Канума инструкция по применению

Инструкция по применению Канума 20 мг/10 мл 1шт. раствор

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачный до слегка опалесцирующей, от бесцветной до светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком жидкости без видимых посторонних частиц; могут присутствовать полупрозрачные белковоподобные частицы.

Вспомогательные вещества: тринатрия цитрата дигидрат — 13.7 мг, лимонной кислоты моногидрат — 1.57 мг, человеческий сывороточный альбумин — 10 мг, вода д/и — до 1 мл.

10 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Средство для заместительной ферментной терапии. Рекомбинантная лизосомная кислая липаза — фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL гена и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови — анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. У пациентов с ДЛКЛ имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая скорость развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-B-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина ЛПНП и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Фармакокинетика

Считается, что фармакокинетика себелипазы альфа является, по-видимому, нелинейной с большим дозопропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг. Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться в процессе пептидного гидролиза. T_1/2 себелипазы альфа из системного кровотока составляет 0.1 ч при дозе 3 мг/кг 1 раз/нед. Почечная элиминация себелипазы альфа считается второстепенным путем выведения.

Показания 

Для проведения длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят в/в.

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими болезнями печени.

Важно начать лечение как можно раньше после установления диагноза ДЛКЛ.

Начальная доза — 1 мг/кг 1 раз/нед. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз/нед., в зависимости от клинического ответа.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: часто — анафилактическая реакция, отек век; у младенцев наиболее часто — отек век.

Психические нарушения: часто — беспокойство, бессонница; у младенцев наиболее часто — возбуждение, раздражительность.

Со стороны системы кроветворения: часто — головокружение; у младенцев наиболее часто — мышечная гипотония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия, артериальная гипотензия, тахикардия; у младенцев наиболее часто — артериальная гипертензия, бледность, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто — отек гортани, одышка; у младенцев наиболее часто — респираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боли в животе, вздутие живота, тошнота; у младенцев наиболее часто — диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница, сыпь (включая папулезную и зудящую), зуд, экзема; у младенцев наиболее часто — крапивница, сыпь (включая пятнисто-узелковую), экзема, зуд.

Со стороны обмена веществ: часто — транзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия.

Со стороны мочевыводящей системы: часто — инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — меноррагия.

Общие реакции: часто — реакция, связанная с инфузией, озноб, гипертермия, лихорадка, отек; у младенцев наиболее часто — озноб, гипертермия, лихорадка, отек.

Результаты лабораторных исследований: часто — повышение температуры тела; у младенцев наиболее часто — повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания.

Противопоказания к применению

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу при безуспешных попытках повторного введения препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения себелипазы альфа при беременности. Неизвестно, выводится ли себелипаза альфа с грудным молоком у человека. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения себелипазой альфа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Введение препарата следует осуществлять в условиях, которые позволяют оказать пациенту неотложную помощь при анафилактических реакция. В случае развития подобных реакций, необходимо незамедлительно прекратить введение препарата и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом, необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и выгоду повторных попыток введения себелипазы альфа, после развития тяжелых реакций. Применительно к пациентам, в ходе инфузии, испытавших аллергические реакции, при повторном введении препарата, необходимо проявлять осторожность.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен, пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

После первой инфузии себелипазой альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее часа с целью мониторинга за состоянием и выявлением симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Канума — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004513

Торговое наименование препарата

Канума

Международное непатентованное наименование

Себелипаза альфа

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Состав на 1 мл:

действующее вещество: себелипаза альфа 2 мг,

вспомогательные компоненты:

тринатрия цитрат дигидрат 13,7 мг, лимонная кислота моногидрат 1,57 мг, человеческий сывороточный альбумин 10 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная до слегка опалесцирующей, от бесцветной до светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком жидкость без видимых посторонних частиц. Могут присутствовать полупрозрачные белковоподобные частицы.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ — ферменты

Код АТХ

A16AB14

Фармакодинамика:

Характеристика препарата

Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой (rhLAL), очищенной от яичного белка трансгенных кур, с той же аминокислотной последовательностью, что и у нативного человеческого фермента. Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с 6 N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.

Фармакодинамика

Себелипаза альфа — рекомбинантная лизосомная кислая липаза, фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL гена, и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови — анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что препарат КАНУМА, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Механизм действия

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у детей с впервые выявленным дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием препарата КАНУМА у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 месяцев. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1-6 месяцев. Пациенты получали препарат КАНУМА в дозе 0,35 мг/кг один раз в неделю в течение первых 2 недель и затем 1 мг/кг один раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, подъем дозы до 3 мг/кг один раз в неделю был произведен уже через 1 месяц и вплоть до 20 месяца от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг один раз в неделю.

Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА, доживших до возраста 12 месяцев и старше в исследовании LAL CL03, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LAL CL03 6 из 9 младенцев, получавших препарат КАНУМА, дожили до 12 месяцев и более (67 % 12 месячная выживаемость, 95 % ДИ: от 30 % до 93 %). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 месяцев. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0 % 12 месячная выживаемость, 95 % ДИ: от 0 % до 16 %).

Прием препарата КАНУМА в дозах до 1 мг/кг один раз в неделю привел к улучшению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и к прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. С исходного уровня к неделе 48 средние показатели снижения АЛТ и ACT составляли 34,0 Ед/л и 44,5 Ед/л, соответственно. Увеличение дозы до 3 мг/кг один раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48 неделе средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 % до 29,83 %, а средние уровни альбумина сыворотки крови поднялись с 26,7 г/л до 38,7 г/л.

Дети и взрослые с дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено на 66 детях и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения препарата КАИУМА в дозе 1 мг/кг (n = 36) или плацебо (n = 30) один раз в две недели в течение 20 недель двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4-58 лет (71 % пациентов < 18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 верхних границ нормы (ВГН). У большинства пациентов (58 %) уровень холестерина ЛППП составлял > 190 мг/дл при включении в исследование; 24 % пациентов с холестерином ЛПНП > 190 мл/дл получали гиполипидемические лекарственные препараты. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100 % имелся фиброз и у 31 % — цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4-21 год.

Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня холестерина ЛПНП, снижение уровня холестерина ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровней триглицеридов, увеличение уровня холестерина ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью магнитно-резонансной томографии в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.

Статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам наблюдаюсь в группе проходивших лечение препаратом КАНУМА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, на момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (- 53 %) в группе проходивших лечение препаратом КАИУМА и 6,7 Ед/л (- 6 %) в группе получавших плацебо.

Парные биопсии печени на исходном уровне и 20 неделе были доступны в субпопуляции пациентов (n = 26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63 % (10/16), получавших лечение препаратом КАНУМА, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум 5 % снижение), что измерялось методом морфометрии по сравнению с 40 % (4/10) пациентов на плацебо. Это различие не было статистически значимым.

Открытый период

Шестьдесят пять из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 недель) с введением препарата КАНУМА в дозе 1 мг/кг один раз в две недели. У пациентов, получавших препарат КАНУМА в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровней АЛТ, достигнутое во время первых 20 недель лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП.

У пациентов на плацебо во время двойного слепого периода сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. В соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА во время двойного слепого периода, начало лечения препаратом КАНУМА во время открытого периода дало быстрое улучшение уровней АЛТ и липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВН.

В отдельном открытом исследовании (LAL CL01/LAL CL04) у взрослых с ДЛКЛ улучшение уровня трансаминаз в сыворотке крови и уровней липидов сохранялось на протяжении всего 104-недельного периода лечения.

Педиатрическая популяция

Возраст 56 из 84 пациентов (67 %), получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 месяца до 18 лет).

Фармакокинетика:

Фармакокинетика препарата КАНУМА у детей и взрослых определялась е помощью популяционного фармакокинетического анализа на 65 пациентах с ДЛКЛ, получавших внутривенные инфузии препарата КАНУМА в дозе 1 мг/кг один раз в две недели в исследовании LAL-CL02. Возраст 24 пациентов составлял 4-11 лет, 23 пациентов от 12 до 17 лет и 18 пациентов ≥ 18 лет. По данным некомпартментного анализа данных взрослых пациентов (LAL-CL01/LAL-CL-04), фармакокинетика себелипазы альфа выглядела нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием воздействия, наблюдаемым между дозировками 1 и 3 мг/кг. Кумуляции в дозе 1 мг/кг (один раз в неделю или один раз в две недели) и 3 мг/кг один раз в неделю не наблюдалось.

Младенческая популяция (возраст <6 месяцев)

В исследовании LAL-CL03 препарат КАНУМА элиминировался из системного кровотока с медианой Т1/2 0,1 ч (диапазон: 0,1-0,2) при дозе 3 мг/кг один раз в неделю (п=4). Различия в экспозиции себелипазы альфа между группами 0,35 мг/кг один раз в неделю и 3 мг/кг раз в неделю были более дозо-пропорциональны: 8,6-кратное увеличение дозы давало 9,6-кратное нарастание экспозиции по AUC и 10,0-кратное увеличение Стах.

Линейность/нелинейность

На основании этих данных фармакокинетика себелипазы альфа была сочтена, по всей видимости, нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг.

Характеристики в специфичных группах пациентов

В ходе анализа ковариат популяционной фармакокинетической модели себелипазы альфа не было выявлено значительного влияния возраста, массы тела и пола на CL и Vc себелипазы альфа. У пациентов от 2 до 4 лет и пациентов в возрасте 65 лет или старше себелипаза альфа не исследовалась.

Информация о фармакокинетике себелипазы альфа в неевропеоидных этнических группах ограничена.

Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться пептидным гидролизом. Следовательно, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику себелипазы альфа.

Почечная элиминация себелипазы альфа считается вторичным путем выведения препарата. Данные у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены.

Информация по влиянию антител к лекарственному препарату на фармакокинетику себелипазы альфа ограничена.

Показания:

Препарат КАНУМА показан для проведения длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы.

Противопоказания:

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ при безуспешных попытках повторного введения препарата.

С осторожностью:

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особых угроз для человека в традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при повторном введении у крыс и обезьян.

Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.

Беременность и лактация:

Беременность

Данных по применению себелипазы альфа беременными женщинами нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения препарата КАНУМА во время беременности. Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния препарата на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.

Кормление грудью

Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения препаратом КАНУМА, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность

Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом КАНУМА должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими болезнями печени. Препарат КАНУМА должен вводиться подготовленным медицинским работником, умеющим бороться с медицинскими неотложными состояниями.

Важно начать лечение препаратом как можно раньше после установления диагноза ДЛКЛ.

Дети младшего возраста (в возрасте < 6 месяцев) с недавно выявленным ДЛКЛ

Рекомендуемая начальная доза у детей младшего возраста (< 6 месяцев) с недавно выявленным быстро прогрессирующим ДЛКЛ составляет 1 мг/кг и вводится в виде внутривенной инфузии один раз в неделю. В зависимости от клинического ответа, следует рассмотреть возможность постепенного увеличения дозировки до 3 мг/кг один раз в неделю.

Дети и взрослые с ДЛКЛ

Рекомендуемая доза у детей старше 6 месяцев и взрослых с ДЛКЛ составляет 1 мг/кг и вводится в виде внутривенной инфузии один раз в две недели.

Пациенты старше 65 лет

Безопасность и эффективность препарата КАНУМА у пациентов старше 65 лет оценивалась, поэтому какие-либо рекомендации по альтернативной дозировке у таких пациентов отсутствуют.

Почечная или печеночная недостаточность

Рекомендации по коррекции дозы в случае пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, с учетом текущих сведений о фармакокинетике и фармакодинамике себелипазы альфа, отсутствуют.

Педиатрическая популяция

Пятьдесят шесть из 84 пациентов (67 %), получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований, находились в педиатрическом и подростковом возрасте (от 1 месяца до 18 лет). Данные по применению себелипазы альфа у детей от 2 до 4 лет ограничены. Дозировка в этой педиатрической популяции совпадает с дозировкой у взрослых.

Пациенты с избыточной массой тела и ожирением

Оценка безопасности и эффективности препарата Канума у данной категории пациентов не проводилась. Альтернативный режим дозирования в зависимости от клинического ответа может быть рекомендован.

Способ введения

Препарат КАНУМА предназначен только для внутривенного введения.

Весь объем инфузии следует вводить приблизительно в течение 2 часов. После выяснения переносимости препарата пациентом, может быть рассмотрен вариант перехода на одночасовую инфузию. В случае повышения дозы, длительность инфузии может быть увеличена.

Препарат КАНУМА следует вводить через фильтр 0,2 мкм.

Каждый флакон препарата КАНУМА предназначен только для однократного применения. Препарат КАНУМА должен быть разведен раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий с соблюдением правил асептики.

Разведенный раствор вводится пациентам с помощью системы для инфузий с низким связыванием с белками, по возможности оснащенной проточным слабо связывающим белки фильтром с размером пор 0,2 мкм с площадью поверхности более 4,5 см², во избежание окклюзии фильтра.

Подготовка введения препарата КАНУМА

Подготовку и введение препарата КАНУМА следует производить в соответствии со следующими шагами. Необходимо соблюдать правила асептики.

а. Определить количество флаконов, которые потребуется развести для инфузии, на основании массы тела пациента и назначенной дозы.

б. Дать флаконам с препаратом КАНУМА достичь комнатной температуры (15-25 °С) перед разведением (примерно 30 минут) с целью минимизации возможности образования белковых частиц себелипазы альфа в растворе. Не следует оставлять флаконы при комнатной температуре на срок, превышающий 24 часа, перед разведением для инфузии. Флаконы не замораживать, не нагревать, не подвергать излучению микроволновой печи и защищать от света.

в. Не трясти. До разведения, визуально изучить раствор во флаконе(ах); препарат должен соответствовать описанию (см. раздел «Описание»). Не следует использовать препарат в случае изменения цвета, помутнения или наличия инородных механических включений. Поскольку данный препарат представляет собой раствор белка, во флаконах могут присутствовать полупрозрачные белковоподобные частицы.

г. Медленно набрать до К) мл раствора из каждого флакона и развести раствором для инфузий натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) в соответствии с таблицей 1, в которой приведены рекомендованные суммарные объемы инфузии, в зависимости от величины массы тела. Аккуратно перемешать. 11е трясти.

Таблица 1. Рекомендованные объемы введения (доза 1 мг/кг)*

* Объем инфузии должен базироваться на назначенной дозе и должен быть приготовлен до окончательной концентрации себелипазы альфа 0,1-1,5 мг/мл.

Неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с принятыми в данном регионе требованиями. Для получения информации о превентивных мерах и мониторингу реакций гиперчувствительности см. раздел «Особые указания». При развитии реакции гиперчувствительности, должны проводиться соответствующие профилактические меры медицинской помощи, в соответствии с терапевтическими стандартами.

Побочные эффекты:

Резюме по профилю безопасности

Наиболее серьезные нежелательные реакции, перенесенные 3 % пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди, инъекцию конъюнктивы, одышку, генерализованную и зудящую сыпь, гиперемию, легкий отек век, ринорею, тяжелый респираторный дистресс, тахикардию, тахипноэ и крапивницу.

Перечень нежелательных реакции

Данные в таблице 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований в дозах до 3 мг/кг еженедельно. Данные в таблице 3 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг один раз в две недели.

Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и частоте. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее частые (1/10); частые (от 1/100 до < 1/10), нечастые (от 1/1 000 до < 1/100), редкие (от 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается). Нежелательные эффекты сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 2: Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших препарат КАНУМА

^a Наиболее частые = отмеченные у ≥ 1 пациента, получающего препарат КАНУМА

^b Отмеченные у > 2 пациентов, получающих препарат КАНУМА

^c Возраст на момент первого введения: от 1 до 6 месяцев

Таблица 3: Нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших препарат КАНУМА

^a Частые = отмеченные у ≥ 1 пациента, получающего препарат КАНУМА

^b Сообщаемые с той же частотой у пациентов, получающих препарат КАНУМА или плацебо, или чаще у пациентов, получающих плацебо, в двойной слепой период исследования LAL CL02

^c Отмеченные в рамках нежелательной реакции у одного пациента, получавшего препарат КАНУМА в исследовании LAL CL02

^d Возраст на момент первого введения: от 4 до 58 лет

^e Отмеченные у ≥ 2 пациентов, получавших препарат КАНУМА.

Один младенец получал лечение в дозе 5 мг/кг один раз в неделю в рамках исследования LAL CL03; при использовании этой дозы о новых нежелательных реакциях не сообщалось. В отсутствие дополнительных клинических данных, эта доза для применения не рекомендуется.

Описание отдельных нежелательных реакции

Гиперчувствительность

У трех из 106 (3 %) пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА в клинических исследованиях, развились признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии. Анафилаксия развивалась во время проведения инфузии не позже чем через год после начала лечения.

В клинических исследованиях у 21 из 106 (20 %) пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА, включая 9 из 14 (64 %) младенцев и 12 из 92 (13 %) детей и взрослых, развились признаки и симптомы, либо соответствующие реакции гиперчувствительности, либо возможно связанные с ней. Отмеченные признаки и симптомы, возникшие у двух или более участников, включали боли в животе, возбуждение, озноб, диарею, экзему, артериальную гипертензию, раздражительность, отек гортани, тошноту, отеки, бледность, зуд, лихорадку/повышение температуры тела, сыпь, тахикардию, крапивницу и рвоту. Большинство реакций развились во время инфузии или в течение 4 часов с момента завершения инфузии.

Транзиторная гиперлипидемия

Согласно известному механизму действия препарата, бессимптомный подъем уровней, циркулирующих в кровотоке холестерина и триглицеридов, наблюдался после начала лечения препаратом КАНУМА. Эти подъемы обычно возникали в течение первых 2-4 недель и ослаблялись в течение дальнейших 8 недель лечения препаратом КАНУМА.

Иммуногенность

У пациентов возникали антитела к лекарственному препарату (АЛП) к себелипазе альфа.

В исследовании LAL CL03 у 4 из 7 младенцев (57 %) во время лечения препаратом КАНУМА появились АЛП. Во время первого выявления АЛП 3 пациента получали дозу 1 мг/кг один раз в неделю и 1 пациент получал дозу 3 мг/кг один раз в неделю. У большинства пациентов, у которых образовались АЛП, это произошло в течение первых 2 месяцев экспозиции. Титры АЛП упали до неопределяемых уровней при продолжении лечения у 3 из 4 пациентов. У двух пациентов выделены антитела, которые in vitro ингибируют активность фермента и его поглощение клетками.

В исследовании LAL CL02 у 5 из 35 детей и взрослых (14 %), которым назначался препарат КАНУМА во время 20-недельного двойного слепого периода исследования, сформировались АЛП. Все пациенты получали 1 мг/кг один раз в две недели. У тех пациентов, у которых образовались АЛП, это произошло в течение первых 3 месяцев экспозиции. При продолжении лечения титры АЛП упали до неопределяемых уровней у всех пациентов. Два пациента имели положительную реакцию только в одной контрольной точке. Ни у одного пациента не возникло антител, in vitro ингибирующих активность фермента или поглощение фермента клетками.

Взаимосвязь между возникновением АЛП к себелипазе альфа и снижением эффективности лечения или развитием нежелательных реакций не выявлено.

Передозировка:

В клинических исследованиях были изучены дозы себелипазы альфа до 5 мг/кг один раз в неделю. Особых симптомов после применения более высоких доз выявлено не было.

В экспериментальных исследованиях на животных по изучению хронической токсичности у молодых яванских макак, полученные результаты не продемонстрировали токсичности в дозах, до 30 раз превышавших дозы у человека.

Взаимодействие:

Исследования по взаимодействию не проводились. Поскольку себелипаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, вероятность того, что она взаимодействует с другими лекарственными препаратами, в том числе цитохром Р450 опосредовано невелика.

Фармакологическая совместимость

Поскольку исследования по совместимости с данным препаратом не проводились, его не следует смешивать с другими препаратами.

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

У пациентов, получавших препарат KAНУМА, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. По этой причине, при введении себелипазы альфа соответствующие медицинские принадлежности должны быть наготове. В случае развития подобных реакций, необходимо незамедлительно прекратить введение препарата КАНУМА и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом, необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и выгоду повторных попыток введения препарата КАНУМА, после наступления тяжелых реакций. Применительно к пациентам, в ходе инфузии, испытавших аллергические реакции, при повторном введении препарата, необходимо проявлять осторожность.

Меры по борьбе с реакциями гиперчувствительности могут включать временное прекращение инфузии, снижение ее скорости и (или) введение антигистаминных препаратов, антипиретиков и (или) кортикостероидов. При временной остановке инфузии она может быть затем возобновлена с меньшей скоростью, с последующим ее увеличением, в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение антипиретиками и (или) антигистаминными препаратами может предупредить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен, пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

Лекарственный препарат может содержать следы белка куриного яйца. Пациенты с выявленными аллергическими реакциями на куриное яйцо были исключены из клинических исследований.

После первой инфузии себелипазой альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее часа с целью мониторинга за состоянием и выявлением симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 33 мг натрия на флакон и вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Эти факторы, необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограниченным потреблением натрия.

Особые меры предосторожности при утилизации и прочем обращении

Неиспользованный препарат и отработанный материал должны быть утилизированы, в соответствии с принятыми в данном регионе требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл концентрата во флакон из прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса 1, укупоренный резиновой пробкой, уплотненной алюминиевой крышкой с пластмассовым отрывающимся колпачком.

На флакон наклеивают этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре (2-8) °С. Не замораживать!

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бакстер Онкология ГмбХ, Kantstrasse 2, 33790, Halle/Westfalen, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Алексион Юроп САС

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакологические свойства

Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой (rhLAL), очищенной от яичного белка трансгенных кур, с той же аминокислотной последовательностью, что и у нативного человеческого фермента. Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с 6 N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью Маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.

Себелипаза альфа — рекомбинантная лизосомная кислая липаза, фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — это редкое заболевание, со значимыми функциональными нарушениями и высокой смертностью, которое поражает людей от младенческого до взрослого возраста. ДЛКЛ у младенцев представляет собой неотложное состояние с быстрым прогрессированием заболевания в течение нескольких недель, обычно приводящее к летальному исходу в первые 6 месяцев жизни. ДЛКЛ является аутосомно-рецессивной лизосомной болезнью накопления, характеризующейся генетическим дефектом, приводящим к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ).

Дефицит ЛКЛ приводит к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах разных популяций клеток, органов и системах органов, включая гепатоциты и макрофаги. В печени это накопление приводит к гепатомегалии, повышенному содержанию жиров, повышению уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом повреждении печени, и к прогрессированию фиброза, развитию цирроза и осложнений терминальной стадии заболевания печени. ДЛКЛ в селезенке приводит к развитию спленомегалии, анемии и тромбоцитопении. Накопление липидов в стенке кишечника приводит к нарушению всасывания питательных веществ и задержке роста. Обычно развивается дислипидемия с увеличением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в сочетании с увеличением содержания жира в печени и повышением уровня трансаминаз. Кроме поражения печени, у пациентов с ДЛКЛ наблюдается высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и быстрое развитие атеросклероза.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у детей с впервые выявленным дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CLО3

В многоцентровом открытом несравнительном исследовании LAL-CL03 изучалась эффективность и безопасность себелипазы альфа у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстропрогрессирующего заболевания, в том числе, с быстропрогрессирующей печеночной недостаточностью и тяжелой гепатоспленомегалией, в возрасте от 1 до 6 месяцев Пациенты получали терапию препаратом Канума® в дозе 0,35 мг/кг 1 раз в неделю (р/нед) в течение 2 недель, затем 1 мг/кг 1 раз в неделю. В зависимости от клинического ответа на проводимую терапию, через 1 месяц дозировка препарата была увеличена до З мг/кг 1 раз в неделю, разрешалось увеличение дозы себелипазы альфа до 5мг/кг 1 раз в неделю. Результат эффективности терапии препаратом показал, что выживаемость пациентов, получавших лечение препаратом Канума®, улучшилась по сравнению с пациентами с ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами, не получавших терапии.

В исследовании LAL CL03 6 из 9 младенцев, получавших препарат Канума®, дожили до 12 месяцев и более (67% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 30% до 93 %). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 месяцев. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 0% до 16%).

Применение себелипазы альфа привело к увеличению набора массы тела; улучшения были отмечены в первые несколько недель лечения и сохранялись до конца исследования. На 240-й неделе по сравнению с исходным уровнем наблюдалось увеличение среднего процентиля массы тела к возрасту с 12,74 до 43,17%, а средняя концентрация сывороточного альбумина увеличилась с 26,9 до 31,98 г/л. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю привело к дополнительному улучшению набора массы тела, к улучшениям в течении лимфаденопатии, и увеличению уровня сывороточного альбумина.

Исследование LAL-CL08

В многоцентровом, открытом исследовании LAL-CL08 изучалась эффективность и безопасность себелипазы альфа у 10 детей в возрасте 8 месяцев и младше с подтвержденным диагнозом быстро прогрессирующего ДЛКЛ, требующего срочного вмешательства, включая (но не ограничиваясь): выраженное увеличение объема живота и гепатомегалию, задержку физического развития, нарушение свертываемости крови, анемию тяжелой степени, и/или наличие родного брата или сестры с быстро прогрессирующим течением ДЛКЛ. Все пациенты получали терапию препаратом Канума® в дозе 1 мг/кг 1 р/нед.. В зависимости от клинического ответа доза препарата была увеличена до 3 мг/кг 1 р/нед через 4 недели; затем до 5 мг/кг 1 р/нед и до 7,5 мг/кг 1 р/нед у одного пациента.

Эффективность показала, что оценка Каплана-Мейера процентного соотношения (95 % доверительный интервал [ДИ]) пациентов, доживших до возраста 12, 18, 24 и 36 месяцев, составило 90% (55,5-99,7 %), 80 % (44,4-97,5%), 80% (44,4-97,5%) и 75% (34,9%-96,8%), соответственно. Снижение уровней АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и общего билирубина, а также повышение уровня сывороточного альбумина наблюдались в общей популяции исследования, с медианой изменения от исходного уровня до последней оценки, равной -34,5 ед./л, -66,67 МЕ/л, -63,64 мкмоль/л и 33,33 г/л, соответственно.

Наблюдалось постепенное увеличение роста и массы тела. Медиана изменений по сравнению с исходным уровнем по 7-значениям соотношения массы тела и роста (ИМТ) снижалась до 4-й недели включительно. Начиная с 24-й недели, наблюдались стойкие улучшения. На 144-й неделе медиана изменений (диапазон) по Z-значению для ИМТ составила 3,07 (-1,0, 5,3) от исходного уровня.

Дети и взрослые с дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CL02

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LAL-CL02, изучалась эффективность и безопасность себелипазы альфа у 66 детей и взрослых с ДЛКЛ в возрасте от 4 до 58 лет, со значениями АЛТ ≥1,5 относительно верхней границы нормы (ВГН). Пациенты получали терапию либо лекарственным препаратом Канума® в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, либо плацебо в течение 20 недель в двойном слепом периоде.

Статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам наблюдалось в группе пациентов, проходивших лечение препаратом Канума®по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, на момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (53%) в группе проходивших лечение препаратом Канума® и 6,7 Ед/л (- 6%) в группе получавших плацебо.

Из 26 пациентов с парными биопсиями печени, у 63% (10/16) пациентов, получавших лечение препаратом Канума®, было зафиксировано снижение выраженности стеатоза печени (как минимум 5% снижение), что измерялось методом морфометрии по сравнению с 40% (4/10) пациентов на плацебо. Это различие не было статистически значимым.

Открытый период

Шестьдесят пять из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 недель) с введением препарата Канума® в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели. У пациентов, получавших препарат Канума® в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровней АЛТ, достигнутое во время первых 20 недель лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП.

У пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода, начало лечения препаратом Канума® во время открытого периода дало быстрое улучшение уровней АЛТ и липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП, аналогично пациентам, рандомизированным исходно для получения Канумы во время двойного слепого периода.

Исследование LAL-CL01/LAL-CL04

В отдельном открытом исследовании (LAL CL01/LAL CL04) у взрослых пациентов с ДЛКЛ, улучшение показателей уровня сывороточных трансаминаз и липидов сохранялось в течение 260-недельного периода лечения. Восемь из девяти пациентов перешли из исследования LAL-CL01 через 4 недели лечения (0,35 мг/кг р/нед, 1 мг/кг 1 р/нед или 3 мг/кг 1 р/нед) в исследование LAL-CL04 (1 мг/кг или З мг/кг 1 раз в 2 недели), при этом 5 пациентов получали дозировку 1 мг/кг 1 раз в 2 недели и 3 пациента — дозировку З мг/кг 1 р/нед. Повышение уровней сывороточных трансаминаз и холестерина ЛПНП и снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в период, когда пациенты не получали лечение себелипазой альфа.

Исследование LAL-CL06

В многоцентровом, открытом исследовании LAL-CL06 изучалась эффективность и безопасность себелипазы альфа у 31 ребенка и взрослого с ДЛКЛ, включая пациентов, которые не подходили для предшествующих клинических исследований. Как минимум, 4 пациента в исследовании должны были быть в возрасте от 2 до 4 лет.

Пациенты получали терапию препаратом Канума® в начальной дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели. Одиннадцать из 13 пациентов, у которых произошло увеличение дозировки, получили увеличение исходной дозировки с 1 мг/кг 1 раз в 2 недели до 3 мг/кг 1 раз в 2 недели, и 4 из этих пациентов получили дальнейшее увеличение дозировки до З мг/кг 1 раз в 2 недели .

Активность сывороточных трансаминаз (АЛТ/АСТ) была повышена на исходном уровне примерно у 75% пациентов, и примерно у половины пациентов концентрация была > 1,5 относительно ВГН. Снижение уровней АЛТ и АСТ было очевидным на 4-й неделе и сохранялось во время длительного лечения себелипазой альфа, со средними изменениями от исходного уровня на 144-й неделе, составившими -40,3 ед./л (-32,0%) и -42,2 ед./л (34,2%) соответственно.

Кратковременное повышение уровней общего холестерина, холестерина не-ЛПВП и холестерина ЛПНП наблюдалось вскоре после начала лечения (4-я неделя), а затем, к следующей оценке на 8-й неделе, наблюдалось их снижение ниже исходного уровня. Продолжение длительной терапии себелипазой альфа привело к улучшению профиля липидного профиля сыворотки крови, при этом средние изменения уровней холестерина ЛПНП, триглицеридов и холестерина не-ЛПВП на 144-й неделе по сравнению с исходным уровнем составили -54,2, -47,5 и -63,7 мг/дл, соответственно. Средние значения процентного изменения составили -31,2, -19,1 и -30,3%, соответственно. Наблюдалось повышение холестерина ЛПВП со средним повышением от исходного уровня к 144-й неделе на 10,2 мг/дл и средним значением процентного увеличения на 39,7%.

Данные биопсии печени у детей и взрослых

Биоптаты печени 59 пациентов, включенных в исследования LAL-CL02 и LAL CL06, были оценены независимым патологом в центральном учреждении, который не знал о сроках исследования и назначенном лечении.

Биопсию печени оценивали по шкале фиброза Исхак у 59 пациентов исходно и у 38 пациентов через 12 месяцев (т.е. через 12 месяцев лечения себелипазой альфа). У 36 пациентов имелись показатели по шкале Исхак как исходно, так и на 12-м месяце.

Исходно у 3 из 59 пациентов (5%) показатель по шкале Исхак составил 0 баллов (отсутствие фиброза), у 15 пациентов (25%) показатель по шкале Исхак составил 6 баллов, что указывает на подтверждённый или прогрессирующий цирроз. На 12-й месяц наблюдалось улучшение показателя по шкале Исхак, когда у 9 из 38 пациентов (24%) он составил 0 баллов, а у 7 пациентов (18%) 6. В целом, на 12-й месяц у 31 из 36 пациентов (86,1%) зарегистрировано улучшение или отсутствие ухудшения показателя по шкале Исхаю На 12-й месяц у 10 пациентов (28%) наблюдалось уменьшение показателя по шкале Исхака на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем, включая переход от стадии 2 к стадии 0, от стадии 3 к стадиям 1 и 0, от стадии 5 до стадии 0 (снижение на >З балла) и от стадии 6 к стадиям 4 и 3. У этих 10 пациентов со снижением показателя по шкале Исхак на ≥ 2 балла также имелись существенные улучшения других, связанных с исследованием, показателей, например, уровней АЛТ, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и холестерина не-ЛПВП за тот же период времени.

С учетом критериев соответствия ожидалось, что большее число пациентов в исследовании LAL CL06 должны были иметь цирроз и более тяжело контролируемое заболевание, нежели пациенты в исследовании LAL-CL02, из-за более продвинутой стадии заболевания печени на исходном уровне. Результаты биопсии печени в исследованиях LAL-CL02 и LAL CL06 соответствовали друг другу. На исходном уровне в обоих исследованиях у большинства пациентов был микровезикулярный стеатоз (57 из 59, 97%), в том числе у 45 из 59 пациентов (76 %) со значением 4 (шкала от 0 до 4, тяжелая степень определяется как значение, равное 4, и эквивалентна > 66% пораженных/замещенных соединительной тканью гепатоцитов), как и ожидалось при наличии основного заболевания. На 12-м месяце доля пациентов с микровезикулярным стеатозом тяжелой степени уменьшилась: 17 из 38 пациентов (45%) имели > 66 % пораженных/замещенных гепатоцитов (4 балла).

Педиатрическая популяция

На момент введения первой дозы восемьдесят восемь из 125 пациентов (70%), получавших себелипазу альфа во время клинических исследований, были детского и подросткового возраста (от 1 месяца до 18 лет).