Ламисептон инструкция по применению

Ламиктал — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

П N014213/01.

Торговое наименование препарата:

Ламиктал^® / Lamictal^®.

Международное непатентованное название:

ламотриджин / lamotrigine.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

Описание

Дозировка 25 мг:

Таблетки от бледно-желтого до желто-коричневого цвета, квадратные со скругленными углами. Одна сторона плоская с выдавленной надписью «GSEC7», другая сторона многогранная, с выпуклым квадратом с выдавленной цифрой 25.

Дозировка 50 мг:

Таблетки от бледно-желтого до желто-коричневого цвета, квадратные со скругленными углами. Одна сторона плоская с выдавленной надписью «GSEE1», другая сторона многогранная, с выпуклым квадратом с выдавленной цифрой 50.

Дозировка 100 мг:

Таблетки от бледно-желтого до желто-коричневого цвета, квадратные со скругленными углами. Одна сторона плоская с выдавленной надписью «GSEE5», другая сторона многогранная, с выпуклым квадратом с выдавленной цифрой 100.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство.

Код АТХ:

N03AX09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. В культуре нейронов он вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глютаматом.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55 %. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых средний равновесный клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10 % препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2 % через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 до 35 часов. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Особые группы пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях.

В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Показания для применения

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.

После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламиктал^® продолжен в режиме монотерапии.

Монотерапия типичных абсансов.

Взрослые и дети (старше 12 лет)

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Противопоказания для применения

Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Риск, связанный с ПЭП в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3 %. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, пороки сердца и сосудов, дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременностей около 8 700 женщин, получавших монотерапию препаратом Ламиктал^® в первом триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению препарата Ламиктал^® при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же как и другие препараты, препарат Ламиктал^® должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в крови во время беременности. Назначение препарата Ламиктал^® беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения больных.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.

Если женщина, принимающая препарат Ламиктал^®, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламиктал^® (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламиктал^® врач должен оценить необходимость повышения до поддерживающей дозы препарата пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию препаратом Ламиктал^® не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза препарата Ламиктал^® при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламиктал^® 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза препарата Ламиктал^® при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем – по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании или без других ПЭП (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламиктал^® в дозе 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал^® при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал^® и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 0,15 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,3 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем – 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал^® и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении.

При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламиктал^® в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал^® при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламиктал^® не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал^® в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламиктал^® в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламиктал^® для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

** Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламиктал^® у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, НЕ принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал^® у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и НЕ принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7 недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламиктал^® для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

После отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу препарата Ламиктал^® следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламиктал^® следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламиктал^®, достигнутая в процессе режима повышения дозы.

Коррекция суточной дозы препарата Ламиктал^® у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз препарата Ламиктал^® после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламиктал^® у взрослых (старше 18 лет) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отмена терапии препаратом Ламиктал^® у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена препарата Ламиктал^® не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо.

Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламиктал^® без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламиктал^® не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламиктал^® у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламиктал^® пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы: несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы препарата Ламиктал^® в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли препарат Ламиктал^® к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или препарат Ламиктал^® применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал^® и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина:
в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламиктал^®.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал^® и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина:
в большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламиктал^®, но не более, чем на 50 %. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламиктал^® на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25 % от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламиктал^® при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламиктал^® должно проводиться на основании рекомендации, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламиктал^® и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира – понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50 % и 75 % у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламиктал^® следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламиктал^® следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Побочное действие

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на отдельные разделы, специфичные показаниям к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в раздел «Пострегистрационное наблюдение». При рассмотрении общего профиля безопасности препарата Ламиктал^® следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех разделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал^® должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и пострегистрационного применения препарата.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.
Редко: синдром Стивенса-Джонсона.
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10 % пациентов и менее, принимавших препарат Ламиктал^®, и у 5 % пациентов, принимавших плацебо.

У 2 % пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены препарата Ламиктал^®. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата Ламиктал^®.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных оставась необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск развития сыпи тесно связан с:

• высокими начальными дозами препарата Ламиктал^® и превышением рекомендуемой дозы при его применении;
• сопутствующим применением вальпроатов.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

** Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких признаков и симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, препарат Ламиктал^® следует отменить.

Нарушения психики

Часто: агрессивность, раздражительность.
Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор.
Нечасто: атаксия.
Редко: нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: волчаночно-подобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал^® должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и пострегистрационного наблюдения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.
Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по препарату Ламиктал^® у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12 % всех пациентов, получавших препарат Ламиктал^®, тогда как кожная сыпь в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством возникала у 8 % пациентов, получавших препарат Ламиктал^®, и у 6 % пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.
Часто: ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал^® данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективном расстройством.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция.

Нарушения психики

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.
Часто: нистагм, тремор, бессонница.
Редко: асептический менингит.
Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз.

Имеются сообщения о том, что препарат Ламиктал^® может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона и в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: диплопия, нечеткое зрение.
Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота.
Часто: диарея.

Только при эпилепсии

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко: повышение частоты судорожных припадков.

Передозировка

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

УДФ-глюкуронилтрансферазы являются ферментами, метаболизирующими ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты, и взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что имеет клинически значимые последствия.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

* Указания по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».
** Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Взаимодействия с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют ферменты печени, метаболизирующие препарат, индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и ускоряют его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании у здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200-400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными препаратами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Эффект такой величины, как правило, не является клинически значимым. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармокинетику оланзапина. Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме одного рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме одного ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10 % C_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что влияние такой величины будет иметь клиническое последствие.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействия с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола – компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива – левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и С_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53,8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Тяжелые кожные реакции у взрослых больных, применяющих ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 больных).
У больных с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 больных.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 больных детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:
— высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;
— одновременным применением с вальпроатами.

Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.

Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки, лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев и возобновляется в ряде случаев при повторном назначении. Повторное назначение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто бывают более тяжелые. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны овладеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых больных, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие больные должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолат редуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолат редуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначения ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина больным с тяжелой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении больных с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательных таблетках) больным, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении больных ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50 % пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, больные должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальную вариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности водить машину.

Форма выпуска

Таблетки 25 мг, 50 мг и 100 мг.

По 10 таблеток в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпускающий контроль качества)

1. «Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited
   Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир SG12 ODJ, Великобритания / Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, United Kingdom
2. «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.» / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
   189 улица Грюнвальдска, 60-322 Познань, Польша / 189 Grunwaldzka Street, 60-322 Poznan, Poland

Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
119180, г. Москва, Якиманская наб., д. 2 За дополнительной информацией обращаться:

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5 Бизнес-Парк «Крылатские холмы»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Механизм
действия

Результаты
фармакологических исследований указывают на то, что ламотриджин является
блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. Он вызывает
потенциал-зависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет
патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (аминокислота, играющая
ключевую роль в развитии эпилептических приступов). Данный эффект вероятно
вносит вклад в противосудорожные свойства ламотриджина.

Напротив,
механизм лечебного действия ламотриджина при биполярных расстройствах не установлен,
хотя взаимодействие с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, возможно,
является важным.

Фармакодинамика

В
тестах, разработанных для оценки влияния лекарственных средств на центральную
нервную систему, результаты применения ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых
добровольцев не отличались от применения плацебо, в то время как фенитоин в
дозе 1000 мг, так и диазепам в дозе 10 мг оказывали значительное негативное
влияние на точную визуально-двигательную координацию и движение глаз, нарушая
при этом равновесие тела и вызывая субъективный седативный эффект.

В
другом исследовании однократная доза карбамазепина 600 мг внутрь значительно
ухудшала точную визуальную-двигательную координацию и движение глаз, нарушала
равновесие тела, приводила к увеличению пульса, в то время как результаты
приема ламотриджина в дозе 150 мг и 300 мг не отличались от результатов приема
плацебо.

Клиническая
безопасность и эффективность у детей в возрасте с 1-го до 24-х месяцев Эффективность
и безопасность дополнительной терапии у детей с парциальными приступами в
возрасте с 1-го до 24-х месяцев были оценены в небольшом двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании с отменой препарата. Лечение было начато у
177 пациентов с применением режима титрования, схожего с применяемым у детей в
возрасте с 2-х до 12 лет. Таблетки ламотриджина 2 мг представляют собой
наименьшую доступную дозировку, поэтому в некоторых случаях стандартный режим
дозирования был скорректирован в ходе фазы титрования (например, путем приема
таблеток дозировкой 2 мг через день, если рассчитанная доза была ниже 2 мг).
Сывороточные концентрации измерялись в конце второй недели титрования.
Последующие дозы снижались или не повышались, если концентрация превышала 0,41
мкг/мл — ожидаемую концентрацию у взрослых в данной временной точке. В конце
второй недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90%. 38
пациентов, ответивших на лечение (снижение частоты приступов >40%) были
рандомизированы на прием плацебо или продолжение приема ламотриджина. Доля
пациентов, для которых лечение оказалось неэффективным, составила 84% (16 из 19
пациентов) в группе плацебо и 58% (11 из 19 пациентов) в группе приема ламотриджина.
Разница не являлась статистически значимой: 26.3%, 95% доверительный интервал
-2.6% <> 50.2%, р=0.07.

Ламотриджин
в дозовом диапазоне от 1 до 15 мг/кг/сут принимали 256 пациентов в возрасте с
1-го до 24-х месяцев в течение периода времени до 72 недель. Профиль
безопасности ламотриджина у детей в возрасте с 1-го месяца до 2-х лет был схож
с профилем у детей более старшего возраста, за исключением того, что клинически
значимое ухудшение приступов (≥50%) чаще регистрировалось у детей в возрасте до
двух лет (26%) по сравнению с более старшими детьми (14%).

Клиническая
эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто

Данные
по монотерапии приступов при синдроме Леннокса-Гасто отсутствуют.

Клиническая
эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными
расстройствами

Эффективность
ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным
расстройством первого типа была продемонстрирована в двух клинических
исследованиях.

Исследование
SCAB2003 являлось многоцентровым двойным слепым, двойным маскированным
плацебо-контролируемым и литий-контролируемым рандомизированным исследованием,
в ходе которого оценивалось применение фиксированной дозы ламотриджина для
долгосрочной профилактики рецидивов депрессии и/или мании у пациентов с
биполярным расстройством первого типа, у которых недавно или при включении в
исследование наблюдался большой депрессивный эпизод. После стабилизации с
использованием ламотриджина в качестве монотерапии или дополнительной терапии
пациенты были рандомизированы на 5 групп, получающих ламотриджин (50, 200, 400
мг/сут), литий (сывороточные уровни 0,8-1,1 ммоль/л) или плацебо в течение
периода не более 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой исследования
являлось время до начала терапевтического вмешательства (дополнительной
фармакотерапии или электрошоковой терапии) с целью контроля эпизода
расстройства настроения. Исследование SCAB2006 имело схожий дизайн, как и
исследование SCAB2003, однако его отличие состояло в оценке изменяемой дозы
ламотриджина (100 — 400 мг/сут) и включало пациентов с биполярным расстройством
первого типа, у которых недавно или при включении в исследование наблюдался
маниакальный эпизод. Результаты представлены в нижеследующей таблице.

Таблица.
Резюме результатов исследований эффективности ламотриджина в предотвращении
расстройств настроения у пациентов с биполярным расстройством первого типа

В результате вспомогательного анализа
времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода
мании/гипомании/смешанного эпизода, было установлено, что
время до возникновения первого эпизода депрессии было значительно больше в
группе ламотриджина по сравнению с группой плацебо, в то время как разница во
времени возникновения первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода в
группах плацебо и ламотриджина не являлась статистически значимой.

Эффективность
ламотриджина в комбинации со стабилизаторами настроения не была в достаточной
мере изучена.

Дети
(10-12 лет) и подростки (13-17 лет)

В
ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого
рандомизированного исследования в параллельных группах с отменой препарата
оценивались эффективность и безопасность ламотриджина с немедленным
высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки
эпизодов расстройств настроения у девочек и мальчиков в возрасте с 10 до 17
лет, у которых было диагностировано биполярное расстройство типа I и
наблюдались ремиссия или улучшение эпизодов биполярного расстройства во время
лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиками или другими препаратами для
стабилизации настроения. Результаты первичного анализа эффективности (время до
наступления эпизода биполярного расстройства) не достигли статистической
значимости (р=0.0717), поэтому эффективность не была продемонстрирована. Кроме
того, результаты по безопасности показали увеличение случаев суицидального
поведения в группе ламотриджина: 5% (4 пациента) по сравнению с 0 случаев в
группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследование
влияния ламотриджина на сердечную проводимость

В ходе
исследования у здоровых добровольцев оценивалось влияние повторных доз
ламотриджина (до 400 мг/сут) на сердечную проводимость на основе ЭКГ в 12
отведениях.

Клинически
значимого влияния ламотриджина на удлинение интервала QT по
сравнению с плацебо выявлено не было.

Фармокинетика.

Всасывание. Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника,
практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения.
Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после
перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации
слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается
неизменной. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной
концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого
отдельного человека.

Распределение.
Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55%. Маловероятно,
чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию
токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм.
В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент
уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в
небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Однако
нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику
других противоэпилептических препаратов, и что между ламотриджином и другими
препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно
взаимодействие.

Выведение.
У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций
составляет в среднем 30 мл/мин.

Ламотриджин
метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10%
препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% — кишечником. Клиренс
и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых
людей составляет в среднем 33 часа (диапазон 14-103 часов). У больных с
синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению
с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений
для общей популяции.

На
период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно
принимаемые лекарственные препараты.

Средний
период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном
назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как
карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном
назначении с вальпроатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Линейность.
Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450
мг, наивысшей исследованной дозы при однократном применении.

Особые
группы пациентов:

Дети

У
детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он
наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина
обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7
ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию,
такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при
совместном назначении с вальпроатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети
в возрасте с 2-х до 26 месяцев

У
143 детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс
был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста с такой же массой
тела, получающими такие же пероральные дозы лекарственного средства на
килограмм массы тела, как и дети старше двух лет. Средний период полувыведения
составил 23 часа у детей младше 26 месяцев, получающих препараты, стимулирующие
глюкуронизацию, 136 часов — при совместном применении с вальпроатом и 38 часов
— у пациентов, не получающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации.
Межиндивидуальная вариабельность клиренса ламотриджина после приема внутрь была
высокой в группе детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев (47%). Предполагаемые
сывороточные концентрации ламотриджина у детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев
были в основном в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя более
высокие величины С_mах,
вероятно, должны наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты
пожилого возраста

Результаты
фармакокинетического анализа популяции, включающей как молодых, так и пожилых
пациентов с эпилепсией, вовлеченных в одни и те же исследования, показали, что
клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого
возраста в сравнении с молодыми пациентами отсутствуют. После однократных доз
клиренс снижался на 12%, с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте
70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10%, от 41 до 37 мл/мин в
группах молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина
изучалась у 12 здоровых пожилых добровольцев после приема однократной дозы 150
мг. Средний клиренс ламотриджина у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится
в диапазоне средних величин клиренса (0,31-0,65 мл/мин/кг), полученных в девяти
исследованиях с участием взрослых, не относящихся к группе пожилых, которые
принимали однократные дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты
с нарушением функции почек

12
добровольцам с хронической почечной недостаточностью и 6 другим пациентам,
находящимся на гемодиализе, был назначен ламотриджин 100 мг однократно. Средний
клиренс ламотриджина составил 0.42 мл/мин/кг у пациентов с хронической почечной
недостаточностью, 0.33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1.57 мл/мин/кг во
время гемодиализа по сравнению с 0.58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев.
Средний период полувыведения из плазмы составил 42.9 часов у пациентов с
хронической почечной недостаточностью, 57.4 часа между сеансами гемодиализа и
13 часов во время гемодиализа по сравнению с 26.2 часами у здоровых
добровольцев. В среднем, около 20% (диапазон 5,6-35,1) от количества
ламотриджина в организме выводилось в ходе четырехчасового сеанса гемодиализа.
В данной группе пациентов при выборе начальных доз ламотриджина следует
учитывать прием сопутствующих лекарственных средств. При значительном снижении
функции почек может потребоваться снижение поддерживающей дозы ламотриджина
(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Пациенты
с нарушением функции печени

Фармакокинетическое исследование
одной дозы было проведено у 24 пациентов с различной степенью печеночной
недостаточности и 12 здоровых пациентов в качестве группы контроля. Медианный
клиренс ламотриджина составил 0.31,0.24 или 0.10 мл/мин/кг у пациентов с
печеночной недостаточностью стадии А, В или С (по классификации Чайлд-Пью),
соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев.
Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть, как правило, снижены
у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см.
раздел «Способ применения и дозы»).

Состав

Одна таблетка включает 25, 50 или 100 мг ламотриджина – активный ингредиент.

Дополнительные ингредиенты: крахмала натрия гликолат (тип А), моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, стеарат магния, оксид железа желтый (E172).

Одна растворимая (жевательная) таблетка включает 5, 25 или 100 мг ламотриджина – активный ингредиент.

Дополнительные ингредиенты: низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, карбонат кальция, алюминия-магния силикат, сахарин натрия, повидон К30, крахмала натрия гликолат (тип А), ароматизатор черносмородиновый 500.009/AP 0551.

Форма выпуска

Препарат Ламиктал выпускается в форме таблеток или растворимых (жевательных) таблеток, по 30 штук в одной упаковке.

Фармакологическое действие

Противосудорожное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия Ламиктала заключается в блокировании потенциалзависимых натриевых каналов, стабилизации нейронных мембран и угнетении процесса выхода глутаминовой кислоты, которая играет первостепенную роль в формировании припадков эпилептического характера.

Всасывание ламотриджина из кишечника проходит полностью и достаточно быстро. Плазменная Cmax наблюдается по прохождении примерно 2,5 часов после перорального приема. Tmax немного увеличивается при приеме пищи, хотя уровень абсорбции не изменяется.

Внутренняя доза до 450 мг характеризуется фармакокинетикой линейного характера.

Регистрируемая связь с плазменными белками около 55%, при объеме распределения равном 0,92–1,22 л/кг.

Метаболические преобразования ламотриджина проходят с участием фермента — глюкуронилтрансфераза. Фармакокинетика прочих противоэпилептических средств не зависит от ламотриджина.

Клиренс ламотриджина у взрослых в среднем равняется 39±14 мл/мин.

Метаболизм продолжается до глюкуронидов, выводимых из организма с мочой. Меньше 10% препарат в неизмененном виде выводятся также с мочой, примерно 2% с калом. T1/2 и клиренс препарата не зависят от принятой пероральной дозы.

Клиренс ламотриджина, по отношению к массе тела, выше в детском возрасте, в особенности у пациентов до 5-ти лет. Также у детей, по сравнению со взрослыми, T1/2 обычно короче.

Есть данные, которые подтверждают отсутствие значимых расхождений в клиренсе креатинина у пациентов пожилого и молодого возраста.

Средний коэффициент клиренса ламотриджина, при приеме его пациентами с хронической недостаточностью почек (ХПН) и больными, находящимися на гемодиализе равняется 0,42 мл/мин/кг (при ХПН), 0,33 мл/мин/кг (при приеме между прохождениями гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (при прохождении гемодиализа). Пропорционально этому средний T1/2 наблюдается на уровне 42,9/57,4/13 часов.

На протяжении 4-х часов гемодиализа выводится примерно 20% ламотриджина. В связи с этим, при патологиях почек, начальную дозировку ламотриджина рассчитывают согласно стандартной схеме применения противоэпилептических препаратов. При патологиях функции почек серьезного характера, рекомендуют понизить поддерживающие дозировки.

Средний коэффициент клиренса ламотриджина, при приеме его пациентами с легкими, средними и тяжелыми нарушениями печеночной функции (стадии А, B и C согласно Чайлд-Пью) соответственно равняется 0,31/0,24/0,1 мл/мин/кг.

Начальные, возрастающие и поддерживающие дозировки следует понизить примерно на 50% при умеренной степени недостаточности печени (стадия В) и примерно на 75% при тяжелой степени недостаточности печени (стадия С). В дальнейшем, начальные и возрастающие дозы препарата необходимо корректировать согласно наблюдаемому клиническому эффекту.

Показания к применению

Пациенты старше 12-ти лет

Эпилепсия (генерализованные и парциальные приступы, в том числе проявление тонико-клонических судорог, а также приступов развивающихся при болезни Леннокса-Гасто), как в монотерапии, так и комбинированном лечении.

Пациенты от 2-х до 12-ти лет

Эпилепсия (генерализованные и парциальные приступы, в том числе проявление тонико-клонических судорог, а также приступов развивающихся при болезни Леннокса-Гасто), в составе комплексного лечения (в дальнейшем возможна отмена прочих противоэпилептических средств (ПЭП) и продолжение терапии одним Ламикталом, но только после того как будет достигнут полный контроль эпилепсии на фоне проводимого комплексного лечения).

Лечение типичных абсансов (монотерапия).

Пациенты старше 18-ти лет

С целью предупреждения расстройств настроения (мании, депрессии, гипомании, а также смешанные эпизоды).

Противопоказания

Единственным абсолютным противопоказанием к приему Ламиктала является гиперчувствительность к компонентам таблеток.

С осторожностью рекомендуют назначать препарат при недостаточности почек.

Побочные действия

ЦНС

• тревожность;
• головокружение;
• раздражительность;
• головные боли;
• сонливость;
• утомляемость;
• бессонница;
• нарушение равновесия;
• нистагм;
• тремор;
• атаксия;
• тики;
• агрессивность;
• галлюцинации;
• возбуждение;
• спутанность сознания;
• двигательные расстройства;
• хореоатетоз;
• экстрапирамидные расстройства;
• учащение судорожных приступов.

Кожные покровы и подкожная клетчатка

• сыпь на кожных покровах, преимущественно пятнисто-папулезной природы;
• экссудативная мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), а также эпидермальный токсический некролиз (в том числе болезнь Лайела) (редко).

Как правило, сыпь на кожных покровах наблюдается на протяжении первых 2-х месяцев начала терапии и исчезает при отмене лечения.

В некоторых случаях возможно развитие кожных реакции тяжелого характера, главным образом, проходящих после отмены лечения (иногда наблюдали остаточные рубцы). Также возможно формирование состояний потенциально угрожающих жизни пациента (синдромы Лайела и Стивенса-Джонсона).

Кроветворная и лимфатическая система

• лейкопения;
• агранулоцитоз;
• нейтропения;
• анемия;
• панцитопения;
• тромбоцитопения;
• апластическая анемия.

Связь данных гематологических нарушений с синдромами ДВС и гиперчувствительности не доказана, и они могу развиваться как по причине этих синдромов, так и самостоятельно.

Иммунная система

• синдром гиперчувствительности (в основном проявляется лихорадкой, отеком лица, лимфаденопатией, гематологическими нарушениями, синдромом ДВС, поражением печени, полиорганной недостаточностью).

Ранние проявления гиперчувствительности (такие как лимфаденопатия и лихорадка) могут возникнуть даже без предшествующей кожной сыпи. В данном случае, при отсутствии другой причины развития этих проявлений, необходимо осмотреть пациента и временно отменить терапию ламотриджином.

Высыпания на кожных покровах являются частью проявлений гиперчувствительности с различной степенью тяжести, в единичных случаях вплоть до формирования синдрома ДВС и полиорганной недостаточности.

Органы зрения

• конъюнктивит;
• нечеткость зрения;
• диплопия.

Пищеварительная система

• чувство тошноты с возможной рвотой;
• диарея;
• повышение содержания печеночных ферментов;
• понижение функции печени;
• недостаточность печени.

Скелетно-мышечная система

• боли в пояснице;
• артралгия;
• волчаночно-подобный синдром.

Быстрая отмена препарата Ламиктал, может привести к учащению наблюдаемых припадков (синдром отмены).

Было доказано, что при неудовлетворительной эффективности ламотриджина, в том числе при установленном эпилептическом статусе, возможно развитие полиорганной дисфункции, рабдомиолиза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, которые могут стать причиной смерти пациента.

Инструкция по применению Ламиктала (Способ и дозировка)

Инструкция по применению Ламиктала рекомендует прием таблеток перорально целиком, запивая небольшим объемом воды (без предварительного разжевывания).

Растворимые (жевательные) таблетки перед употреблением необходимо залить водой так, чтобы она покрыла поверхность таблетки.

Лечение эпилепсии Ламикталом в качестве монопрепарата

Пациенты старше 12-ти лет

Начало терапии осуществляется в однократной суточной дозе 25 мг, которую принимают 14 дней. В течение последующих 14 дней однократную суточную дозу Ламиктала повышают до 50 мг. В дальнейшем, каждые 7-14 суток, следует увеличение дозировки на 50-100 мг, до достижения наилучшей терапевтической эффективности, которую поддерживают суточной дозой 100-200 мг, принимаемой однократно или два раза в 24 часа.

Некоторые пациенты, для достижения оптимальной эффективности лечения, требуют назначение повышенных поддерживающих суточных доз Ламиктала — до 500 мг.

Пациенты от 3-х до 12-ти лет

При монотерапии Ламикталом пациентов с типичными абсансами, начальная суточная доза ламотриджина должна соответствовать 0,3 мг/кг, разбитая на 1 или 2 приема, первые 14 дней, с дальнейшим ее повышением вдвое (0,6 мг/кг/) с той же кратностью и продолжительностью приема (14 дней). В последующем следует повышение дозы не больше чем на 0,6 мг/кг в 7-14 суток, до момента положительного и стабильного ответы пациента на проводимое лечение.

Такой режим дозирования дает возможность относительно точной дозировки лекарственного средства у детей с весом 40 и более килограмм. Как правило, обычной поддерживающей суточной дозой препарата является доза от 1-го до 10-ти г/кг, принимаемая единожды или дважды в 24 часа. Некоторые пациенты могут потребовать назначения повышенных доз. Превышать начальную, а также последующие дозы ламотриджина не рекомендуют из-за риска возникновения сыпи.

Комбинированное лечение эпилепсии

Пациенты старше 12-ти лет

Пациентам, ранее проходившим терапию с применением вальпроевой кислоты в комбинации с прочими ПЭП или без таковых, рекомендуют начинать лечение Ламикталом с суточной дозы 25 мг, принимаемой однократно через сутки, первые 14 дней, с дальнейшим приемом той же дозы каждый день, еще 14 дней. В последующем суточную дозу ламотриджина увеличивают на 25-50 мг, но не больше, каждые 7-14 суток, до оптимальной терапевтической дозы. Поддерживающая доза, как правило, равняется 100-200 мг, принимаемая 1 или 2 раза в 24 часа.

Пациентам, проходящим параллельную терапию ПЭП или прочими лекарственными средствами, индуцирующими глюкуронирование ламотриджина, в комбинации с прочими ПЭП или без таковой (исключение составляют вальпроаты), назначают Ламиктал в начальной суточной дозировке 50 мг, первые 14 дней. В последующие 14 дней суточную дозу поднимают до 100 мг в 2 приема, после чего, для определения оптимальной терапевтической эффективности, ее еще увеличивают на 100 мг, но не больше, каждые 7-14 дней.

Поддерживающая терапия, обычно проходит в суточных дозах 200-400 мг, разбитых на два приема. В редких случаях может понадобиться назначение более высоких суточных доз, вплоть до 700 мг.

Пациенты, которые принимают средства, существенно не ингибирующие и не индуцирующие глюкуронирование ламотриджина, начинают терапию Ламикталом с однократной суточной дозы 25 мг, первые 14 дней, с повышением на 50 мг в последующие 14 дней. Дальнейшее увеличение дозировки осуществляется каждые 7-14 суток, на 50-100 мг, но не более, до определения оптимального режима лечения. Поддерживающая терапия, обычно проходит в суточной дозе 100-200 мг, однократно или два раза в день.

Пациенты от 3-х до 12-ти лет

Детям, которые принимают лекарственные средства вальпроевой кислоты в комбинации с прочими ПЭП или без таковых, назначают начальную однократную суточную дозу Ламиктала соответствующую 0,15 мг/кг, первые 14 дней. Затем суточную дозу поднимают до 0,3 мг/кг, единожды в 24 часа на протяжении еще 14 дней. В дальнейшем, данная доза увеличивается каждые 7-14 суток на 0,3 мг/кг, до определения оптимального ответа на лечение. Поддерживающая терапия, как правило, требует суточных доз от 1 до 5 мг/кг, принимаемых единожды или дважды в 24 часа. Максимальная суточная дозировка равняется 200 мг. Эта схема дозирования позволяет провести относительно точную подборку доз препарата у детей с весом 40 и более килограмм.

Детям, проходящим параллельную терапию ПЭП или прочими лекарственными средствами, индуцирующими глюкуронирование ламотриджина в комбинации с прочими ПЭП или без таковой (исключение составляют вальпроаты), назначают Ламиктал в начальной суточной дозировке 0,6 мг/кг деленной на два приема, на протяжении 14 дней. В течение последующих 14 дней дозу повышают до 1,2 мг/кг, с той же кратностью приема.

Дальнейшее увеличение доз, до подбора оптимального режима дозирования, происходит каждые 7-14 суток, но не больше чем на 1,2 мг/кг. Поддерживающее лечение осуществляется в суточной дозе 5-15 мг/кг, деленной на два раза. Максимальная суточная дозировка равняется 400 мг.

Дети, которые принимают средства, существенно не ингибирующие и не индуцирующие глюкуронирование ламотриджина, начинают терапию Ламикталом с однократной суточной дозы 0,3 мг/кг, единожды или два раза в 24 часа, на протяжении 14 дней.

Следующие 14 дней продолжают лечение в суточной дозе 0,6 мг/кг, в 1 или 2 приема. В дальнейшем повышение суточных доз проходит каждые 7-14 дней, не больше чем на 0,6 мг/кг, до достижения наилучшей терапевтической эффективности. Поддерживающее лечение, как правило, требует назначения суточных доз от 1 до 10 мг/кг, принимаемых однократно или дважды в 24 часа. Максимальная суточная дозировка равняется 200 мг.

Пациенты младше 3-х лет

Детям младше 3-х лет не назначают Ламиктал в твердой лекарственной форме (таблетки). Для этой возрастной категории (от 2-х лет) существуют жевательные (растворимые) таблетки.

Для поддержания оптимальной схемы терапии и дозировки препарата, следует контролировать вес ребенка и при его изменении производить корректировку доз.

Превышать начальную, а также последующие дозы ламотриджина не рекомендуют из-за риска возникновения сыпи.

Пациенты, принимающие ПЭП с неисследованным фармакокинетическим взаимодействием с ламотриджином, должны пользоваться схемой дозирования, предназначенной для вальпроатов. Для пациентов проходящих терапию вальпроатами, в случае расчетной дозы ламотриджина, равняющейся 2,5 мг, назначать лечение не следует.

Биполярное аффективное расстройство

Пациенты старше 18-ти лет

Пациентам, которые уже принимают вальпроаты, начало терапии Ламикталом показано в суточной дозе 25 мг, принимаемой через день, первые 14 суток. После чего, в последующие 14 дней, переходят на прием той же дозы каждый день. На пятой неделе терапии увеличивают суточную дозу до 50 мг, в 1 или 2 приема. Как правило, в последующем, как поддерживающую принимают суточную дозу 100 мг, разбитую на 1 или 2 приема. Максимально допустимая суточная дозировка равняется 200 мг.

Пациентам, параллельно принимающим лекарственные средства – стимуляторы глюкуронирование ламотриджина (Примидон, Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбиталом) и не принимающим вальпроаты, назначают терапию Ламикталом с начальной однократной суточной дозы 50 мг, на протяжении 14 дней. В последующие 14 дней следует увеличение суточной дозы до 100 мг, разбитой на два приема.

Пятая неделя терапии проходит в суточной дозе 200 мг, а шестая в 300 мг, в два приема. Как правило, поддерживающая суточная дозировка, назначаемая с седьмой недели лечения, принимается дважды в сутки и равняется 400 мг.

При назначении Ламиктала в монотерапии или пациентам, не принимающим ингибиторы или индукторы глюкуронирования ламотриджина, его начальная однократная суточная доза равняется 25 мг, на протяжении 14 дней, с переходом в следующие 14 суток, на прием суточной дозы 50 мг, принимаемой единожды или два раза в 24 часа. На пятой неделе рекомендуют повышение суточной дозы до 100 мг.

Последующая оптимальная терапия, обычно осуществляется в суточной дозе 200 мг, с той же кратностью приема препарата. Возможно применение ламотриджина в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг.

Впоследствии, при подборе поддерживающей суточной дозы, прочие психотропные средства можно отменить и откорректировать дозу Ламиктала.

При отмене вальпроатов поддерживающая доза Ламиктала увеличивается вдвое.

При отмене индукторов глюкуронирования, доза Ламиктала постепенно (на протяжении 3-х недель) уменьшается, обычно в два раза.

При отмене противоэпилептических или психотропных лекарственных средств, которые не ингибируют или не индуцируют глюкуронирование, поддерживающую дозу Ламиктала сохраняют на уровне достижения оптимальной эффективности.

Клинический опыт корректировки доз Ламиктала при лечении биполярных аффективных расстройств, после присоединения к терапии других препаратов, отсутствует, тем не менее, можно предположить относительно правильные схемы корректировки, исходя из изученных лекарственных взаимодействий.

При добавлении к терапии ингибиторов глюкуронирования ламотриджина (вальпроевая кислота) следует сократить, принимаемую поддерживающую суточную дозу Ламиктала вдвое.

При добавлении индукторов глюкуронирования, доза Ламиктала постепенно (на протяжении 3-х недель) увеличивается, обычно в два раза.

При добавлении противоэпилептических или психотропных лекарственных средств, которые не ингибируют или не индуцируют глюкуронирование, поддерживающую дозу Ламиктала сохраняют на уровне достижения оптимальной эффективности.

Пациенты, принимающие ПЭП с неисследованным фармакокинетическим взаимодействием с ламотриджином, должны пользоваться схемой дозирования, предназначенной для вальпроатов.

При необходимости отмены терапии Ламикталом, при биполярных аффективных расстройствах, возможно отменять препарат без постепенного понижения дозировок.

Превышать начальную, а также последующие дозы ламотриджина не рекомендуют из-за риска возникновения сыпи.

Изменения схем дозирования Ламиктала, для лечения пожилых пациентов (после 65 лет), не требуется.

При патологиях печени, начальную и последующие дозы ламотриджина необходимо снизить примерно на 50% у больных с умеренной (стадия В) степенью нарушения и на 75% у больных с тяжелой (стадия С) степенью нарушения.

При патологиях почек, в особенности со значительным снижением их функции, может понадобиться уменьшение поддерживающих доз препарата.

Передозировка

Есть сведения об однократном применении доз Ламиктала, которые превышали максимально допустимые в 10-20 раз, при этом симптомами передозировки являлись: атаксия, нистагм, нарушение сознания, также возможна кома.

При обнаружении передозировки необходимо провести госпитализацию больного и назначить поддерживающее лечение согласно картине общего состояния или рекомендациями токсикологической службы.

Взаимодействие

Одновременный прием вальпроевой кислоты угнетает глюкуронирование ламотриджина, что приводит к понижению скорости его метаболизма и увеличению его периода полувыведения почти вдвое.

Некоторые ПЭП (Карбамазепин, Фенитоин, Примидон, Фенобарбитал), которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, влияют на ускорение метаболизма и глюкуронирование ламотриджина.

Параллельный прием Карбамазепина может привести к головокружению, диплопии, атаксии, нечеткости зрения и тошноте. Данные симптомы исчезают при уменьшении доз Карбамазепина.

Сочетаемое применение Ламиктала и Топирамата увеличивает плазменную концентрацию последнего на 15%.

Многократное пероральное применение Бупропиона значимо не влияет на фармакокинетику ламотриджина, но приводит к незначительному увеличению его AUC.

Однократная доза Оланзапина 15 мг понижает Сmax и AUC ламотриджина, примерно на 20% и 24% соответственно.

Одновременный прием Ламиктала и Рисперидона может вызвать сонливость.

Минимальное влияние на выделение 2-N-глюкуронида (метаболита ламотриджина) оказывают: Амитриптилин, Бупропион, Клоназепам, Лоразепам, Флуоксетин, Галоперидол.

Применение комбинированных оральных контрацептивов, которые содержат 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, может привести к примерно двукратному увеличению клиренса ламотриджина, что в свою очередь ведет к понижению его Сmax и AUC на 39% и 52% соответственно.

На протяжении 7 суток свободных от применения активного препарата, было выявлено увеличение плазменного содержания ламотриджина, его содержание в плазме к концу свободной недели было вдвое выше. Также было отмечено небольшое увеличение клиренса левоноргестрела, что вызывает уменьшение его Сmax и AUC на 12% и 19% соответственно. В связи с этим, обнаружено некоторое повышение гормональной активности, хотя и не приведшее к подтвержденной овуляции.

Прием Рифампицина понижает T1/2 и увеличивает клиренс ламотриджина. В связи с этим, пациенты, принимающие Рифампицин должны начинать прием Ламиктала по схеме совместного приема с препаратами индукторами глюкуронирования.

При назначении лопинавира + ритонавира было отмечено понижение плазменного содержания ламотриджина, примерно на 50%. В связи с этим, пациенты, принимающие лопинавир + ритонавир должны начинать прием Ламиктала по схеме совместного приема с препаратами индукторами глюкуронирования.

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) понижает Cmax и AUC ламотриджина (100 мг) на 6% и 32% соответственно.

Условия продажи

Препарат Ламиктал отпускается только по рецепту.

Условия хранения

В недоступном детям месте, при окружающей температуре до 30°C.

Срок годности

С даты изготовления — 36 месяцев.

Особые указания

Часто сообщалось о развитии высыпаний на кожных покровах, обычно отмечаемых на протяжении первых 2-х месяцев после начала терапии Ламикталом. Преимущественно, данные высыпания были незначительно выражены и проходили без какого-либо лечения, но изредка отмечались тяжелые случаи, которые требовали отмены лечения и госпитализации пациента (например, синдромы Лайела и Стивенса-Джонсона).

Легкая форма сыпи, как правило, дозонезависима и является симптомом гиперчувствительности, тогда как синдромы Лайела и Стивенса-Джонсона в 100% случаев зависят от дозы препарата. Поэтому, превышать начальную, а также последующие дозы ламотриджина не рекомендуют из-за риска возникновения сыпи.

Ламиктал обладает слабыми ингибирующими свойствами по отношению к дигидрофолатредуктазе, в связи с чем, при длительном применении, может оказывать влияние на метаболизм фолатов. Тем не менее, даже при приеме ламотриджина на протяжении длительного периода, не обнаружено серьезных отклонений в концентрации гемоглобина, среднем количестве форменных элементов крови, содержании в сыворотке фолатов (12 месяцев терапии) или эритроцитов (5 лет терапии).

При крайне тяжелой стадии недостаточности почек возможна аккумуляция глюкуронида (метаболита ламотриджина), в связи с чем, назначение Ламиктала, в этом случае, должно проходить с особой осторожностью.

Пациенты, принимающие другое лекарственное средство, в состав которого входит ламотриджин, не должны начинать прием Ламиктала без предварительной консультации со своим врачом.

В случае, когда расчетная суточная дозировка Ламиктала равняется 1-2 мг, разрешается его прием через день в дозе 2 мг, на протяжении первых 14 дней. Когда расчетная доза препарата не превышает 1 мг, лучше не принимать Ламиктал.

Не рекомендуют назначение Ламиктала как монопрепарата в педиатрической практике, в случае начального лечения больных с первично диагностированным заболеванием. Применение Ламиктала в монотерапии лучше всего осуществлять после достижения стабильного противосудорожного эффекта, достигнутого при помощи комбинированного лечения ламотриджином и прочими ПЭП, которые впоследствии отменяют.

Возможно, что пациентам от 2-х до 6-ти лет потребуется назначение наивысших рекомендованных поддерживающих доз.

Следует помнить, что пациенты, принимающие ПЭП, в том числе и Ламиктал, находятся в зоне суицидального риска, в связи с чем, необходимо постоянно проводить контроль их психологического состояния.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Вимпат;
• Габапентин;
• Кеппра;
• Лирика;
• Нейронтин;
• Топирамат;
• Леветирацетам;
• Эгипентин;
• Тебантин и т.д.

Синонимы

• Конвульсан
• Ламитор
• Ламептил
• Ламотрикс
• Ламотриджин
• Ламолеп
• Сейзар
• Тригинет

Детям

Возможно применение Ламиктала у детей с 2-х лет, по некоторым показаниям, связанным с эпилепсией, в дозировках согласно возрасту и весу пациента.

Ламиктал не назначают детям (до 18-ти лет) при биполярных расстройствах.

При беременности и лактации

По данным исследований, монотерапия Ламикталом, проводимая у беременных женщин в I триместре, не выявила общего увеличения риска формирования врожденных патологий, хотя некоторые источники подтверждают увеличение случаев развития аномалий ротовой полости. В связи с этим, назначение ламотриджина в период беременности возможно только в случае, когда польза терапии выше, чем риск для плода.

Ламотриджин в разной степени обнаруживается молоке матери, общая концентрация препарата у младенцев иногда достигает уровня 50% от его содержания в организме матери, что может повлечь за собой фармакологические эффекты лекарственного средства. Таким образом, следует тщательно соотносить пользу грудного вскармливания и возможный риск проявления побочных эффектов у грудничка.

Отзывы о Ламиктале

Отзывы о Ламиктале очень разнообразны и не несут однозначного положительного или отрицательного ответа об эффективности и безопасности его применения. Все дело в том, что заболевания, при которых используется ламотриджин, требуют индивидуального подбора, как самих препаратов, так и их дозировок.

Те люди, которым подошло данное лекарственное средство, отзываются о Ламиктале как о достаточно действенном препарате. Среди побочных эффектов чаще всего отмечают сыпь на кожных покровах, которая в большинстве случаев исчезает самостоятельно.

Цена Ламиктала, где купить

В аптеках России цена Ламиктала 100 мг №30 варьирует в пределах – 1600-2000 рублей, 50 мг №30 – 850-1000 рублей, 25 мг №30 – 450-600 рублей, 5 мг №30 – 700-800 рублей.