Лефлютаб инструкция по применению

Инструкция

Для медицинского использования препарата

Лефлутаб.

( Leflu Tab)

Место хранения:

Активный ингредиент : luphlunide;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержащей 10 мг или 20 мг лупуна;

Вспомогательные вещества : моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлоза Низкозамещенная, действительная кислота, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), тальк, лецитин, ксантанская камедь.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Выборочные иммуносупрессивные агенты.

Код УАТС L04A A13.

Клинические характеристики.

Индикация.

— лечение с модифицирующим заболеванием антиреза (облака) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Недавно переведенная или одновременная обработка с гепатотоксическим или гематотоксическим больным антирезом (например Methotrexate) может привести к повышению риска серьезных побочных реакций; Таким образом, решение о запуске лечения с люпунонидом следует тщательно взвешивать с учетом этих аспектов выгод / риска.

Кроме того, переход от LUPHLUNIDE в другие облака без дальнейшей процедуры регулировки (см. Раздел «Особенности приложения») также может увеличить риск серьезных побочных реакций даже после долгого времени после такого перехода.

Противопоказание.

• Повышенная чувствительность к активному веществу (особенно в присутствии синдрома Стивен-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, многоформных эритемы) или к любому из вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к арахису, соевые бобы.
• Нарушение функции печени.
• Сильные иммунодефицитные состояния (включая СПИД).
• Яркие нарушения функции костного мозга или значительная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения по другим причинам (кроме ревматоидального или псориатического артрита).
• Сильные инфекции.
• Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку не хватает опыта применения Luphlunide для пациентов в этой группе.
• Тяжелая гипопротеинемия, в том числе с нефротическим синдромом.
• Прием препарата противопоказан беременным женщинам и детям детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции при лечении лупунонида и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме не превышает 0,02 мг / л.
• Необходимо исключить беременность перед лечением LUPHLUNIDE.

Способ применения и доза.

Лечение LUPHLUNIDE следует назначать и контролировать специалиста с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита.

Необходимо проверить уровень аланинаминотрансферазы (ALT) (или серологической глутампиритерсферазы (SGPT)) и всеобъемлющий анализ крови с расчетом формулы лейкоцитов и количество тромбоцитов с такой частотой:

• Перед лечением Luphlunide;
• каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
• каждые 8 ​​недель спустя.

Доза

При ревматоидном артрите лупулумидную терапию начинается с дозы насыщения, равной 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней. В будущем рекомендуемая поддержка дозы, которая с ревматоидным артритом составляет 10-20 мг 1 раз в день.

Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациенту, доза может быть уменьшена до 10 мг 1 раз в день.

Терапевтический эффект обычно происходит через 4-6 недель после начала лечения и может быть усилен в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным повреждением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте 65 лет.

Метод приложения

Таблетки планшета должны проглотить без жевания и пить достаточно воды. Использование пищи не влияет на степень поглощения лупунада.

Неблагоприятные реакции.

Неблагоприятные реакции, чаще всего сообщают при лечении Luphlunide: небольшое увеличение артериального давления, лейкопении, парестезии, головной боли, головокружения, диарея, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, аплодизменный стоматит, язвы в Оральная полость), боли в животе, увеличенные выпадения волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулярные папульные высыпания), зуд, сухость кожи, нежные, увеличение kfk, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительный аллергический Реакции и повышение функций печени. (Трансмины (особенно ALT), редко гамма-гт, щелочная фосфатаза, билирубин).

Инфекции и вторжение : тяжелые инфекции, включая сепсис, которые могут быть смертельными.

Как и другие препараты с иммуносупрессивными свойствами, LUPGLUNIDE может заставить пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе, вызванные обычными патогенами. Следовательно, общая частота инфекций (в частности ринита, бронхит и пневмония) может увеличить.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается с использованием некоторых иммуносупрессивных лекарств.

Нарушения крови и лимфатической системы : лейкопения (количество лейкоцитов> 2 x 10 ⁹ / л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты <100 x 10 ⁹ / л), пианитопения (вероятно, антипролиферативным механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических агентов может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Нарушения от иммунной системы : умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожу некротического васкулита.

Нарушение метаболизма : увеличение уровня KFK, гипокалиемии, гиперлипидемии, гипофосфатемии, увеличение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

По психике : беспокойство.

Нарушение нервной системы : парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Нарушения сердечно-сосудистой системы : умеренное увеличение артериального давления, выраженное увеличение артериального давления.

Из дыхательной системы, грудных органов и средостения : интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным следствием.

Нарушения от желудочно-кишечного тракта : диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозного стоматита, язвы в полости рта), боль в животе, нарушение вкусовых ощущений, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства : увеличение индикаторов функции печени (трансаминаз (особенно ALT), редко — гамма-гт, щелочная фосфатаза, билирубин)), гепатит, желтуха / холестаз, тяжелый урон печени, такие как некроз печени и острый некроз печени, который может быть смертельным.

Нарушения от кожи и подкожных тканей : выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе Macquo-папульные высыпки), зуд, сухой кожу, крапивницы, токсический эпидермальный некролис, синдром Стивенс-Джонсона, мультиформная эритема, системная волчанка, пустурный псориаз или обострение псориаз.

Нарушения от опорно-двигательного аппарата системы : Тендергинит, сухожилия.

Ожога со стороны почек и мочевыводящих путей : почечная недостаточность.

Нарушения от репродуктивной системы и молочных желез : маргинальное (обратимое) уменьшение концентрации сперматозоидов, спермографических показателей и линейная прогрессивная подвижность.

Нарушение общего характера : анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит luphlunide A 771726 характеризуется длительным периодом полураспада — обычно от 1 до 4 недель. В случае тяжелых нежелательных последствий луплунида или, если бы быстрый вывод A771726 по другим причинам, необходимо провести процедуру устранения, описанную в разделе «Особенности применения». Процедура может повторяться клиническими показателями. В случае подозрения в тяжелых иммунологических / аллергических реакциях, таких как синдром Стивенс-Джонсона или синдрома Лэйллы, выполняя полную процедуру устранения, является обязательным.

Передозировка.

Симптомы

Сообщаемые отчеты о случаях хронической передозировки у пациентов, которые взяли Lupleutab в ежедневных дозах, до пяти раз выше, чем рекомендуется, а также случаи острого передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности luphlunide: боль в животе, тошнота, диарея, увеличение ферментов печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь кожи.

Передозировка лечения

В случаях передозировки рекомендуется использовать холестырамин или активированный уголь для ускорения вывода препарата из организма.

Холестирамин, вводимый перорально в дозе 8 г три раза в день в течение 24 часов, уменьшает уровень плазмы A771726 примерно на 40% через 24 часа и 49-65% в течение 48 часов.

Введение активированного углерода (в форме суспензии порошка) перорально или через назогастрационный зонд привел к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37% в течение 24 часов и 48% через 48 часов. В условиях клинической необходимости процедура устранения можно повторить. Основной метаболит LUPHLUNIDE A771726 не является диализом как во время гемодиализа, так и во время хронического амбулаторного диализа (Сарр).

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Вполне вероятно, что при нанесении Luphlunide во время беременности его активное метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные дефекты.

Лефлетка противопоказана во время беременности .

Репродуктивные женщины женщины должны применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. Ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. Ниже сокращенного «процедура устранения»).

Необходимо исключить возможность беременности до лечения luphlunide.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае задержки в менструации или в присутствии других особенностей, указывающих на беременность, они должны немедленно уведомить доктора с целью диагностики беременности. Если тест будет положительным, доктор и пациент должны рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови с непосредственным введение метода ликвидации лекарственного средства во время задержки тунструации может снизить риск для плода, вызванного использованием Luphlunide. Для женщин, получающих люпулуму и хотеть забеременеть, одна из следующих процедур рекомендуется, чтобы убедиться, что плоды не подвергались воздействию токсичных концентраций A771726 (концентрация целевой целевой степени ниже 0,02 мг / л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг / л в течение длительного периода. Чтобы уменьшить концентрацию до уровня ниже 0,02 мг / л, может занять через 2 года после прекращения лечения лупулумида.

После 2-летнего периода концентрация A771726 в плазме измеряется в первый раз. В последующей концентрации A771726 в плазме необходимо снова определить после интервала не менее 14 дней. Если оба концентрации плазмы ниже 0,02 мг / л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура устранения

После прекращения лечения с лупунонидом:

• Назначить холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней;
• Альтернативно прописать активированный древесный порошок в дозе 50 г 4 раза в день в течение 11 дней.

Однако после применения любых процедур ликвидации проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периода ожидания, который составляет 1,5 месяца после получения первого уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л, до оплодотворения.

Женщины репродуктивного века должны быть предупреждены, что до того, как они забеременеют, существует обязательный период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания примерно на 2 года с надежной контрацепцией считается неуместным, необходимо рекомендовать процедуру устранения.

Как холестирамин, так и активированный угольный порошок могут повлиять на поглощение эстрогена и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность устных контрацептивов, которые используются при процедуре ликвидации холестырамина или активированного углеродного порошка. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Кормление грудью

Исследования на животных указывают на то, что лупунид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщины, которые кормит грудью, противопоказанным приемом лупунонида.

Дети.

Препарат не применяется к пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность в несовершеннолетнем ревматоидном артрите (Юра) не установлено.

Особенности приложения.

Недавнее или сопутствующее обращение с гепатотоксическими или гематотоксическими облаками (например, мемотрексат) может повысить риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед лечением луплунида необходимо тщательно рассмотреть соотношение выгоды / риска.

Кроме того, передача пациента с Luphlunide к другим облакам без промывки после лечения Luphlunide может также увеличить риск серьезных побочных реакций даже после долгого времени после передачи.

Активный метаболит Luphlunide A771726 характеризуется длительным полурасходом, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (такие как гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, упомянутые ниже), могут происходить даже после прекращения лечения лупулумида. Поэтому, если существует такая токсичность или есть какая-либо другая причина, которая требует быстрой очистки организма от A771726, необходимо следовать процедуре стирки. При наличии клинической необходимости процедура вымывания можно повторить.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции из печени.

Сообщили о редких случаях тяжелых повреждений печени, в том числе случаи с летальным следствием, наблюдаемым при лечении Luphlunide. Большинство из этих случаев произошли в течение первых 6 месяцев лечения. Часто было одновременное лечение с другими гепатотоксическими препаратами. Считается, что он целесообразно отслеживать строгое соблюдение рекомендаций.

Уровни Alt (GPT) должны быть проверены до использования Luphlunide, а также в течение первых 6 месяцев лечения, а каждые 8 ​​недель после его завершения с такой регулярностью, а также развернутым анализом крови (один раз в две недели) Отказ

С увеличением уровня Alt (GPT), в 2-3 раза больше, чем верхний предел нормы следует учитывать возможность уменьшения дозы 20 мг до 10 мг и мониторинга еженедельника. Если увеличение уровней ALT (GPTS) более чем в 2 раза больше, чем верхний предел нормы, продолжается или если существует увеличение уровней ALT более чем в 3 раза больше, чем верхний предел нормы, то приема Luphlunide должен быть прекращен и начать процедуру вывода.

Рекомендуется продолжить мониторинг печеночных ферментов после окончания лечения лупунонидом до возвращения ферментов печени до нормального.

В связи с возможным появлением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя при лечении лупунонида.

С момента активного метаболита Leflunide A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится из-за метаболизма печени и выделения желчника, предполагается увеличить уровни A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлутаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушения функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней ALT (GPT), необходимо провести расширенный общий анализ крови, включая определение формулы лейкоцитов крови и количества тромбоцитов до лечения лупленида, а также каждый 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель спустя.

Пациенты с ранее существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопении, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или риск ингибирования костного мозга, существует повышенная частота гематологических расстройств. Если возникают эти эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания для уменьшения уровня плазмы A771726.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе расставаний, использование Lupleutabus и любых других сопутствующих миелосупрессивных лечении, необходимо остановиться и начать процедуру устранения лупленида.

Сочетание с другими методами лечения.

Прием лупунонида одновременно с противомалярийными препаратами, используемыми для лечения ревматизма (например, хлорочинолонов, гидроксихлорочинолонов), золотые препараты, вводимые перорально или внутримышечно, D-пеницилламин, азатиоприн и другие иммуносупрессивные препараты, в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли в опухоле. не учился в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, зокрема, при тривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до сумарної або навіть синергічної токсичності (наприклад гепато- або гематотоксичності), комбінація з іншим ХМАРЗ (наприклад метотрексатом) не рекомендується.

Рекомендується з обережністю призначати лефлюномід разом з лікарськими засобами, що не належить до категорії НСПЗЛЗ, але метаболізуються CYP2C9, наприклад фенітоїном, варфарином, фенпрокумоном та толбутамідом.

Перехід на інші способи лікування.

Оскільки лефлюномід протягом тривалого часу залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад метотрексат) без проведення процедури виведення (див. нижче) може підвищити ймовірність виникнення додаткових ризиків навіть через тривалий час після переходу (тобто кінетичної взаємодії, токсичної дії на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад метотрексатом) може призводити до посилення побічних ефектів; таким чином, рішення про початок лікування лефлюномідом необхідно ретельно зважувати, враховуючи аспекти користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується проведення ретельного моніторингу.

Реакції з боку шкіри.

У випадку виразкового стоматиту застосування лефлюноміду необхідно припинити.

В окремих випадках у пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Одразу після виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які викликають підозру щодо розвитку тяжких реакцій, застосування Лефлютабу і будь-яке інше лікування, що може спричинити такі реакції з боку шкіри, необхідно припинити та негайно розпочати процедуру вимивання лефлюноміду. В таких випадках необхідно провести повне вимивання. При виникненні зазначених реакцій з боку шкіри повторне введення лефлюноміду протипоказане.

У пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані пустулярний псоріаз або загострення псоріазу. Рішення про припинення лікування можна прийняти, враховуючи захворювання пацієнта та історію хвороби.

Інфекційні захворювання.

Відомо, що лікарські засоби, подібні до лефлюноміду, за своїми імуносупресивними властивостями, , можуть робити пацієнтів більш вразливими до інфекцій, у тому числі спричинених умовно-патогенними збудниками. Перебіг інфекцій може бути більш тяжким, і тому вони потребують раннього і потужного лікування. У разі розвитку тяжкої, неконтрольованої інфекції необхідно припинити лікування лефлюномідом і розпочати процедуру вимивання, як описано вище.

Були зареєстровані повідомлення про окремі випадки прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ) у пацієнтів, які серед інших імунодепресантів одержували лефлюномід.

Необхідно розглянути ризик захворювання на туберкульоз. Для пацієнтів з факторами ризику захворювання на туберкульоз необхідно розглянути проведення реакції на туберкулін.

Реакції з боку дихальної системи.

При терапії лефлюномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення захворювання зростає при наявності у пацієнта в анамнезі інтерстиціального легеневого процесу. Протягом лікування може виникати гострий початок інтерстиціальних захворювань легень з потенційним летальним наслідком. Легеневі симптоми, такі як кашель і задишка, можуть бути підставою для припинення терапії та подальшого відповідного обстеження.

Периферична невропатія

У пацієнтів, які приймали лефлюномід, були зареєстровані випадки периферичної невропатії. Стан більшості пацієнтів покращився після відміни препарату. Однак спостерігалась широка мінливість стану пацієнтів наприкінці: від відсутності невропатії у деяких пацієнтів до наявності стійких симптомів у деяких. Вік старше 60 років, супутнє лікування нейротоксичними засобами і діабет можуть підвищити ризик виникнення периферичної невропатії. Якщо під час прийому лефлюноміду у пацієнта виникла периферична невропатія, необхідно розглянути питання про відміну лікування препаратом і проведення процедури елімінації.

Артеріальний тиск.

Артеріальний тиск необхідно перевіряти до початку лікування лефлюномідом і періодично в ході лікування.

Репродукція (рекомендації для чоловіків).

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку. Під час лікування лефлюномідом потрібно забезпечувати надійну контрацепцію.

Спеціальних даних про ризик токсичної дії на плід з боку чоловіків немає. Однак дослідів на тваринах, спрямованих на оцінку цього специфічного ризику, не проводили. Для мінімізації будь-якого можливого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлюноміду і призначення холестираміну у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу протягом 11 діб.

У будь якому випадку спочатку визначають концентрацію А771726 у плазмі крові. Після цього концентрацію А771726 у плазмі крові слід повторно визначати щонайменше через 14 діб. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші від 0,02 мг/л, а також після закінчення періоду очікування принаймні в 3 місяці, то ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Процедура виведення.

Застосовують холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу. Або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу. Тривалість повного виведення, як правило, становить 11 діб. Тривалість може змінюватись залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза.

Лефлютаб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, недостатності лактози або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У разі виникнення побічних ефектів, наприклад, запаморочення, здатність пацієнта концентрувати увагу і реагувати належним чином може погіршуватись. У таких випадках пацієнтам необхідно утримуватись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені дані взаємодій з іншими лікарськими засобами характерні тільки для дорослих пацієнтів.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при застосуванні лефлюноміду у поєднанні з варфарином.

Прийом лефлюноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовують для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчена недостатньо.

Немає даних про несумісність лефлюноміду з іншими препаратами.

Посилення побічних явищ може спостерігатись у разі нещодавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних лікарських засобів або якщо такі лікарські засоби призначають після лікування лефлюномідом без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму. Тому в початковій фазі після переведення рекомендується ретельно контролювати рівні ферментів печінки і гематологічні показники.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлюномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Пацієнтам, які одержують лефлюномід, не рекомендовано призначати холестирамін або порошок активованого вугілля, оскільки це призводить до швидкого і значущого зниження концентрації в плазмі A771726 (активного метаболіту лефлюноміду). Вважається, що механізмом цього процесу є переривання утилізації в тонкому кишечнику та печінці та/або шлунково-кишковий діаліз A771726.

Пацієнт, який вже одержує нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або кортикостероїди, може продовжувати їх застосування після початку лікування лефлюномідом. Ферменти, залучені до метаболізму лефлюноміду, і його метаболіти точно не відомі.

Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому P450) не виявлено значущої взаємодії.

Після супутнього введення однієї дози лефлюноміду пацієнтам, які одержують множинні дози рифампіцину (неспецифічний індуктор цитохрому P450), пікові рівні A771726 збільшились приблизно на 40 %, тоді як значення AUC значно не змінилось. Механізм цього ефекту незрозумілий.

Дослідження продемонстрували, що A771726 інгібує активність цитохром P4502C9 (CYP2C9). Безпечним виявилось одночасне застосування лефлюноміду та НПЗП, які метаболізуються під дією CYP2C9.

Рекомендується з обережністю призначати супутнє введення лефлюноміду з іншими лікарськими засобами (крім НПВПЛЗ), що метаболізуються під дією CYP2C9, наприклад, фенітоїном, варфарином, фенпрокумоном і толбутамідом.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Вакцинація

Даних про ефективність і безпеку вакцинації при лікуванні лефлюномідом не існує. Незважаючи на це, вакцинація атенуйованими вакцинами не рекомендується. При плануванні вакцинації живою атенуйованою вакциною після припинення лікування Лефлютабом необхідно звернути увагу, що період напіввиведення лефлюноміду досить тривалий.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лефлюномід — базисний препарат для лікування ревматоїдного артриту, що має антипроліферативні властивості. Лефлюномід продемонстрував ефективність на моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і при трансплантації, здебільшого при застосуванні протягом фази сенсибілізації. Він має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб і демонструє протизапальні властивості. Лефлюномід демонструє кращий захисний ефект на моделях аутоімунних захворювань при застосуванні в ранній фазі захворювання. In vivo він швидко і майже повністю метаболізується до A771726, який демонструє активність in vitro , і вважається відповідальним за терапевтичний ефект.

A771726, активний метаболіт лефлюноміду, інгібує у людини фермент дегідрооротат-дегідрогеназу (ДГОДГ) і демонструє антипроліферативну активність.

Фармакокінетика.

Лефлюномід швидко перетворюється на активний метаболіт А771726 у ході пресистемного метаболізму (відкриття кільця) в стінці кишечнику і в печінці. У ході досліджень з введенням міченого ¹⁴ С лефлюноміду трьом здоровим добровольцям не було виявлено незміненого лефлюноміду у плазмі, сечі, фекаліях. Під час інших досліджень незмінений лефлюномід іноді виявляли в плазмі в незначних концентраціях (нг/мл). Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А771726. Цей метаболіт практично повністю відповідальний за активність Лефлютабу in vivo .

Дані щодо екскреції, отримані в ході досліджень із застосуванням міченого ¹⁴ С лефлюноміду, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95 % лікарського засобу. Період досягнення пікової концентрації А771726 у плазмі досить варіабельний; пікові рівні в плазмі можуть бути досягнені в межах від 1 до 24 годин після введення однієї дози лікарського засобу. Лефлюномід можна приймати з їжею, оскільки ступінь абсорбції є порівнянним при прийомі натще і після вживання їжі. Через тривалий період напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) в ході клінічних досліджень для забезпечення швидкого досягнення фази плато для A771726, протягом 3 днів застосовували дозу насичення, яка становила 100 мг. Встановлено, що тривалість періоду досягнення фази плато для концентрації лікарського засобу у плазмі без застосування дози насичення може становити приблизно 2 місяці. У ході досліджень з багаторазовим введенням препарату пацієнтам з ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. Під час цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлюноміду. При введенні дози 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі у фазі плато становить 35 мкг/мл. У фазі плато акумульовані в плазмі рівні приблизно в 33–35 разів вищі ніж при введенні єдиної дози.

У плазмі крові людини А771726 екстенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А771726 становить близько 0,62 %. Зв’язування А771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Було продемонстровано дещо зменшене і більш варіююче зв’язування А771726 у плазмі пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Обширне зв’язування A771726 з білками може призвести до витіснення інших лікарських засобів, яким властивий високий ступінь зв’язування з білками. Дослідження взаємодії зв’язування з білками плазми in vitro із застосуванням варфарину у клінічно релевантних концентраціях не виявлено такої взаємодії. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не заміщують A771726, хоча як вільна фракція A771726 збільшується в 2–3-рази за наявності толбутаміду. A771726 заміщував ібупрофен, диклофенак і толбутамід, але рівень вільних фракцій цих лікарських засобів зріс тільки на 10–50 %. Немає доказів клінічної значущості цих ефектів. Відповідно до обширного зв’язування А771726 з білками, його очевидний об’єм розподілу є низьким (приблизно 11 л). Переважного поглинання еритроцитами не зареєстровано.

Лефлюномід метаболізується до первинного (А771726) та великої кількості другорядних, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін) метаболітів. Метаболічна біотрансформація лефлюноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 не контролюються одним ферментом і відбуваються в мікросомальних та цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохром Р450) демонструють, що in vivo ферменти CYP лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлюноміду.

Виведення А771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом, що становить приблизно 31 мл/годину. Період напіввиведення у пацієнтів дорівнює приблизно 2-м тижням. Після введення міченої дози лефлюноміду радіоактивна мітка рівною мірою виділялась з фекаліями, ймовірно, шляхом виведення жовчю, і з сечею. А771726 виявляли в сечі та фекаліях через 36 днів після разового введення лікарського засобу. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлюноміду (головним чином в зразках 0–24 годин) і оксанілова кислота — похідне А771726. Головний компонент, що був наявний у фекаліях — А771726. Пероральне введення пацієнтам суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує рівень виведення А771726 та знижує його концентрацію в плазмі. Вважається, що подібний ефект досягається завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню утилізації в тонкому кишечнику та печінці.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Лефлютаб 10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Лефлютаб 20 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою з рискою з одного боку.

Термін придатності. 2,5 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в закритому контейнері для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Лефлютаб 10 мг: по 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. медак ГмбХ.

Місцезнаходження.

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина.

Ищите в какой аптеке купить недорого Лефлютаб? Просмотрите наш список аптек в которых Лефлютаб в наличии. Вы также можете найти лекарства по таким критериям, как бесплатная доставка лекарств или быстрая доставка лекарств, перейдя на сайт аптеки и выбрав наиболее подходящие для вас условия покупки.

Вам нужно больше результатов поиска? Просто перейдите по ссылке Показать все предложения, где вы сможете найти Лефлютаб в аптеке поблизости или указать свой город. Найти то, что вы ищете, очень просто и не займёт много времени. Чтобы получить больше информации, читайте реальные отзывы о Лефлютаб, оставленные пользователями, — это поможет принять решение о покупке, но прежде всего необходимо проконсультироваться с врачом и крайне важно ознакомиться с инструкцией по применению Лефлютаб. На нашем сайте Поиска Лекарств есть множество отзывов на лекарства различной ценовой категории, которые помогут найти вам аналоги Лефлютаб вне зависимости от вашего бюджета.

Скидки на Лефлютаб в аптеках могут предоставляться по дисконтным картам или согласно проводимых акций в различных аптеках, поэтому о деталях покупки уточняйте непосредственно в аптеках или следите за обновлением цен на Лефлютаб на сайте Поиска Лекарств. Мы регулярно обновляем цены на лекарства и у нас всегда актуальная информация.

Лефлуномид — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002401

Торговое наименование препарата

Лефлуномид

Международное непатентованное наименование

Лефлуномид

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Для дозировки 10 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Лефлуномид 10 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 81,9 мг, лактозы моногидрат 44,6 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 3,0 мг, кросповидон 7,5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, магния стеарат 1,5 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 5,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 2,0 мг, тальк 0,74 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 1,01 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 1,2495 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,0005 мг.

Для дозировки 20 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Лефлуномид 20 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 163,8 мг, лактозы

моногидрат 89,2 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 6,0 мг, кросповидон 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 10,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 4,0 мг, тальк 1,48 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 2,02 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 2,4 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,1 мг.

Описание

Для дозировки 10 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

Для дозировки 20 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

На поперечном разрезе ядро таблеток обеих дозировок имеет белый или почти белый цвет.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA13

Фармакодинамика:

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида — терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по- видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Фармакокинетика:

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит терифлуномид А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Прием лефлуномида с пищей не влияет на биодоступность.

Распределение

Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель, если не назначается нагрузочная доза. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.

При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Показания:

Как базисное лекарственное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к лефлуномиду или к другим компонентам препарата, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести, лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2,5×10⁹/л), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100×10⁹/л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом, тяжелые, неконтролируемые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), лефлуномид противопоказан при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»), период лактации (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»), возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в этой группе больных.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

С осторожностью:

Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4х10⁹/л, нейтрофилов 2х10⁹/л, тромбоцитов 150х 10⁹/л. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания».

При применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон.

Пациенты в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60 — 80 мл/мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что наступление беременности возможно только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Перед началом лечения лефлуномидом пациентам должен быть объяснен серьезный потенциальный риск воздействия препарата на плод. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу с целью тестирования на беременность, и в случае положительной реакции врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрого снижения концентрации активного метаболита в крови при подозрении на беременность возможно добиться с помощью процедуры «отмывания» препарата (смотри ниже), это поможет снизить риск, которому подвергается плод.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, необходимо прекратить прием препарата и следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что концентрация метаболита может снизиться ниже 0,02 мг/л только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. В это время необходимо воздерживаться от зачатия ребенка.

По истечении двухлетнего периода ожидания измеряется концентрация А771726 в плазме крови. Затем повторно измеряется концентрация А771726 с интервалом как минимум 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует.

Процедура «отмывания»

После прекращения приема препарата пройти процедуру «отмывания»:

— колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;

— в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в день в течение 11 дней.

После проведения процедуры «отмывания» необходимо проконтролировать плазменную концентрацию метаболита А771726 менее 0,02 мг/л дважды с интервалом, по крайней мере, в 14 дней. Если содержание активного метаболита А771726 в сыворотке крови выше чем 0,02 мг/л, то следует рассмотреть вопрос о повторении процедуры «отмывания».

Независимо от выбранной процедуры выведения лефлуномида из организма, наступление беременности возможно только после двукратной (с интервалом в 14 дней) проверки концентрации А771726. Оплодотворение возможно только через 1,5 месяца после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л.

После прекращения приема лефлуномида рекомендуется, чтобы все женщины детородного возраста прошли процедуру «отмывания» от препарата.

Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных лекарственных препаратов при проведении процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем, которые могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов. Таким образом, пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период «отмывания» от препарата.

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому лефлуномид противопоказан при грудном вскармливании.

Педиатрическое применение:

Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности препарата в этой группе больных отсутствуют.

Способ применения и дозы:

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-­кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки.

При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4 — 6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Побочные эффекты:

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:

очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000), неизвестная частота (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: умеренное повышение артериального давления.

Редкие: значительное повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частые: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе.

Нечастые: нарушения вкусовых ощущений.

Очень редкие: панкреатит.

Со стороны дыхательной системы и медиастинальные нарушения:

Редкие: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Нарушения метаболизма:

Частые: незначительное повышение креатинфосфокиназы.

Нечастые: гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия.

Частота неизвестна: незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Со стороны нервной системы:

Частые: головная боль, головокружение, парестезии.

Нечастые: беспокойство.

Очень редкие: периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожи.

Нечастые: крапивница.

Очень редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена).

Неизвестная частота: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Со стороны иммунной системы:

Частые: легкие аллергические реакции, включая макулопапулезную сыпь и другие виды сыпи.

Очень редкие: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожный некротический васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редкие: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Частые: лейкопения (лейкоциты более 2,0×10⁹/л).

Нечастые: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 150×10%).

Редкие: панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты менее 2,0×10%), эозинофилия.

Очень редкие: агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частые: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже — гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия.

Редкие: гепатит, желтуха / холестаз.

Очень редкие: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения обмена веществ и питания:

Частые: потеря массы тела, астения.

Очень редко: анорексия.

Со стороны репродуктивной системы:

Частота неизвестна: у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Передозировка:

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Взаимодействие:

У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).

Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрацию А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9 являются фенитоин, варфарин, толбутамид, нестероидные противовоспалительные препараты. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и нестероидных противовоспалительных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны.

Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.

Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.

Особые указания:

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных препаратов, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», описанной в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, даже при прекращении лечения лефлуномидом, могут возникнуть и сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в процедуре «отмывания» в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания». Процедуру «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям.

При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата), после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что концентрация А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени (смотри раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется применение лефлуномида пациентам с заболеваниями печени в анамнезе, а также пациентам, у которых активность аланинаминотрансферазы перед началом лечения в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов риска. Необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, и в последствии через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы в крови.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности аланинаминотрансферазы: при подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.

Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем активности аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует провести процедуру «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.

Гематологические и иммунные реакции

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения лефлуномидом, а также 1 — 2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

— у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;

— у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

— у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Лефлуномид и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

— тяжелый иммунодефицит (например СПИД);

— выраженное нарушение функции костного мозга;

— тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Кожные реакции

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекции

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной прекращения приема лефлуномида и дальнейшего обследования при необходимости.

Периферическая нейропатия

Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата устранялась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры «отмывания».

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать показатели артериального давления, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют подтверждения повышения риска фетотоксического действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Прием препарата может сопровождаться головной болью, головокружением. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг и 20 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку; по 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 30 или 100 таблеток в банку полимерную. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Березовский фармацевтический завод» (ЗАО «БФЗ»), 623704, Свердловская область, г. Берёзовский, улица Кольцевая, д. 13а, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БФЗ»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)