатов исследований in vitro в микросомах печени человека можно сделать вывод, что терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибирует цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 или 2D6. Вклад метаболитов монтелукаста в его терапевтический эффект минимален.
Выведение
Средний клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых составляет 45 мл/мин. После приема внутрь меченого радиоизотопом монтелукаста 86% радиоактивности обнаруживались в кале в течение 5 дней и < 0,2% — в моче. В сочетании с оценками биодоступности монтелукаста после приема внутрь это означает, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Коррекции дозы у пожилых или у пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью не требуется. Исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В связи с тем, что монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, ожидается, что коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не потребуется. Данных о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (количество баллов по шкале Чайлд-Пью > 9) не получено.
При назначении высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не отмечался при назначении рекомендуемой дозы 10 мг один раз в сутки.