Karvent 75 mq инструкция

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Карведилол — блокатор α₁-, β₁-, β₂-адренорецепторов. Доказано, что карведилол оказывает органопротективное действие. Карведилол является мощным антиоксидантом и нейтрализует активные радикалы кислорода (функция поглотителя).

Карведилол представляет собой рацемическую смесь, и оба энантиомера (R (+) и S (-)) обладают одинаковыми α -адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами.

Карведилол оказывает антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов человека.

В клинических исследованиях результаты изменения уровней различных маркеров подтвердили снижение выраженности окислительного стресса у пациентов при длительном лечении карведилолом.

β -адреноблокирующий эффект неселективен в отношении β₁-, β₂-адренорецепторов и обусловлен S-энантиомером.

Карведилол не обладает симпатомиметической активностью, но оказывает мембраностабилизирующее действие (как и пропанолол).

Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады бета-адренорецепторов, которая подавляет высвобождение ренина. Поэтому при лечении карведилолом задержка воды в организме встречается редко.

Карведилол снижает сопротивление периферических сосудов за счет селективной блокады альфа₁-адренорецепторов. Карведилол снижает выраженность гипертензии, вызванной агонистом альфа₁-адренорецепторов фенилэфрином, но не снижает выраженность гипертензии, вызванной ангиотензином II.

Карведилол не оказывает нежелательного влияния на липидный профиль. Нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) не изменяется.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Карведилол снижает артериальное давление у пациентов с гипертензией за счет сочетания блокады бета-адренорецепторов и вазодилатации, опосредованной блокадой альфа₁-адренорецепторов.

Снижение артериального давления не сопровождается повышением общего сопротивления периферических сосудов, как в случае применения чистых бета-адреноблокаторов. ЧСС несколько снижается. Почечная перфузия и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются. Доказано, что во время лечения карведилолом сохраняется ударный объем, но снижается общее сопротивление периферических сосудов. Карведилол не влияет на кровоснабжение отдельных органов и систем, таких как почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожа, головной мозг или сонные артерии. Холодные конечности и ранняя утомляемость при физических нагрузках возникают редко. Длительный антигипертензивный эффект карведилола продемонстрирован в нескольких контролируемых двойных слепых исследованиях.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол оказывает антиишемическое (увеличение общего времени физической нагрузки, увеличением времени физической нагрузки до депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до проявления стенокардии) и антиангинальное действие, которые сохраняются в течение длительного времени. Изучение острых гемодинамических эффектов показало, что карведилол значимо снижает потребность миокарда в кислороде и симпатическую активность. Также снижается преднагрузка (давление в легочной артерии и давление в легочных капиллярах) и постнагрузка (общее периферическое сопротивление) желудочков.

Фармакодинамика и клинические исследования применения по показанию «Лечение сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени»

Исследования лечения сердечной недостаточности легкой и средней степени тяжести

Механизм благоприятного действия карведилола при сердечной недостаточности не известен. В 2 плацебо-контролируемых исследованиях сравнили острые гемодинамические эффекты карведилола на исходные показатели у 59 и 49 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV классов по NYHA, получавших диуретики, ингибиторы АПФ и гликозиды наперстянки. Отмечено значимое снижение артериального давления, давления в легочной артерии и конечного давления в легочных капиллярах, а также ЧСС. Первичное влияние на сердечный выброс, индекс ударного объема и сопротивление периферических кровеносных сосудов было небольшим и вариабельным. В этих исследованиях провели повторную оценку гемодинамических эффектов через 12-14 недель. Кавредилол достоверно снижал артериальное давление, давление в легочной артерии, давление в правом предсердии, сопротивление периферических сосудов и частоту сердечных сокращений с увеличением индекса ударного объема. У 839 пациентов с сердечной недостаточностью II–III классов по NYHA, проходивших лечение в течение 26-52 недель в 4 американских плацебо-контролируемых исследованиях, фракция выброса левого желудочка, определенная с помощью радионуклеарной вентрикулографии, увеличилась в среднем на 8 единиц фракции выброса в группе карведилола и на 2 единицы – в группе плацебо. Этот эффект был значимым в каждом исследовании.

В американское двойное слепое плацебо-контролируемое стратифицированное исследование включили 1094 пациента с сердечной недостаточностью II-III классов по NYHA и фракцией выброса <0.35 (696 пациентов рандомизировали в группу карведилола). Большинство пациентов до включения в исследование получали гликозиды наперстянки, диуретики и ингибиторы АПФ. Пациентам назначили индивидуальные планы лечения в зависимости от физической работоспособности. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Австралии и Новой Зеландии, включили 415 пациентов с менее тяжелой сердечной недостаточностью (половину рандомизировали в группу карведилола). Из всех протоколов исключили пациентов, которым была запланирована трансплантация сердца на период последующего наблюдения (6-12 месяцев). Все рандомизированные пациенты хорошо перенесли 2-недельное лечение карведилолом в дозе 6.25 мг 2 раза в сутки.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было прогрессирование сердечной недостаточности, переносимость физической нагрузки или качество жизни. В этих исследованиях оценивали несколько вторичных конечных точек, в том числе: класс по NYHA, общее самочувствие, по оценке врача и пациента, а также количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность не была заранее определенной конечной точкой ни в одном из исследований, но ее проанализировали во всех исследованиях. Другие, не запланированные заранее, оценки включали общую смертность, а также общее количество госпитализаций и количество госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. В ситуациях, когда первичная конечная точка исследования не продемонстрировала значимой пользы от лечения, определение значимости других результатов является сложным, и эти значения следует интерпретировать с осторожностью.

Результаты исследований, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии

Снижение прогрессирования сердечной недостаточности

В Американском многоцентровом исследовании (366 пациентов) основной конечной точкой была общая сердечно-сосудистая смертность, количество госпитализаций для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и увеличение количества препаратов для лечения сердечной недостаточности. За период последующего наблюдения длительностью в среднем 7 месяцев прогрессирование сердечной недостаточности замедлилось на 47% (р = 0.008).

В исследовании, проведенном в Австралии и Новой Зеландии, смертность и общее количество госпитализаций снизились на 25% за 18-24 месяца. В 3 крупнейших американских исследованиях смертность и общее количество госпитализаций сократились на 19%, 39% и 49%. В 2 последних исследованиях снижение было статистически значимым Результаты исследования, проведенного в Австралии и Новой Зеландии, были пограничными со статистической точки зрения.

Функциональные показатели

Ни в одном из многоцентровых исследований класс по NYHA не был первичной конечной точкой, но во всех исследованиях он был вторичной конечной точкой. Во всех исследованиях выявили как минимум тенденцию к улучшению класса по NYHA. Тестирование с физической нагрузкой было основным показателем результата в 3 исследованиях: ни в одном из них значимый эффект не обнаружен.

Субъективные показатели

Карведилол не влиял на качество жизни, определяемое по стандартизированному опроснику (основная конечная точка). Тем не менее было показано, что общее самочувствие значительно улучшалось по мнению пациентов и врача.

Исследования тяжелой сердечной недостаточности В крупном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании смертности (COPERNICUS) 2289 пациентов со стабильной, тяжелой хронической сердечной недостаточностью ишемического или неишемического происхождения, получавших стандартную терапию, были рандомизированы в группы любого лечения. с карведилолом (1133 пациента) или плацебо (1156 пациентов).

Пациенты страдали систолической дисфункцией левого желудочка и имели среднюю фракцию выброса 19,8% в группе плацебо и 19.9% в группе карведилола.

Смертность независимо от причины снизилась на 35% на пациента в год с 19.7% в группе плацебо до 12.8% в группе карведилола (модель пропорциональных рисков Кокса, p=0.00013). Частота внезапной сердечной смерти снизилась на 41% в группе карведилола (5.3% против 8.9%).

Результаты исследования COPERNICUS: комбинированные вторичные конечные точки «смертность или госпитализации из-за сердечной недостаточности», «смертность или госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний» и «смертность и госпитализации независимо от причины» были значительно ниже в группе карведилола, чем в группе карведилола. группа плацебо (снижение на 31%, 27% и 24% на пациенто-год соответственно, все p < 0.00004).

Исследования лечения тяжелой сердечной недостаточности

В крупном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании смертности (COPERNICUS) 2289 пациентов со стабильной тяжелой хронической сердечной недостаточностью ишемического или неишемического происхождения, получавших стандартную терапию, рандомизировали в группы карведилола (1133 пациента) или плацебо (1156 пациентов).

У пациентов была систолическая дисфункция левого желудочка, а среднее значение фракции выброса составило 19.8% в группе плацебо и 19.9% в группе карведилола.

Карведилол снизил смертность по всем причинам на 35%: 12.8% по сравнению с19.7% в группе плацебо (модель пропорциональных рисков Кокса, p = 0.00013). Частота внезапной сердечной смерти снизилась на 41% в группе карведилола (5.3% по сравнению 8,9%).

Результаты исследования COPERNICUS

Значения комбинированных вторичных конечных точек «смертность или госпитализации для лечения сердечной недостаточности», «смертность или госпитализации вследствие сердечно-сосудистых заболеваний» и «смертность и госпитализации по всем причинам» были значительно ниже в группе карведилола, чем в группе плацебо (ниже на 31%, 27% и 24% соответственно, все p < 0.00004).

Частота серьезных нежелательных явлений в исследовании была ниже в группе карведилола (39.0% по сравнению с 45.4%). В течение первых 90 дней частота ухудшения сердечной недостаточности была одинаковой в группах карведилола и плацебо (15.4% и 14.8% соответственно). Частота серьезного ухудшения сердечной недостаточности в исследовании была ниже в группе карведилола (14.6% по сравнению с 21.6%).

Нарушение функции почек

Метаанализ данных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием большого количества пациентов (> 4000) с хронической болезнью почек легкой и средней степени подтвердил преимущества лечения карведилолом у пациентов с дисфункцией левого желудочка и симптоматической сердечной недостаточностью или без нее для снижения риска смертности по всем причинам и частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью.

Применение у детей

Количество исследований безопасности и эффективности, проведенных с участием детей и подростков, ограничено. Доказательства эффективности карведилола, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, противоречивы и неубедительны.

Данные по безопасности подтверждают сопоставимость побочных эффектов между группой карведилола и контрольной группой. Однако вследствие небольшого количества участников, по сравнению с исследованиями у взрослых, и отсутствия оптимального режима дозирования у детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления профиля безопасности карведилола у детей. Таким образом, применение карведилола у детей связано с проблемами безопасности и не рекомендуется вследствие отсутствия важной информации о пользе и рисках.

Всасывание

После приема внутрь капсул с дозировкой 25 мг здоровыми добровольцами карведилол быстро всасывался, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) 21 мкг/л достигалась примерно через 1.5 часа (T_max). C_max линейно зависит от дозы. После приема внутрь карведилол подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, и его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет примерно 25%.

Карведилол представляет собой рацемат, его S-энантиомер метаболизируется быстрее, чем R-энантиомер. После приема внутрь абсолютная биодоступность S-энантиомера составляет 15% по сравнению с 31% для R-энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола.

В исследованиях in vitro показано, что карведилол является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина. Важность P-гликопротеина для биодоступности карведилола также подтверждена in vivo у здоровых добровольцев.

Распределение

Объем распределения (VDss) составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол имеет высокую липофильность и связывается с белками плазмы крови примерно на 95%.

Метаболизм

Карведилол почти полностью расщепляется в печени путем окисления и конъюгации с различными метаболитами у всех исследованных видов животных и у человека.

В результате деметилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита с бета- адреноблокирующей активностью. 4- гидроксифенольный метаболит у животных примерно в 13 раз сильнее, чем карведилол относительно бета-адреноблокирующей активности. По сравнению с карведилолом 3 активных метаболита обладают менее выраженной вазодилатирующей активностью. Через 1 час С_mах в плазме крови активных метаболитов составляет следующее: М₂ 3.9 нг/мл, М₄ 4.1 нг/мл, М₅ 3.3 нг/мл (примерно 20% карведилола, С_mах 49 нг/мл). Дополнительно 2 гидроксикарбазольных метаболита являются мощными антиоксидантами, активность которых в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую карведилола.

Генетический полиморфизм

В клинических исследованиях фармакокинетики показано, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Поэтому концентрация R- и S-карведилола выше в плазме крови медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 для фармакокинетики R- и S-карведилола подтверждена в исследованиях популяционной фармакокинетики, тогда как в других исследованиях это наблюдение не подтвердилось. Сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 имеет ограниченное клиническое значение. Его также подтверждает наблюдение, что обусловленные полиморфизмом CYP2D6 различия фармакокинетических свойств не оказывали существенного влияния на фармакодинамический ответ у здоровых добровольцев, а также отсутствие связи между генотипом или фенотипом CYP2D6 и дозой карведилола или частотой нежелательных реакций на препарат у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью.

Выведение

После приема внутрь период полувыведения карведилола составляет примерно 6-10 часов. После однократного приема внутрь 50 мг карведилола примерно 60% секретируется с желчью в виде метаболитов и выводится с калом в течение 11 дней. Лишь около 16% выводится с мочой в виде карведилола или его метаболитов. Выведение неизмененного вещества с мочой соответствует менее 2%. После внутривенного введения 12.5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола составляет примерно 600 мл/мин, а период полувыведения -около 2.5 часа. Период полувыведения после приема внутрь капсулы 50 мг у тех же участников составил 6.5 часа, что согласуется с периодом полувсасывания препарата из капсулы. После приема внутрь общий клиренс S-карведилола примерно в два раза выше, чем клиренс R-карведилола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Длительная терапия карведилолом не влияет ни на ауторегуляцию почечного кровотока, ни на клубочковую фильтрацию. У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью не наблюдается существенных изменений T_1/2 и С_mах в плазме крови. Однако у пациентов с нарушением функции почек AUC увеличивается на 40-50%. Почечная экскреция исходного вещества снижается у пациентов с почечной недостаточностью, однако фармакокинетические параметры существенно не изменяются.

В нескольких открытых исследованиях показана эффективность карведилола у пациентов с почечной гипертензией. Сходные данные получены у пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе и перенесших трансплантацию почки. После приема карведилола внутрь в дозе 10 мг С_mах в плазме крови достигалась через 1-5 часов как в дни гемодиализа, так и в дни без него. Через 24 часа препарат в плазме крове не выявлялся.

Карведилол обеспечивает постепенное снижение артериального давления как в дни гемодиализа, так и в дни без него. Эффект снижения артериального давления сопоставим с эффектом, наблюдаемым у пациентов с нормальной функцией почек. Карведилол не выводится во время гемодиализа, поскольку не проникает через диализную мембрану, что вероятно обусловлено высокой степенью его связывания с белками плазмы крови.

Согласно результатам сравнительных исследований у пациентов на гемодиализе, карведилол превосходит дилтиазем по эффективности при безболевой ишемии.

Пациенты с нарушением функции печени. В фармакокинетическом исследовании у пациентов с циррозом печени показано, что экспозиция (AUC) карведилола у пациентов с печеночной недостаточностью в 6.8 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Поэтому карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженным нарушением функции печени (см. разделы «Режим дозирования» и «Противопоказания»).

Пациенты с сердечной недостаточностью. В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значимо ниже полученных ранее данных у здоровых добровольцев. Эти подтверждает значительное изменение фармакокинетики R- и S-карведилола при сердечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика карведилола зависит от возраста. Его концентрация в плазме крови у пожилых пациентов примерно на 50% выше, чем у молодых. У пожилых пациентов C_max и AUC могут увеличиваться, в этом случае следует скорректировать дозу. Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. В исследовании у пожилых пациентов с гипертензией не выявили различий между профилями нежелательных реакций у пожилых и молодых пациентов. В другом исследовании с участием пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца не выявили различий зарегистрированных нежелательных реакций между пожилыми и молодыми пациентами. Поэтому коррекция начальной дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки. В исследовании у детей и подростков показано, что клиренс с поправкой на массу тела у детей и подростков значительно выше, чем у взрослых.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях канцерогенности у крыс и мышей карведилол в дозах до 75 мг/кг/день и 200 мг/кг/день соответственно (в 38-100 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) не оказывал канцерогенного действия.

В исследованиях in vitro и in vivo у млекопитающих и других животных карведилол не оказывал мутагенного действия. Введение карведилола беременным крысам в дозах, токсичных для самки (≥ 200 мг/кг, в ≥ 100 выше максимальной рекомендуемой дозы для человека), отрицательно сказывалось на фертильности (нарушение репродуктивного поведения, уменьшение количества желтых тел, имплантаций и эмбрионов). Дозы > 60 мг/кг (> 30 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) замедляли рост/развитие детенышей. Эмбриотоксические эффекты (увеличение постимплантационных потерь), но не пороки развития, наблюдались у кроликов и крыс при дозах 75 мг/кг и 200 мг/кг соответственно (в 38-100 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека).

— эссенциальная гипертензия (от легкой до средней);

— хроническая стенокардия — для профилактики приступов;

— лечение хронической сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (II-IV  функциональные классы по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)) ишемического или кардиомиопатического генеза дополнительно к стандартной терапии (диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)).

Таблетки Карвелэнд следует проглатывать, запивая достаточным количеством жидкости. Связывать прием препарата с приемом пищи не обязательно, однако пациентам с сердечной недостаточностью кровообращения следует принимать его во время еды для замедления всасывания и снижения риска возникновения ортостатических реакций.

Терапия карведилолом обычно является длительной. Как и в случае других бета-блокаторов, терапию карведилолом не следует прекращать резко, вместо этого дозу постепенно снижают в течение нескольких дней (например, уменьшают вдвое с 3-дневными интервалами). Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Эссенциальная гипертензия

Взрослые. Рекомендованная начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня. Через 7-14 дней лечения (при необходимости — через 2 дня) — по 25 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доходя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг в сутки за один или два приема.

Пожилые пациенты. Начальная доза — 12.5 мг 1 раз/сут. У некоторых пациентов данной дозы достаточно для контроля АД. При недостаточной эффективности дозу можно постепенно увеличивать с интервалами продолжительностью не менее 2 недель до максимальной рекомендуемой дозы 50 мг в сутки.

Стенокардия

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза составляет 12.5 мг два раза в сутки в течение 2 дней. После этого рекомендуется увеличить дозу препарата до 25 мг 2 раза в сутки. В случае необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной суточной дозы 100 мг, разделенной на два приема.

Пожилые пациенты. Не рекомендуется превышать дозу 25 мг 2 раза в сутки.

Сердечная недостаточность от легкой до тяжелой степени (II-IV класс по NYHA)

Дозу подбирают индивидуально, в течение периода титрования дозы необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, которые получают сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, дозы этих препаратов стабилизировать до начала лечения препаратом Карвелэнд.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3.125 мг два раза в сутки в течение 2 недель. В случае хорошей переносимости дозу постепенно (с интервалом продолжительность не менее 2 недель) повышают – сначала до 6.25 мг два раза в сутки, затем до 12.5 мг два раза в сутки с последующим увеличением до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимального переносимого пациентом уровня.

Максимальная рекомендуемая доза – 25 мг два раза в сутки. Если масса тела пациента превышает 85 кг, дозу с осторожностью можно увеличить до 50 мг два раза в сутки. Перед увеличением дозы лечащий врач должен обследовать пациента на предмет симптомов усугубления сердечной недостаточности, вазодилатации (снижения артериального давления) или брадикардии.

В случае временного усиления симптомов сердечной недостаточности или задержки жидкости необходимо увеличить дозу диуретиков, хотя в некоторых случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Карвелэнд или временном прекращении лечения.

Если лечение препаратом Карвелэнд прерывают более чем на 2 недели, в последующем его стоит возобновить с приема препарата в дозе 3.125 мг два раза в сутки. В дальнейшем, при необходимости повышения дозы до 6.25 мг и выше, дозу можно повышать согласно описанной выше схеме.

Симптомы вазодилатации следует изначально купировать снижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, следует снизить дозу ингибитора АПФ, а затем снизить дозу карведилола. В такой ситуации дозу препарата Карвелэнд не следует повышать до снижения выраженности симптомов ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет недостаточно изучены. Поэтому препарат не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек

Дозу необходимо подбирать индивидуально. Учитывая фармакокинетические параметры карведилола у пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек средней и тяжелой степени, пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы препарата Карвелэнд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с нарушениями функции печени, сопровождающимися клиническими проявлениями.

Обобщенный профиль безопасности

Частота побочных эффектов не зависит от дозы, за исключением вертиго или головокружения, нарушений зрения, брадикардии.

Ниже перечислены нежелательные реакции, связанные с применением карведилола, зарегистрированные в основных клинических исследованиях его применения по следующим показаниям: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда, артериальная гипертензия и длительное лечение ишемической болезни сердца.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/<10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестны (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; редко — тромбоцитопения; очень редко — лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе.

Психиатрические нарушения: часто — нервозность, депрессия, подавленное настроение; нечасто — нарушения сна, ночные кошмары, галлюцинации, спутанность сознания; очень редко — психоз.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — предобморочные состояния, обморок; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, снижение слезоотделения (сухость глаз), раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны сердца: очень часто — прогрессирование сердечной недостаточности; часто — брадикардия, отеки, гиперволемия, задержка жидкости; нечасто — AV-блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипотензия; часто – ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей, заболевание периферических кровеносных сосудов, перемежающаяся хромота, синдром Рейно), артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, отек легких, бронхиальная астма (у предрасположенных пациентов); редко — заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; редко — запор; очень редко — сухость во рту.

Гепатобилиарные нарушения: очень редко — повышение уровня печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные реакции (аллергическая сыпь, дерматит, крапивница, зуд, обострение псориатических высыпаний, реакция, подобная красному плоскому лишаю); очень редко — тяжелые кожные нежелательные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузным поражением периферических сосудов и/или почечной недостаточностью; редко — нарушения мочеиспускания; очень редко — непроизвольное мочеиспускание у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: очень часто — астения (истощение); часто — отек, боль.

Потенциально важные нежелательные явления, о которых сообщалось у 0.1% пациентов: полная AV блокада, блокада пучка Гиса, ишемия миокарда, нарушение мозгового кровообращения, конвульсии, мигрень, невралгия, парез, анафилактоидная реакция, алопеция, эксфолиативный дерматит, амнезия, желудочно-кишечное кровотечение, бронхоспазм, отек легких, снижение слуха, респираторный алкалоз, повышенное содержание АМК, снижение ЛПВП, панцитопения и атипичный лимфоцитоз.

Описание единичных побочных эффектов

Головокружение, обморок, головная боль и астения обычно имеют легкую степень и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью в фазе титрования (увеличения) дозы карведилола могут наблюдаться усиление выраженности симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости в организме.

Сердечную недостаточность часто регистрировали у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда как в группе плацебо, так и в группе карведилола (14.5% и 15.4% соответственно).

Обратимые нарушения функции почек наблюдались во время терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными поражениями периферических сосудов и/или имевшейся ранее почечной недостаточностью.

Кроме того, наблюдалось:

— ухудшение симптомов у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно;

— в единичных случаях ухудшение имеющейся сердечной недостаточности;

— в редких случаях легкое поражение печени;

— реакции, подобные плоскому лишаю;

— развитие или обострение псориаза.

Вследствие возможного повышения сопротивления дыхательных путей у пациентов со склонностью к бронхоспазму могут наблюдаться одышка или приступы астмы.

Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде

Ниже перечислены нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде. Ввиду того, что сообщения о таких явлениях поступают спонтанно от популяции неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с приемом лекарственного препарата.

Нарушения метаболизма и питания

Учитывая бета-адреноблокирующее действие карведилола, нельзя исключить развитие латентного сахарного диабета, ухудшение имеющегося сахарного диабета или нарушение обратной регуляции уровня сахара в крови. Имеются сообщения о случаях гипогликемии.

Нарушения со стороны сердца

Остановка синусового узла у пациентов с предрасположенность (например, у пожилых пациентов или пациентов с имевшейся ранее брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, гипергидроз, тяжелые нежелательные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: имеются сообщения о единичных случаях непроизвольного мочеиспускания у женщин, которые исчезали после отмены препарата.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Республика Беларусь, 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон/факс: +375 (17) 242-00-29; +375 (17) 242-00-29; rcpl@rceth.by; https//www.rceth.by

— повышенная чувствительность к карведилолу или любому вспомогательному веществу;

— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации II-IV класса по классификации NYHA у пациентов, которые нуждаются во в/в введении препаратов с инотропным действием;

— хроническая обструктивная болезнь легких;

— бронхиальная астма (зарегистрировано 2 летальных исхода, которые наступили после однократного введения);

— аллергический ринит;

— отек гортани;

— легочное сердце;

— синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);

— AV блокада II и III степени;

— выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <85 мм. рт. ст.);

— выраженная брадикардия (менее 45-50 уд/мин в состоянии покоя);

— кардиогенный шок;

— инфаркт миокарда с осложнениями;

— печеночная недостаточность с клиническими проявлениями;

— метаболический ацидоз;

— одновременное применение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО-В);

— медленные метаболизаторы дебризохина и мефенитоина;

— грудное вскармливание;

— возраст до 18 лет.

Беременность

Имеется недостаточный клинический опыт применения карведилола у беременных.

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Карведилол не следует назначать во время беременности, кроме случаев, когда возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск для женщины и плод.

Бета-адреноблокаторы снижают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу и преждевременным родам. Кроме того, у плодов и новорожденных могут развиваться нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия). Новорожденные могут подвергаться повышенному риску осложнений со стороны сердца и легких в послеродовом периоде. В исследованиях у животных не выявили доказательств тератогенного действия.

Кормление грудью

Карведилол противопоказан в период грудного вскармливания, поэтому на время лечения карведилолом грудное вскармливание необходимо прекратить. Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко у крыс. Экскреция карведилола в грудное молоко у человека не установлена. Однако большинство бета-адреноблокаторов, особенно обладающих липофильными свойствами, в разной степени проникают в грудное молоко человека.

Лечение бета-адреноблокаторами следует прекратить за 72-48 часов до предполагаемой даты родов. Если это невозможно, за состоянием новорожденного необходимо наблюдать в течение первых 48-72 часов жизни.

Учитывая недостаточный терапевтический опыт, карведилол не следует применять в перечисленных ниже случаях:

— у детей;

— при неустойчивой или вторичной гипертонии;

— при нестабильной стенокардии;

— при полной межжелудочковой блокаде;

— при конечной стадии периферических артериальных нарушений кровоснабжения, так как у этих пациентов блокаторы бета-адренорецепторов вызывают симптомы артериальной недостаточности либо могут их ухудшить;

— при инфаркте миокарда в анамнезе;

— при склонности к снижению кровяного давления при смене положения (ортостатических нарушениях);

— при одновременном лечении определенными медикаментами, снижающими давление (антагонисты альфа₁-рецепторов).

Повышенная чувствительность. Во время терапии бета-адреноблокаторами у пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящих десенсибилизирующую терапию существует риск повышения чувствительности к аллергенам и развития тяжелых реакций гиперчувствительности (например, нарушение кровообращения, бронхоспазм, диспноэ, шок). Поэтому в таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность.

Тяжелые нежелательные кожные реакции (SCAR). В очень редких случаях сообщалось о таких тяжелых нежелательных кожных реакциях как токсический эпидермальный некролиз (TEN) и синдром Стивенса-Джонсона. Карвелэнд не следует больше назначать пациентам, которые перенесли тяжелые нежелательные кожные реакции, возможно, вызванные карведилолом.

Псориаз. Пациентам с указаниями в анамнезе на возникновение или обострение псориаза при применении β-адреноблокаторов Карвелэнд можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Прекращение терапии. В случае необходимости отмены препарата Карвелэнд у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей ишемической болезнью сердца рекомендуется постепенное снижение дозы, как и в случае других β-блокаторов.

Брадикардия. В клинических исследованиях брадикардия наблюдалась у 2% пациентов с артериальной гипертензией и у 9% пациентов с сердечной недостаточностью. Если частота сердечных сокращения (ЧСС) уменьшается до менее 55 ударов/мин, дозу препарата Карвелэнд необходимо снизить. Гипотензия и обморок зарегистрировали у 9.7% и 3.4% пациентов с сердечной недостаточностью в группе карведилола по сравнению с 3.6% и 2.5% в группе плацебо. Риск этих нежелательных реакций был наиболее высоким в течение первых 30 дней лечения, что соответствует фазе титрования (см. раздел «Режим дозирования»). У пожилых пациентов после приема первой дозы может наблюдаться снижение артериального давления.

Гипертиреоз. Карведилол посредством блокады β-адренорецепоров может маскировать такие симптомы гипертиреоза, как тахикардия. Резкое прекращение блокады может вызвать обострение симптомов гипертиреоза.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Существует ряд значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными препаратами (например, дигоксин, циклоспорин, рифампицин, анестетики, антиаритмические препараты) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Препарат Карвелэнд можно назначать пациентам с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью, которые уже получают для лечения сердечной недостаточности гликозиды наперстянки, диуретики и/или ингибитор АПФ. Однако, поскольку таким пациентам для поддержания кровообращения требуется некоторая симпатомиметическая стимуляция, рекомендуется соблюдать рекомендации по дозировке.

Сахарный диабет. Пациентам с сахарным диабетом необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение, поскольку лечение карведилолом может привести к нарушению контроля уровня сахара в крови. Таких пациентов необходимо предупреждать, что карведилол может повысить резистентность к инсулину и замаскировать или ослабить симптомы гипогликемии, особенно тахикардию. Неселективные бета-блокаторы могут усиливать инсулининдуцированную гипогликемию и задерживать нормализацию уровня глюкозы в сыворотке крови. Необходим регулярный контроль уровня сахара в крови может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов.

У пациентов с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом терапия карведилолом может усилить гипергликемию, что потребует повышения дозы гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови при применении карведилола, корректировке его дозы или его отмене.

У пациентов с артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом карведилол не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови натощак и после приема пищи, а также на уровень гликозилированного гемоглобина А₁. Коррекция дозы противодиабетических препаратов также не требовалась.

У пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом карведилол не оказывал статистически значимого влияния на результаты теста толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией со сниженной чувствительностью к инсулину (синдром Х) карведилол незначительно повышал чувствительности к инсулину. Аналогичные результаты получены у пациентов с артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Контактные линзы. Лица, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Сердечная недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы карведилола может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу карведилола до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда необходимо уменьшить дозу карведилола, или, в редких случаях, временно отменить лекарственное средство (см. раздел «Режим дозирования»).

Карведилол следует с осторожностью применять у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, которые получают гликозиды наперстянки (например, дигоксин), диуретики и/или ингибиторы АПФ, поскольку карведилол и гликозиды наперстянки могут замедлять АВ-проводимость, а карведилол может повысить концентрацию гликозидов наперстянки в крови (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

У пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст.), ишемической болезнью сердца, либо другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или с почечной недостаточностью при применении карведилола наблюдалось обратимое ухудшение функции почек. После отмены препарата состояние функции почек полностью восстанавливалось. У пациентов с сердечной недостаточностью и указанными факторами риска необходимо контролировать функцию почек во время титрования и, в случае ухудшения состояния, следует снизить дозу или прервать лечение.

Феохромоцитома. Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя карведилол обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому его с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала. Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта назначения карведилола этим пациентам нет. Хотя его альфа-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать Карвелэнд в таких случаях следует с осторожностью.

Бронхоспастические заболевания. Пациентам со склонностью к бронхоспастическим реакциям (например, хронический бронхит, эмфизема) не следует назначать бета-адреноблокаторы. Карвелэнд можно с осторожностью применять у пациентов, которые не отвечают на лечение другими антигипертензивными препаратами или плохо переносят их. В таких случаях следует применять наименьшую эффективную дозу, которая обеспечит ингибирование эндогенных или экзогенных бета-агонистов. Вследствие увеличения сопротивления дыхательных путей может возникнуть одышка.

Пациентов с такими заболеваниями включали в клинические исследования, если им не требовались пероральные или ингаляционные препараты для купирования бронхоспазмов. Следует строго соблюдать рекомендации по дозировке и снижать дозу при подозрении на бронхоспазм на этапе титрования (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Поражения печени. Сообщается о редких случаях легкого поражения клеток печени во время лечения карведилолом, которое подтверждалось при повторном назначении. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией частота нарушений функции печени, зарегистрированных как нежелательные реакции, составила 1.1% (13/1142) у пациентов в группе карведилола и 0.9% (4/462) в группе плацебо. Один пациент в группе карведилола в плацебо-контролируемом исследовании выбыл из-за нарушения функции печени.

В контролируемых исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью частота нарушений функции печени, зарегистрированных как нежелательные реакции, составила 5.0% (38/765) у пациентов в группе карведилола и 4.6% (20/437) в группе плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях 3 пациента в группе карведилола (0.4%) и 2 пациента в группе плацебо (0.5%), выбыли из исследования из-за нарушения функции печени.

Установлено, что после кратко- и/или долгосрочной терапии поражение печени обратимо и протекает с незначительными клиническими симптомами. Смертельных исходов вследствие нарушения функции печени не зарегистрировано.

Следует выполнять лабораторные анализы при первых симптомах нарушения функции печени (например, зуд, темная моча, стойкое отсутствие аппетита, желтуха, болезненность в правом подреберье или необъяснимые гриппоподобные симптомы). Если результаты лабораторных анализов подтверждают повреждение печени или желтуху, прием карведилола следует прекратить и не назначать повторно.

Пациентам следует давать следующие рекомендации:

— не следует прерывать или прекращать терапию карведилолом без консультации с лечащим врачом;

— пациентам с сердечной недостаточностью следует незамедлительно обратиться к врачу при появлении симптомом ухудшения сердечной недостаточности (увеличение массы тела или одышка);

— у вас может падать артериальное давление в положении стоя, что может приводить к головокружению и, в редких случаях, к обмороку. При появлении таких симптомов следует сесть или лечь;

— пациентам, которые испытывают головокружение или усталость, не следует управлять транспортными средствами или выполнять опасные задачи. Это также относится ко всем пациентам в начале лечения и во время повышения дозы;

— вам следует проконсультироваться с врачом, если в фазе титрования у вас возникнет головокружение или обморок;

— пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать карведилол во время еды;

— пациентам с сахарным диабетом следует сообщать лечащему врачу о любых изменениях уровня сахара в крови;

— у пациентов, которые носят контактные линзы, может уменьшаться количество слезной жидкости.

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит лактозу моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Данный лекарственный препарат содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния карведилола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, учитывая потенциальную возможность связанных с его применением нежелательных реакций (например, головокружение, усталость). Особая осторожность необходима в начале лечения, после увеличения дозы и при смене препарата.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка синусового узла, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера, может потребоваться мониторинг и коррекция жизненно важных показателей, при необходимости – в отделении интенсивной терапии. При определенных обстоятельствах может потребоваться механическая вентиляция легких.

Всасывание карведилола в желудочно-кишечном тракте можно снизить путем промывания желудка, приема активированного угля и применения слабительного. Необходимо:

а) уложить пациента на спину;

б) при выраженной брадикардии — атропин по 0.5-2 мг в/в, при резистентной к терапии брадикардии следует применить кардиостимуляцию;

в) при гипотонии или шоке — плазмозаменители и, в случае необходимости, для поддержания сердечно-сосудистой деятельности — глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг/час в виде длительной инфузии;

г) бета-адреноблокирующий эффект карведилола можно ослабить или, в случае необходимости, нейтрализовать длительным внутривенным введением симпатомиметика, например, изопреналина, добутамина, орципреналина или адреналина в дозе, зависящей от массы тела. Если необходим положительный инотропный эффект, назначают ингибитор фосфодиэстеразы, например, милринон.

Если в клинической картине передозировки доминирует периферическая вазодилатация, вводят норфенефрин или норадреналин при условии непрерывного мониторинга показателей кровообращения.

В случае бронхоспазма применить бета-симпатомиметики (в виде аэрозоля или внутривенно при недостаточной эффективности) или аминофиллин внутривенно в виде медленной инъекции или инфузии.

В случае судорог рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама или клоназепама.

Карведилол не выводится во время гемодиализа, предположительно вследствие высокой степени его связывания с белками плазмы крови.

Важное примечание: в случае тяжелой интоксикации с симптомами шока лечение антидотами необходимо продолжать достаточно долго, поскольку можно ожидать удлинения периода полувыведения и перераспределения карведилола из более глубоких компартментов. Продолжительность лечения антидотами зависит от тяжести передозировки, поэтому контрмеры следует проводить до стабилизации состояния 

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние карведилола на фармакокинетику других соединений

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором Р-гликопротеина, при одновременном приеме препарата Карвелэнд с лекарственными средствами, транспортируемыми Р-гликопротеином, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность препарата Карвелэнд может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.

Дигоксин. При одновременном приеме концентрации дигоксина повышаются примерно на 20%. У мужчин данный эффект значимо более выражен, чем у женщин. Поэтому в начале лечения, а также во время титрования дозы и прекращения лечения карведилолом рекомендуется максимально тщательный мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»). Карведилол не оказывал влияния на экспозицию дигоксина при его внутривенном введении.

Циклоспорин и такролимус. В двух исследованиях у пациентов, которые перорально получали циклоспорин после трансплантации почек или сердца, показано увеличение концентрации циклоспорина в плазме крове после начала лечения карведилолом. Карведилол увеличивает экспозицию принимаемого внутрь циклоспорина примерно на 10-20%. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина требовалось снижение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но возможна вовлеченность ингибирования кишечного Р-гликопротеина. Учитывая широкую межиндивидуальную вариабельность уровней циклоспорина, после начала лечения карведилолом рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина и соответствующим образом корректировать его дозу.

Имеются также данные об участии CYP3A4 в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом P-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику посредством влияния на данные механизмы.

Влияние других соединений на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы, а также индукторы CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к повышению или снижению концентраций R- и S-карведилола в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Ниже приведен неполный список данных препаратов.

Рифампицин. В исследовании у 12 здоровых добровольцев рифампицин снижал экспозицию карведилола в плазме крови примерно на 60%, что ослабляло влияние карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм этого взаимодействия неизвестен, вероятнее всего он обусловлен индукцией гликопротеина Р в кишечнике. Поэтому у пациентов, одновременно получающих карведилол и рифампицин, необходим тщательный мониторинг бета-блокирующей активности.

Амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью, получавших одновременно карведилол и амиодарон, наблюдалось значимое повышение минимальной концентрации R- и S-стереоизомеров в 2,2 раза по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол объясняется присутствием метаболита амиодарона дезэтиламиодарона, который является мощным ингибитором CYP2C9. В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. У пациентов, одновременно получающих карведилол и амиодарон, необходим тщательный мониторинг бета-блокирующей активности.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение флуоксетина, который является сильным ингибитором CYP2D6, стереоселективно ингибировало метаболизма карведилола, что проявлялось увеличением на 77% среднего значения AUC_0-12 R-энантиомера и статистически незначимым увеличением AUC S-энантиомера на 35% по сравнению с группой плацебо. Однако между группами лечения отсутствовали различия по нежелательным реакциям, а также значениям артериального давления или ЧСС. Влияние однократного перорального приема пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучили у 12 здоровых добровольцев. Несмотря на значимое увеличение экспозиции R- и S-карведилола, у этих здоровых добровольцев отсутствовали клинические эффекты.

Алкоголь. Одновременное употребление алкоголя может повлиять на гипотензивный эффект карведилола и вызвать различные нежелательные реакции. Показано, что употребление алкоголя оказывает острый гипотензивный эффект, который может усилить снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол плохо растворяется в воде, но растворим в этаноле, присутствие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола за счет увеличения его растворимости. Кроме того, показано, что карведилол частично метаболизируется ферментом CYP2E1, ингибитором и индуктором которого является алкоголь.

Грейпфрутовый сок. Употребление одной дозы грейпфрутового сока объемом 300 мл увеличивало AUC карведилола в 1.2 раза по сравнению с водой. Поскольку клиническая значимость этого наблюдения неясна, пациентам рекомендуется избегать одновременного употребления грейпфрутового сока, по крайней мере пока не установлена стабильная зависимость «доза-эффект».

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь. Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемические средства для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Поэтому пациентам, которые получают инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, необходим регулярный контроль содержания глюкозы крови.

Сердечные гликозиды. Совместное применение бета-адреноблокаторов и дигоксина или других сердечных гликозидов может дополнительно замедлить АВ-проводимость.

Верапамил, дилтиазем и другие антиаримические средства. Как и другие бета-адреноблокаторы, пероральные антагонисты кальция, такие как верапамил и дилтиазем, а также амиодарон и другие антиаритмические препараты следует с осторожностью применять одновременно с другими антиаритмическими препаратами, поскольку это увеличивает риск нарушений АВ-проводимости. Антагонисты кальция и антиаритмические средства не следует вводить внутривенно во время лечения карведилолом.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов. Пациенты, одновременно принимающие бета-адреноблокаторы и препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), нуждаются в тщательном наблюдении в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Антигипертензивные препараты. Как и другие бета-адреноблокаторы, карведилол может усилить действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект в качестве побочного действия.

Нифедипин. Одновременное применение нифедипина и карведилола может усилить гипотензивное действие.

Клонидин. Одновременное назначение клонидина и бета-адреноблокаторов может привести к увеличению артериального давления и замедлению ЧСС. Если планируется прекращение комбинированной терапии бета-адреноблокатором и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Ингибиторы окислительного метаболизма (например, циметидин) повышают уровень карведилола в плазме крови (AUC карведилола увеличивается на 30%).

Анестезия. Во время анестезии необходим тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного и гипотензивного действия карведилола и препаратов для анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение НПВП и бета-адреноблокаторов может повысить артериальное давление и снизить эффективность контроля артериального давления.

Бронходилататоры (агонисты бета-адренорецепторов). Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров, являющихся агонистами бета-адренорецепторов, необходим тщательный контроль состояния пациентами, получающих данные препараты.

Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства. Если лечение карведилолом необходимо продолжать в периоперационном периоде, следует соблюдать осторожность при использовании анестетиков, снижающих функцию миокарда, таких как эфир, циклопропан и трихлорэтилен. Информацию о лечении брадикардии и гипотонии см. в разделе «Передозировка».

Срок годности — 2 года.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в установленном порядке.

ФАРМЛЭНД СП ООО, представительство, (Республика Беларусь)

Представительство в Минске
Белорусско-голландского совместного предприятия общества с ограниченной ответственностью «Фармлэнд»

220113 Минск, ул. Восточная, д. 129, эт. 3
Тел./факс: (375-17) 373-31-90
E-mail: mail@pharmland.by
http://www.pharmland.by

Адрес производства:
222603 Минская область, г. Несвиж
ул. Ленинская, д. 124, к. 3
Тел.: (375-1770) 5-93-59

Если у Вас:
— Повышенная чувствительность к карведилолу или любому вспомогательному веществу.
— Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.
— Хронические обструктивные респираторные заболевания или бронхиальная астма.
— Аллергический ринит, отек гортани.
— Легочное сердце.
— Синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду), атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.
— Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление < 85 мм рт. ст.).
— Выраженная брадикардия (менее 45-50 ударов/мин в состоянии покоя).
— Кардиогенный шок.
— Инфаркт миокарда с осложнениями.
— Клиническое проявление печёночной недостаточности.
— Метаболический ацидоз.
— Установленная принадлежность к числу медленных метаболизаторов дебризохина и мефенитоина.
— Непереносимость фруктозы или галактозы, дефицит лактазы Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы или сахарозы-изомальтозы.
Если Вы:
— Одновременно применяете ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО-В).
— Кормите грудью.
— Младше 18 лет.
Обязательно проконсультируйтесь с врачом при наличии следующих сопутствующих заболеваний или симптомов: хронический бронхит, сердечная недостаточность, эмфизема легких, стенокардия Принцметала, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, депрессия, миастения, псориаз, почечная недостаточность, перед любыми хирургическими операциями, перед проведением курса десенсибилизации. 
При наличии такого диагноза, как сердечная недостаточность, следует обратиться к врачу при возникновении/усугублении одышки или прибавлении веса.

Не давайте Карвелэнд детям! Применение у детей младше 18 лет противопоказано.

Карвелэнд следует принимать во время еды, начиная с малых доз, постепенно увеличивая дозу до достижения оптимального эффекта. После первой дозы и после каждого ее изменения рекомендуется измерять АД в положении «стоя» через 1 час после приема препарата, для исключения возможной гипотензии. Отменяется терапия постепенно, снижая дозы в течение 1-2 недель.

Эссенциальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза – 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня. Через 7-14 дней лечения (при необходимости – через 2 дня) по 25 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать с интервалами не более 2 недель, доходя до высшей рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема).

Хроническая стенокардия

Рекомендованная начальная доза – 12,5 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы 100 мг, разделенной на 2 приема. Для пожилых пациентов высшая суточная доза — 50 мг, разделенная на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Доза подбирается индивидуально. Пациентам, получающим сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, дозы нужно скорректировать до начала лечения Карвелэндом, лекарственное средство также назначается при непереносимости ингибиторов АПФ.
Доза 6,25 мг два раза в день предназначена для продолжения лечения хронической сердечной недостаточности, а не для начала. При хорошей переносимости дозу постепенно (с интервалом в 2 недели) увеличивают до оптимальной величины: затем – 12,5 мг два раза в день и наконец – 25 мг два раза в день. Пациенту рекомендуются наивысшие переносимые дозы.
Максимальная рекомендуемая доза – 25 мг 2 раза в день. Если масса тела превышает 85 кг, то доза может быть увеличена до 50 мг 2 раза в день.
Если лечение Карвелэндом прерывают более чем на 2 недели, то в начальном периоде не стоит принимать таблетки Карвелэнд 6,25 мг, т.к они не обеспечивают необходимую для старта дозу 3,125 мг. В дальнейшем, при необходимости повышения дозы до 6,25 мг и выше, Карвелэнд мож­но применять, как это было указано ранее, дозу следует повышать с двухнедельными интер­валами.

Дозирование у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Карвелэнд противопоказан пациентам с проявлениями нарушения функции печени.
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза – 12,5 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности дозу можно постепенно увеличивать с интервалами, как минимум, в 2 недели до максимальной дозы 50 мг в сутки. Лечение обычно длительное, отменяется постепенно (в течение 1-2 недель), доза снижается наполовину каждые 3 дня.
Необходимо информировать врача о любом изменении самочувствия на фоне приема Карвелэнда (изменение ЧСС, АД, массы тела)! Возможно, необходима коррекция дозы принимаемых лекарственных средств.
Если вы приняли дозу Карвелэнд большую, чем рекомендовал врач: Если количество таблеток в день, которые вы приняли, превышают то количество, которое рекомендовал ваш врач, или ваш ребенок проглотил таблетки, обратитесь к врачу или вызовите Скорую помощь! Передозировка, скорее всего, вызовет выраженное снижение АД, ЧСС, сердечную недостаточность; возможна остановка сердца, нарушение дыхания, рвота, спутанность сознания и судороги. Прием лекарственного средства прекратить. В качестве первой помощи необходимо лечь на спину так, чтобы голова была опущена, а ноги приподняты, промыть желудок или вызвать рвоту.
Если вы забыли вовремя принять очередную дозу Карвелэнд: Примите таблетку, как только вспомнили об этом, убедившись, что до приема следующей дозы есть временной промежуток. Если до приема следующей дозы времени мало, примите в соответствии с назначением врача. Не принимайте двойную дозу в случае пропуска очередного приема.
Если Вы прекратили прием Карвелэнда: Не прекращайте прием таблеток, если это не предпи­сано врачом, даже если Вы чувствуете себя хорошо, так как могут возникнуть побочные эффекты.Если у Вас есть какие-либо дополнительные вопросы относительно использования этого лекар­ства, спросите своего доктора или фармацевта.

Карвелэнд не следует применять у детей; при неустойчивой или вторичной гипертонии; нестабильной стенокардии; полной межжелудочковой блокаде; конечной стадии периферических артериальных нарушений кровоснабжения; свежем инфаркте миокарда; склонности к снижению кровяного давления; одновременном лечении антагонистами альфа₁-рецепторов.

Прекращение терапии

. Прием лекарственного средства следует прекращать в течение 1-2 недель с ограничением физической нагрузки. При ухудшении состояния — проконсультироваться с врачом.

Хроническая сердечная недостаточность

. В период подбора дозы может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. Необходимо проконсультироваться с врачом.

Бронхоспастические заболевания

. Если у Вас хронический бронхит, эмфизема, не следует принимать препарат. Карвелэнд применяется по назначению врача в случаях, когда не получен эффект от применения других гипотензивных средств. При появлении одышки или первых симптомов бронхроспазма необходимо обратиться к врачу.

Сахарный диабет.

Если у Вас сахарный диабет, следует соблюдать осторожность, т.к Карвелэнд может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). Рекомендован контроль глюкозы крови особенно при изменении дозы или прекращении приема карведилола.

Заболевания периферических сосудов

. Если у Вас есть заболевания периферических сосудов (в том числе синдром Рейно), следует соблюдать осторожность, т.к. Карвелэнд может усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз

. Карвелэнд может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и крупные хирургические вмешательства.

 В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии необходимо предупредить врача-анестезиолога о приеме Карвелэнда.

Брадикардия

. Карвелэнд может вызывать урежение ЧСС. Необходимо проконсультироваться с врачом.

Гипотензия

. Препарат может вызывать снижение АД различной степени тяжести. Назначение низких доз в начале лечения, прием препарата во время еды и постепенное повышение доз снижают вероятность этого явления. На начальном этапе лечения следует избегать вождения автотранспорта или выполнения заданий, требующих повышенного внимания.

Повышенная чувствительность

. Следует соблюдать осторожность при приеме Карвелэнда, если в прошлом у Вас были тяжелые реакции гиперчувствительности или Вы проходите курс десенсибилизации.

Тяжелые нежелательные кожные реакции

. Не следует принимать Карвелэнд, если у Вас были тя­желые нежелательные кожные реакции в прошлом.

Псориаз

. Если у Вас псориаз, Карвелэнд стоит применять только по рекомендации врача.

Одновременный прием блокаторов «медленных» кальциевых каналов

. Если Вы одновременно принимаете препараты типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические сред­ства, рекомендуется контроль ЭКГ и АД.

Феохромоцитома

. Следует соблюдать осторожность при приеме Карвелэнда, если у Вас феохро­моцитома или с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

. Применяется с осторожностью из-за возможного появление болей.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

. При необходимости операции по удалению катаракты, информировать врача о приеме лекарственного средства для выбора техники операции.

Контактные линзы

. На фоне приема возможно уменьшение количества слезной жидкости.

Поражения печени

. Возможны нежелательные реакции со стороны печени, как правило, обратимые. При появлении первых симптомов нарушения функции печени (зуд, темная моча, снижение аппетита, желтуха, давящие боли в правом подреберье) необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
В период лечения исключается употребление алкоголя.
Лекарственное средство содержит лактозу и сахарозу, его не следует применять при непереносимости фруктозы/галактозы, дефиците лактазы Лаппа, мальабсорбции глюкозы-галактозы /сахарозы-изомальтозы.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхло­ридной или по 30 таблеток в банке полимерной с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия, уплотнительное средство — вата медицинская. Одна банка или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем во вторичной упаковке.

Производитель
Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика Беларусь, г. Несвиж, ул. Ленинская 124 — 3, тел./факс (+37517) 293-31-90.

Общее описаниеЛекарственные средства

г Белгород, ул Чапаева, д 1А

График работы: Сегодня 09:00:00 — 22:00:00

г Белгород, ул Преображенская, д 106

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Королева, д 4А

График работы: Сегодня 00:00:00 — 23:59:00

г Белгород, б-р Юности, д 21Б

График работы: Сегодня 08:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Пирогова, д 45

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, ул Победы, д 118, помещ 3

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, пр-кт Белгородский, д 95Б

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Нагорная, д 2

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, ул Есенина, д 36Б

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, пр-кт Белгородский, д 65А

График работы: Сегодня 00:00:00 — 23:59:00

г Белгород, ул Есенина, д 7

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, пр-кт Б.Хмельницкого, д 139Б

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Михайловское шоссе, д 22

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, б-р Юности, д 35Б

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, пр-кт Славы, д 5

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, пр-кт Б.Хмельницкого, д 82

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Щорса, д 22

График работы: Сегодня 08:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул 50-летия Белгородской области, д 23

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Гагарина, д 17

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, ул Спортивная, д 2В

График работы: Сегодня 08:00:00 — 22:00:00

г Белгород, ул Костюкова, д 13

График работы: Сегодня 08:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Губкина, д 25А

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Костюкова, д 43

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Каштановая, д 39

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Макаренко, д 6

График работы: Сегодня 09:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Молодежная, д 6А

График работы: Сегодня 08:00:00 — 21:00:00

г Белгород, ул Некрасова, д 17А

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, пр-кт Ватутина, д 9А

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00

г Белгород, ул Чичерина, зд 1Л

График работы: Сегодня 08:00:00 — 20:00:00