Милатиб инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки 850 мг: белые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома.

Фармакодинамика

Тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает абсорбцию глюкозы из кишечника, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, повышает чувствительность тканей к инсулину. Снижает уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности в крови. Оказывает фибринолитическое действие (угнетает активность ингибитора активатора плазминогена тканевого типа), стабилизирует или снижает массу тела.

Фармакокинетика

Биодоступность после приема внутрь стандартной дозы составляет 50–60%, C_max в плазме крови достигается через 2 ч. Практически не связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 1,5–4,5 ч. При нарушении функции почек возможна кумуляция препарата.

Показания

Сахарный диабет типа 2 (инсулинонезависимый) без склонности к кетоацидозу (особенно у больных, страдающих ожирением).

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Производные сульфонилмочевины, акарбоза, инсулин, НПВС, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы усиливают гипогликемическое действие. Эффект ослабляют ГКС, пероральные контрацептивы, адреналин и другие симпатомиметики, гормоны щитовидной железы, тиазидные и «петлевые» диуретики, производные фенотиазина, никотиновой кислоты. Циметидин замедляет выведение метформина и увеличивает риск развития молочно-кислого ацидоза. Метформин ослабляет действие кумариновых антикоагулянтов. Возможно сочетание с производными сульфонилмочевины и инсулином (необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови).

Передозировка

Меры предосторожности

Следует постоянно контролировать функцию почек, уровень глюкозы в крови. Не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии следует проводить определение содержания лактата в плазме.

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 850 мг. По 10 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой; по 3, 6 или 12 блистеров помещают в картонную пачку. По 20 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой; по 6 блистеров помещают в картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Милатиб вводится в/в струйно в течение 3–5 с или п/к.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й).

Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно 160 мг за 3 нед.

Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат вводят в/в струйно или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).

Таблица 2

Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:

— содержание тромбоцитов должно быть ?70000/мкл;

— абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1000/мкл;

— негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Милатиб в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Милатиб.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):

— содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл;

— концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);

— негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Милатиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Милатиб в крови, то его следует вводить после проведения диализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Милатиб в уменьшенной дозе (таблица 5).

Таблица 5

Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Милатиб у пациентов с нарушениями функции печени

Способ применения

Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Для в/в введения. Содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для в/в введения должна составлять — 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции длительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для п/к введения должна составлять — 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).

Милатиб — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004023

Торговое наименование препарата

Милатиб

Международное непатентованное наименование

Бортезомиб

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Состав

На один флакон:

Растворитель в ампуле:

Натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%.

Состав на 1 мл:

Описание

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Растворитель: бесцветная, прозрачная жидкость без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Код АТХ

L01XX32

Фармакодинамика:

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика:

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² больным с множественной миеломой, максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89-120 для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15-32 л/ч. При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгхч/мл при подкожном введении и 151 нг*ч/мл при внутривенном введении). С_mах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18-122,80%. Т_mах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались. Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м². Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Показания:

Милатиб предназначен для лечения:

— множественной миеломы;

— мантийноклеточной лимфомы.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст (отсутствие опыта применения);

— острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

— поражение перикарда;

— одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью:

— Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

— тяжелые нарушения функции почек;

— судороги или эпилепсия в анамнезе;

— обмороки;

— диабетическая нейропатия в анамнезе;

— одновременный прием гипотензивных препаратов;

— обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

— запор;

— риск развития хронической сердечной недостаточности;

— одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9 и пероральных гипогликемических препаратов.

Беременность и лактация:

Применение бортезомиба во время беременности противопоказано.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

— содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (ачн) >1500/мкл;

— концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/д);

— негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

при развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом милатиб следует приостановить. указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

таблица 4. коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

особые группы пациентов

пациенты с нарушениями функции почек

степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата милатиб. поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. поскольку диализ может снижать концентрацию препарата милатиб в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

пациенты с нарушенной функцией печени

у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. следует назначать рекомендуемую дозу. пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать милатиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).

таблица 5. рекомендуемые изменения начальной дозы препарата милатиб у пациентов с нарушениями функции печени

act = аспартатаминотрансфераза

вгн = верхняя граница нормы

способ применения

милатиб является противоопухолевым препаратом. при приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. следует соблюдать соответствующие меры асептики. рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

приготовление раствора для внутривенного введения

содержимое флакона растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,0 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. соответственно, концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять — 1,0 мг/мл. приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. при обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции длительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

приготовление раствора для подкожного введения

содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,0 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. соответственно, концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять — 2,5 мг/мл. приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. при обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). необходимо постоянно менять место введения препарата. каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.

в случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3,0 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).

Побочные эффекты:

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия. Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления.

Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

часто — простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;

нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в т.ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы):

редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения;

нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;

редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;

редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко — гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

очень часто — снижение аппетита;

часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;

нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;

редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения:

часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;

нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;

редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;

часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;

нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;

редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;

нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;

редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто — вертиго;

нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушении со стороны сердца:

нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;

редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;

нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);

редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;

нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;

редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор;

часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;

нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;

редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно- кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто — изменение активности «печеночных» ферментов;

нечасто — гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз;

редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;

нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, питехии, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;

редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень часто — костно-мышечные боли;

часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;

нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;

редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — нарушение функции почек;

нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;

редко — раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;

редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врожденные, семейные и наследственные нарушения:

редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:

очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;

нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль к месте введения;

редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей:

часто — понижение массы тела;

нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;

редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур:

нечасто — падения, контузии;

редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические процедуры:

редко — активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка:

Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот к препарату Милатиб не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Милатиб, показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Милатиб, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику препарата Милатиб показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Милатиб вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Особые указания:

Лечение препаратом Милатиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении препарата Милатиб интратекально были зафиксированы случаи смерти.

Лекарственный препарат Милатиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия препаратом Милатиб может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомы. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл терапию препаратом Милатиб следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

При одновременном применении с мелфаланом и преднизоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл, терапию препаратом Милатиб следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат Милатиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата Милатиб. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Милатиб. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата Милатиб в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом Милатиб. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Милатиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата Милатиб ниже, чем таковая при внутривенном введении.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат Милатиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия препаратом Милатиб часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней степени тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Милатиб. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Милатиб ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать Милатиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих Милатиб отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно- резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием препарата Милатиб. Безопасность возобновления терапии препаратом Милатиб после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Милатиб. У пациентов, получающих терапию препаратом Милатиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении препарата Милатиб наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-х), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом Милатиб для рецидивирующей острой миелойдной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи. При применении препарата Милатиб у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Милатиб следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Милатиб головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,0 и 3,5 мг.

Упаковка:

Лиофилизат, содержащий 3,0 или 3,5 мг бортезомиба, помещают во флаконы темного нейтрального стекла. Флаконы герметично укупоривают пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми.

По 5,0 мл растворителя (Натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9 %) помещают в ампулы нейтрального стекла, имеющие кольцо или точку разлома для вскрытия.

1 флакон с препаратом, 1 ампулу с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

1 контурную ячейковую упаковку и инструкцию по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Комплект рассчитан на одну инъекцию.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый препарат хранить при температуре не выше 25 °С, при нормальной освещенности в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Срок годности:

Лиофилизат: 3 года.

Растворитель: 5 лет.

Не использовать после истечения срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «КОМПАНИЯ «ДЕКО» (ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»), 171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фарм-Синтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Регистрационный номер: П N013816/01

Торговое название препарата: МЕТФОГАММА^® 850

Международное непатентованное название (МНН) Метформин

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав: 1 таблетка содержит:
Активное вещество: метформина гидрохлорид — 850 мг
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, кукурузный крахмал, кремния диоксид коллоидный, повидон (К-30), магния стеарат, гипромеллоза (5 CPS), макрогол 6000, титана диоксид, тальк, пропиленгликоль.

Описание: круглые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, практически без запаха.

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов.
Код ATX А10ВА02

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Метфогамма^® 500 тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает абсорбцию глюкозы из кишечника, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, а также повышает чувствительность тканей к инсулину. При этом не оказывает действие на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Снижает уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности в крови. Стабилизирует или снижает массу тела. Оказывает фибринолитическое действие за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность после приема стандартной дозы составляет -50-60%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч. после приема внутрь. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, мышцах, печени и почках. Выделяется в неизменном виде почками. Период полувыведения составляет 1,5-4,5 ч. При нарушениях функции почек возможна кумуляция препарата.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2, без склонности к кетоацидозу (особенно у больных, страдающих ожирением) при неэффективности диетотерапии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к препарату;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• выраженные нарушения функции почек;
• сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, хронический алкоголизм и другие состояния, которые могут способствовать развитию лактоацидоза;
• лактоацидоз и указания на него в анамнезе;
• беременность и период грудного вскармливания;
• серьезные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• нарушение функции печени, острое отравление алкоголем;
• применение в течение не менее 2-х дней до и в течение 2-х дней после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего. контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут).

Не рекомендуется применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Способ применения и дозы

Доза препарата Метфогамма^® 500 устанавливается индивидуально с учетом уровня глюкозы в крови. Начальная доза составляет, как правило, 500-1000 мг (1-2 таблетки) в сутки, возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от эффекта терапии.
Поддерживающая суточная доза препарата составляет 1000-2000 мг (2-4 таблетки) в сутки.
Максимальная суточная доза — 3 г (6 таблеток) назначение более высоких доз не способствует увеличению эффекта проводимого лечения.
Таблетки Метфогамма^® 500 следует принимать во время еды, целиком, запивая небольшим количеством жидкости (стакан воды).
Курс лечения препаратом является длительным.
Вследствие повышенного риска развития лактоацидоза, дозу препарата необходимо уменьшить при тяжелых метаболических нарушениях.

Побочное действие

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, отсутствие аппетита, «металлический» вкус во рту. В этих случаях обычно не требуется прекращение лечения, и симптомы проходят самостоятельно без изменения дозы препарата. Частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ может уменьшиться при постепенном увеличении дозы метформина. В редких случаях — патологические отклонения печеночных проб или гепатит, преходящие после отмены препарата.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).
Со стороны обмена веществ: в редких случаях — лактоацидоз (требует прекращения лечения), при длительном лечении — гиповитаминоз Bi2 (нарушение всасывания).
Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — мегалобластная анемия.

Передозировка

При передозировке препарата Метфогамма^® 500 возможно развитие лактоацидоза с фатальным исходом. Причиной развития лактоацидоза может также явиться кумуляция препарата вследствие нарушения функции почек. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, понижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы. В случае появления признаков лактоацидоза, лечение препаратом Метфогамма^® 500 необходимо немедленно прекратить, больного срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, подтвердить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение. При комбинированной терапии препаратом Метфогамма^® 500 с препаратами сульфонилмочевины может развиться гипогликемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, нестероидными противовоспалительными средствами, ингибиторами моноаминооксидазы, окситетрациклином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, производными клофибрата, циклофосфамидом, ß-адреноблокаторами возможно усиление гипогликемического действия метформина. При одновременном применении с глюкокортикостероидами, пероральными контрацептивами, эпинефрином, симпатомиметиками, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, тиазидными и «петлевыми» диуретиками, производными фенотиазина, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.
Циметидин замедляет выведение метформина, вследствие чего увеличивается риск развития лактоацидоза.
Метформин может ослабить действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина). При одновременном приеме алкоголя возможно развитие лактоацидоза.
Нифедипин повышает абсорбцию, С_mах, замедляет выведение.
Несовместим с этанолом (лактоацидоз).
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за канальциевые транспортные системы и при длительной терапии могут увеличивать С_mах на 60%.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать функцию почек. Не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии следует проводить определение содержания лактата в плазме. Возможно применение препарата Метфогамма^® 850 в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами

При применении препарата в монотерапии не влияет на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами.
При сочетании метформина с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин и т.д.) возможно развитие гипогликемических состояний, при которых ухудшается способность к управлению автотранспортом и занятием другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 850 мг.
По 10 таблеток в блистер, изготовленный из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги.
По 3, 6, 12 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 20 таблеток в блистер, изготовленный из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги.
По 6 блистеров вместе с инструкцией применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

4 года.
Не применять после срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ.
Кальвер штрассе, 7, 71034 Бёблинген,
Германия

Представительство/организация, принимающая претензии

Представительство фирмы «Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» в РФ
117587, Москва, Варшавское шоссе, 125 Ж, корп. 6.

Серийный выпуск

Артезан Фарма ГмбХ и Ко. КГ. Вендландштрассе 1, 29439 Люхов Германия
ЗАО «ЗиО-Здоровье». Россия. 142103. Московская обл., г. Подольск, ул. Железнодорожная, д.2
Драгенофарм Апотекер Пюшль ГмбХ Гёллынтрассе 1, 84529, Титтмонинг, Германия