Кетоконазол таблетки для собак инструкция по применению

О грибах

Грибы присутствуют повсеместно в нашей окружающей среде. Из тысяч различных видов грибов лишь немногие обладают способностью вызывать заболевания у животных. Подавляющее большинство грибов являются либо почвенными организмами, либо патогенами растений. Однако описано более 300 видов грибов, которые могут быть патогенами. В природе существует пять царств: Monera (бактерии и сине-зеленые водоросли), Protista (простейшие), Fungus (грибы), Plantae (растения) и Animalia (животные). Грибы являются эукариотами, не содержат хлорофилл, могут расти в форме дрожжей (одноклеточных организмов), плесени (многоклеточных волокнистых организмов) или иметь смешанный тип роста. Клеточные стенки грибов состоят из хитина, хитозана, глюкана и маннана. Царство грибов включает пять подцарств: Chytridiomycota, Zygomycota, Basidiomycota, Ascomycota, а также Fungi Imperfecti или Deuteromycota.

Для обозначения разных частей грибов используют специальные термины:

1. Гифа – нитевидное образование грибов, состоящее из многих клеток. 
2. Мицелий – это множество гифов. 
3. Септы – разделения между клетками внутри гифов. 
4. Конидии – неподвижные споры бесполого размножения у грибов (типы конидий: бластоконидии, артроконидии, аннелоконидии, фиалоконидии, пороконидии и алуриконидии).
5. Конидиофор – мицелий, на котором расположены конидии.

Сапрофитные грибы на поверхности кожи собак и кошек

На поверхности кожи и шерсти у собак и кошек можно обнаружить целый ряд грибов. У собак чаще выделяют Alternaria, Aspergillus, Aureobasidium, Chrysosporium, Cladosporium, Mucor, Penicillium и Rhizopus. У кошек – Alternaria, Aspergillus, Chrysosporium, Cladosporium, Mucor, Penicillium, Rhodotorula и Scopulariopsis. Большинство из этих сапрофитных грибов чаще всего представляют собой контаминацию из воздуха или из почвы. Их присутствие в большинстве случаев не вызывает развития заболеваний. 

Микоз, дерматофитоз, дерматомикоз. В чем разница?

Для того чтобы иметь представление о характере грибковой инфекции, используют ряд определений:
Микоз – заболевание, вызванное грибом вообще. 
Дерматофитоз – инфекция кератинизированных тканей (когти, волосы, роговой слой кожи). Вызывается дерматофитами, такими как Microsporum, Trichophyton или Epidermophyton. Отличительной чертой дерматофитов является то, что для их выживания обязательно нужен белок кератин. 
Дерматомикоз – грибковая инфекция шерсти, когтей или кожи, вызванная недерматофитами – грибами, которым не обязательно использовать кератин для своей жизнедеятельности. 

Дерматофиты, вызывающие проблемы у собак и кошек

Microsporum и Trichophyton являются наиболее часто инфицирующими животных дерматофитами. На основании естественной среды обитания их можно разделить на три группы: геофильные, зоофильные и антропофильные.
Геофильные дерматофиты (M gypseum) обычно населяют почву, в которой они разлагают кератиновый дебрис. 
Зоофильные дерматофиты (M canis, Microsporum distortum и Trichophyton equinum) адаптировались к животным и лишь изредка обнаруживаются в почве. 
Антропофильные дерматофиты (Microsporum audouinii) адаптировались только к людям и не могут выживать в почве.
Огромное множество клинических случаев дерматофитоза у собак и кошек вызывают три гриба: M. canis (чаще передается при контакте между животными), M. gypseum (передается при контакте с почвой) и T. mentagrophytes (передается при контакте с грызунами).  Для удобства типирования этих грибов-дерматофитов врачам-практикам можно пользоваться следующим электронным адресом: 
Dermatophytes

Микроспория – наиболее частая клиническая проблема

Справедливости ради следует отметить, что рекордсменом с точки зрения частоты формирования клинических проблем, с которыми сталкивается практикующий врач, по праву является микроспория. В течение нескольких лет практики, к сожалению (а может быть и к счастью), помимо микроспории, мы не имели возможности видеть иных дерматофитных инфекций, поэтому детально остановимся на разборе клинической проблемы, связанной с микроспорией.
Микроспория – это дерматофитоз, как правило, поверхностный, то есть поражает волосы и роговой слой эпидермиса, реже – когти. Однако есть исключения, но они крайне редки и связаны с проникновением гриба в глубокие слои кожи, а также с формированием так называемой дерматофитной псевдомицетомы (подробнее об этом сказано ниже). 

Пути передачи микроспории

Дерматофиты передаются при контакте с зараженной шерстью и чешуйками или элементами грибов на животных. Гребни, щетки, ножницы, подстилки, транспортные клетки и другие личные вещи, связанные с грумингом, передвижением и размещением животных, являются потенциальными источниками первичного и повторного инфицирования. M. canis можно высеять из пыли помещений, а посетители кошачьих приютов, где находится большое количество кошек, могут переносить эти грибы на своей одежде. Кошки могут иметь бессимптомное течение болезни. 
В рамках одного исследования с полов 50 частных ветеринарных клиник в 30 % случаев были культивированы грибы M. canis. Таким образом, ветеринарные клиники тоже могут являться источниками инфекции.

Устойчивость во внешней среде

По литературным данным, в случае M. canis волосяные стержни, содержащие инфекционные артроспоры, могут оставаться способными к заражению во внешней среде в течение 1,5 лет. А мои коллеги, использующие зараженные волосы для возможности получения роста колоний, отмечали рост дерматофитов M. canis спустя несколько лет.   

Некоторые особенности развития инфекции

Предполагается, что для развития инфекции важна фаза роста волоса. Инфицирование волоса начинается и продолжается в фазу анагена. В фазе телогена может произойти спонтанное излечение. Также считается, что самоизлечение может наступить ввиду развития воспалительной реакции. Именно в этой связи дерматофития считается самоизлечивающимся заболеванием. Впрочем, артроспоры могут оставаться на волосяном стержне, однако повторное инфицирование конкретно этого волосяного фолликула наступит только после того, как опять начнется фаза анагена. 

Диагностика микроспории включает в себя несколько аспектов: 

1. клинические данные; 
2. эпизоотологические данные;
3. эпидемиологические данные;
4. ЛЮМ-диагностику; 
5. прямую микроскопию волос (трихограмму);
6. посев на питательные среды; 
7. биопсию (при необходимости).

Клинические данные. Классическое проявление микроспории у собак и кошек связано с наличием округлых алопеций (фото 1). Кожа может шелушиться, на ней обнаруживаются корки, фолликулярные папулы и пустулы. Иногда отмечается зуд, что связано с особенностью грибов выделять ферменты. Так, M. canis обладает многочисленными ферментативными свойствами, и, в частности, вырабатываемый фермент кератиназа способствует появлению воспаления и зуда. 
У кошек могут быть как носительство и бессимптомное течение болезни, так и формы с минимальными клиническими данными, указывающими на дерматофитию. 
Безусловно, диагноз «микроспория» (или любая другая разновидность дерматофитии) не может устанавливаться только на основании клинических данных, поскольку любая форма фолликулита клинически будет походить на данную проблему.
 
Эпизоотологические данные. Когда на приеме мы видим кошку или собаку, у которой можно подозревать микроспорию, важно выяснить, не было ли предварительного контакта у животного на выставках, не находилось ли оно в передержках, например на период отпуска владельцев. Если животное подобрано либо поступает к нам из приюта или из питомника, то подозрение в отношении возможного заболевания усиливается. 

Эпидемиологические данные. Все наши лечебные и профилактические меры направлены на предотвращение возможности заражения владельцев от своих питомцев. В клинической практике, когда речь идет о микроспории, мы зачастую слышим жалобы от владельцев на наличие у них на коже округлых поражений, которые могут шелушиться и сопровождаться зудом. Бывают случаи, когда животное явно болеет, а у владельца нет поражений на коже. В этой ситуации важно предупредить владельцев о необходимости соблюдения минимального контакта с питомцем в течение периода проведения у него терапии. Однако бывают и такие случаи, когда у владельцев медицинскими дерматологами подтвержден диагноз «микроспория», а животное при этом не болеет. Обычно это происходит, когда у владельца был контакт с больным животным вне дома. В данном случае мы назначаем превентивную терапию домашнему животному и рекомендуем обработку внешней среды, поскольку риск дальнейшего перезаражения остается значительным. 

ЛЮМ-диагностика. Люминесцентное свечение пораженных волосков при использовании лампы Вуда позволяет целенаправленно забрать их для прямой микроскопии и для посева. Но, к сожалению, этот метод достоверен только в 50 % случаев (фото 2, 3).

Трихограмма. Прямая микроскопия волоса является значимой для постановки диагноза «микроспория». Мы видим типичные волоски, разрушенные дерматофитом. В литературе описаны различные методы такой микроскопии. 
Наиболее частой рекомендацией советского периода, которую можно увидеть в институтских методичках, было применение такого метода, при котором волос помещался в 10%-ный раствор КОН и подогревался над горелкой, что предполагало его разрушение, а споры таким образом попадали в раствор щелочи. Этот метод трудоемкий и не совсем безопасный. Одна моя коллега рассказывала, что когда на кафедре одной из ветеринарных академий они занимались такими исследованиями, то поражение грибами у сотрудников затронуло даже кожу лица. Это, по-видимому, было связано с тем, что споры попадали в окружающий воздух из-за нагревания, а оттуда – на кожу исследователей. 
Некоторые источники рекомендуют для контрастирования спор использовать различные красители, вплоть до люминесцентных. Однако эти методы являются дорогостоящими, поэтому не могут быть рутинными. 
Практика врача предполагает простой метод микроскопии подозрительных волосков при увеличении микроскопа в 40 раз. Если поле немного затемнить и при этом работать микровинтом, то хорошо видны споры грибов-дерматофитов (фото 4).

Посев на питательные среды. В ветеринарной практике используют посев на питательную среду Сабуро и среду DTM (англ. Dermatophyte test medium). 
Среда Сабуро представляет собой агар, часто обогащенный компонентами, препятствующими росту колоний  бактериальных микроорганизмов. Колонии грибов обычно растут в течение 14 дней. Они пышные и имеют серовато-белый цвет. Трудно по виду колоний определить их принадлежность к M. canis, поэтому важно исследовать сами колонии. Для этого надо поместить материал на скотч, окрасить его в синий цвет любым подходящим красителем и провести микроскопию. По характерному виду макроконидий, которые имеют обычно 6–7 септ (перегородок), можно подтвердить диагноз «микроспория» (фото 5). 

В последнее время на рынке появились коммерческие пробирки для ветеринарии со средой DTM. Это селективная среда, по изменению окраски которой с желтоватого цвета до красного в период роста дерматофитов можно предположить наличие инфекции. Окончательный диагноз можно установить только посредством микроскопии колонии при обнаружении характерных макроконидий. Достоинство этой среды состоит в том, что мы видим ее красную окраску, так как растущие дерматофиты, питаясь сначала белками, находящимися в среде, меняют ее рН. Важно не пропустить этот момент, который возникает тогда, когда мы видим начало роста колонии. Однако необходимо помнить, что и другие грибы тоже могут менять цвет среды, тем самым вводя нас в заблуждение (фото 6). В нашей практике был прецедент, когда среда DTM меняла свой цвет при росте контаминирующего кожу гриба Aspergillus. 
Именно микроскопия колонии является основным диагностическим аспектом, позволяющим увидеть макроконидии. А вот поместить клейкую ленту для отпечатка колонии в баночку с маленькой крышкой (в таком виде продается среда DTM) – довольно трудная задача. Наконец, DTM в несколько раз дороже среды Сабуро. Именно последнюю среду, не содержащую индикаторов, мы и предпочитаем в нашей практике для выращивания колоний дерматофитов. 

Биопсия важна в тех случаях, когда мы сталкиваемся с керионом при дерматофитии или дерматофитной псевдомицетомой у персидских кошек, или когда речь идет о милиарном дерматите, предположительно вызванном дерматофитами, при наличии отрицательных посевов (особенно в случае имеющихся тех или иных данных «за» дерматофитию, например эпизоотологических или эпидемиологических). 

Иные методы диагностики микроспории

Поскольку микроспория – зоонозная инфекция, встречающаяся у людей, и ни один из методов, которые обсуждались выше, не является 100%-но надежным, то возбудителя пытаются определять, изучая ферменты, которые он выделяет. В некоторых зарубежных центрах используют ПЦР-диагностику как рутинный экспресс-метод выявления дерматофитной инфекции у людей. 

Терапия микроспории

Системная терапия дерматофитии: концепция ее применения
В практике редко можно встретить керион или псевдомицетому, которые требуют агрессивной терапии озолами. А в случае псевдомицетомы у персидских кошек не следует пренебрегать и хирургическим лечением. При этом прогнозы на выздоровление могут быть осторожными. В нашей практике мы в основном встречаем классический вариант течения дерматофитии, поэтому чаще всего используем  обычную терапию озолами  или тербинафином (что нам кажется более предпочтительным). В целом существует ряд средств, устраняющих данную проблему, которые могут в той или иной степени подойти для такой терапии.

Препараты для системной терапии

Гризеофульвин – противогрибковый антибиотик, выделен из Penicillium griseofulvum. 
Действие: фунгистатик, ингибирует синтез клеточной стенки, нуклеиновых кислот и митоз. 
Фармакокинетика: абсорбция усиливается при кормлении пациента жирной пищей. Существует две формы: микрокристаллическая и ультрамикрокристаллическая (в 2–4 раза более биологически доступна). Важно знать эту разницу, иначе может возникнуть токсичность. 
Показания: эффективен только против дерматофитов (Trichophyton, Microsporum). 
Противопоказания: печеночная дисфункция, беременность, ретровирусные инфекции кошек, анемия, лейкопения.
Дозировка: собаки: микронизированный препарат 25 мг/кг каждые 12 ч, ультрамикронизированный препарат – от 5 до 10 мг/кг каждые 24 ч;
кошки: микронизированный препарат 50 мг/кг каждые 24 ч или 25 мг/кг каждые 12 ч, ультрамикронизированный препарат – от 5 до 10 мг/кг каждые 24 ч. 
Препарат дают с жирной пищей или кукурузным маслом для усиления всасывания и снижения раздражения кишечника.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гепатотоксичность, тератогенность, препятствует сперматогенезу, зуд, отек дермы, нейротоксичность (атаксия, дезориентация, обычно ассоциируется с передозировкой), идиосинкразическая миелотоксичность (анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения); идиосинкразические реакции возникают независимо от дозировки. 
Мониторинг: нельзя использовать для лечения кошек, которые заражены ВИК (вирусным иммунодефицитом) или ВЛК (вирусным лейкозом)!!! Необходимо оценивать общий анализ крови (ОАК) каждые 2 недели во время лечения. 

Производные азолов

Кетоконазол – противогрибковый имидазол.
Действие: противогрибковое. Нарушает синтез эргостерола в стенках клеток грибов путем ингибирования 14-α-деметилазы, относящейся к системе цитохромов P450. 
Ингибирует поглощение пурина и нарушает биосинтез триглицеридов и фосфолипидов. 
Фармакокинетика: всасывание усиливается при введении вместе с жирами и небольшим количеством пищи. Высокие концентрации достигаются в печени, почках, гипофизе и надпочечниках. Выделяется с мочой, потом, кожным салом, ушной серой, слюной и молоком. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые выделяются с желчью и фекалиями. Может потребоваться от 10 до 14 дней лечения (до достижения устойчивого уровня и эффективных терапевтических концентраций в коже).
Показания: противогрибковое средство (дерматофитоз собак, малассезиозный дерматит, локализованный или диссеминированный кандидоз, бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз и криптококкоз). Не рекомендуется для использования при лечении дерматофитоза кошек (предпочтительно использование гризеофульвина, итраконазола или флюконазола). Одновременно его использовали с циклоспорином для уменьшения скорости выведения и снижения требуемой дозы циклоспорина, что удешевляет стоимость лечения. Не является препаратом первого выбора для животных с заболеваниями центральной нервной системы или глаз.
Противопоказания: беременность, лактация, дисфункция печени, тромбоцитопения. Осторожно применять или не применять вообще препарат следует при приеме лекарств, метаболизирующихся ферментами P450. Следует избегать использования вместе с митотаном, рифампином и теофиллином. 
Дозировка: собаки: дерматофитоз – 10 мг/кг каждые 24 ч; кошки: не рекомендуется для использования из-за высокой частоты побочных эффектов (потеря аппетита, потеря веса, гепатотоксичность). 
Побочные эффекты: анорексия, рвота, диарея, потеря веса, лихорадка, депрессия, гепатотоксичность (гепатоклеточный некроз), тромбоцитопения, нерегенеративная анемия, тератогенный эффект, снижение синтеза кортизола и тестостерона у собак, снижение либидо, гинекомастия, азооспермия, импотенция, анэструс, зуд, потеря шерсти, осветление шерстного покрова, связанное с потерей остевых волос, а также катаракта после длительной терапии у собак. 
Мониторинг: сывороточные уровни печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), билирубина, а также желчных кислот следует оценивать до начала лечения и во время терапии (каждые 2–4 недели). 

Итраконазол – синтетический триазоловый противогрибковый препарат. 
Действие: ингибирует 14-α-деметилазу, относящуюся к системе цитохромов P450, предотвращая синтез эргостерола в клеточной мембране гриба, слабо связывается с P450 млекопитающих. 
Фармакокинетика: биологическая доступность составляет (приблизительно) 40 % натощак, повышается при введении вместе с пищей и кислом значении pH в желудке. Плохо проникает в ЦНС или ткани глаз. Метаболизируется в печени на неактивные метаболиты, которые выводятся с желчью и мочой. 
Показания: дерматофиты, Malassezia, кандидоз, бластомикоз, гистоплазмоз, аспергиллез (низкая эффективность против назальной формы), криптококкоз, споротрихоз, зигомикоз, хромомикоз, онихомикоз, а также простейшие Leishmania и Trypanosoma. По сравнению с кетоконазолом обладает усиленной мощностью, сниженной токсичностью и более широким спектром действия. 
Противопоказания: заболевание печени или печеночная недостаточность. Продлевает эффекты и повышает токсичность бензодиазепинов (мидазолама), циклоспорина, глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов, хинидина, дигоксина, винкристина, варфарина, сульфонилуреазы. Противопоказан одновременно с антацидами, H2-блокаторами и антихолинергиками. 
Дозировка: собаки: 5–10 мг/кг каждые 12–24 ч; кошки: 5 мг/кг каждые 12 ч или 10 мг/кг каждые 24 ч. Для кошек и мелких собак капсулы можно вскрыть и гранулы смешать с пищей. Дозировку можно сократить на 25–50 % при использовании суспензии для орального применения без пищи. Пульс-режимы дозирования можно использовать при лечении поверхностных грибковых инфекций. Так, при лечении дерматофитоза применяли дозировку 5 мг/кг в течение 7 дней через неделю, повторяя затем этот  терапевтический  курс с интервалами через неделю. 
Побочные эффекты: рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита, повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, повышение азота мочевины в сыворотке, лихорадка, повышенное давление, кожная сыпь, периферический отек и язвы из-за кожного васкулита (наиболее часто встречается у собак, получающих более 10 мг/кг/день 2 раза в день). Может быть тератогенным, и его не следует давать беременным или кормящим животным. 
Мониторинг: уровень печеночных ферментов необходимо отслеживать каждые 2 недели и прекращать введение лекарства при развитии каких-либо побочных эффектов. Можно снова попробовать начать лечение при 50%-ном снижении дозы после исчезновения побочных эффектов.

Флюконазол – бис-триазол.

Действие: противогрибковое, ингибирует синтез стерола и цитохрома P450. Более высокая аффинность к ферментам грибов, чем у кетоконазола и итраконазола.
Фармакокинетика: высокая биологическая доступность (> 90 %), на всасывание в ЖКТ не влияют прием пищи и изменения значения рН в желудке. Хорошо проникает в ЦНС и ткани глаз, независимо от наличия воспаления
Показания: великолепный препарат против дрожжей, включая Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, Malassezia, Candida; обладает переменным действием против мицелиальных грибов, таких как Aspergillus и дерматофиты. 
Противопоказания: дозировка снижается при почечной недостаточности, следует избегать применения препарата беременным животным. Циметидин может препятствовать всасыванию. Усиливает активность антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, рифампина, циклоспорина, глипизида, антигистаминов, дифенилгидантоина и теофиллина. 
Дозировка: собаки: 2,5–5 мг/кг каждые 12–24 ч; кошки: 5–10 мг/кг каждые 12–24 ч. 
Побочные эффекты: рвота, диарея, дискомфорт в животе, кожная сыпь, гепатотоксичность (встречается реже, чем при применении кетоконазола и итраконазола). Не подавляет гормоны надпочечников или половые гормоны. 
Мониторинг: оценивается уровень ферментов печени до и (ежемесячно) во время проведения лечения.
Дополнительная информация: в одном исследовании in vitro 30 изолятов M. canis было обнаружено, что все 30 являются устойчивыми к флюконазолу. 

Тербинафин – аллиламин. 
Действие: ингибирует биосинтез эргостерола и скваленэпоксидазы, что приводит к дефициту эргостерола в клеточной стенке гриба и внутриклеточному накоплению сквалена. Тербинафин обладает фунгистатическим и фунгицидным действием, поскольку он в основном не является ингибитором систем цитохрома P450. Является более селективным, чем азолы. 
Фармакокинетика: всасывание усиливается при введении с жирной пищей. Высоколипофильный и кератинофильный. В высоких концентрациях находится в поте, кожном сале, коже, когтевых ложах и шерсти. Метаболизируется печенью и выводится с мочой. Местные препараты имеют минимальную всасываемость (< 5 %). У людей терапевтические дозы тербинафина присутствуют в коже в течение 2–3 недель, в ногтях – в течение 2–3 месяцев. 
Показания: дерматофиты, аспергиллез, проявляет некоторую активность против Sporothrix (используется в комбинации с итраконазолом), Pythium (используется в комбинации с итраконазолом) и системных грибов. Также эффективен для лечения Malassezia pachydermatis. 
Противопоказания: дозировку снижают при почечной и/или печеночной недостаточности. Можно использовать во время беременности. Есть некоторые взаимодействия с другими препаратами (циметидин увеличивает концентрацию в крови, тогда как рифампин ее снижает). 
Дозировка: собаки: 20–30 мг/кг каждые 12–24 ч при дерматофитозе (и назальном аспергиллезе); кошки: 20–40 мг/кг каждые 24–48 ч при дерматофитозе, 8,25 мг/кг каждые 24 ч при лечении носителя дерматофитов. 
Побочные эффекты: анорексия, рвота, диарея, абдоминальная боль, гепатотоксичность (застой желчи, повышение печеночных ферментов), нейтропения, панцитопения. 
Мониторинг: наблюдение за уровнем ферментов печени до лечения и каждые 2–4 недели во время лечения. 

Иммунотерапия при грибковых инфекциях

Вакцины для профилактики и/или лечения дерматофитных инфекций у кошек и собак продемонстрировали минимальную эффективность, хотя разработка таких вакцин является областью исследования2, 3.

Местная терапия дерматофитии включает в себя два варианта: 
1) использование 2%-го раствора сернистой извести 1 раз в неделю (не является токсичным для котят и щенков, может использоваться в режиме монотерапии); 
2) использование раствора энилконазола (желательно 1 раз в 3–4 дня), он также абсолютно безопасен для молодых животных. 

Контроль терапии

Контроль терапии осуществляется посредством посевов с интервалом 1 раз в 7–14 дней. При наличии двух отрицательных посевов лечение завершено успешно.

 
Литература