Инструкция по применению показания дозы

Препарат Фостер^® содержит беклометазона дипропионат и формотерол — два активных вещества с разными механизмами действия, которые проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.

Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на дыхательные пути и легкие, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1-3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Клиническая эффективность и безопасность

Бронхиальная астма

Клиническая эффективность препарата Фостер^® при его применении в качестве регулярной терапии

Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы.

В ходе 24-недельного клинического исследования было показано, что эффект на показатели ФВД препарата Фостер^® соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект на показатели ФВД одного беклометазона дипропионата.

Клиническая эффективность препарата Фостер^® при его применении в качестве регулярной и облегчающей (для снятия симптомов бронхиальной астмы) терапии (Maintenance And Reliever Therapy — MART)

В клиническом исследовании, проведенном у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, проводилось сравнение эффективности препарата Фостер^®, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза/сут) и по потребности для снятия симптомов астмы (в общей сложности до 8 ингаляций/сут) и эффективности препарата Фостер^®, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза/сут) плюс применение сальбутамола по потребности. Было показано, что препарат Фостер^® при его применении для регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы достоверно увеличивал время до развития первого тяжелого обострения бронхиальной астмы (определяемого, как усугубление тяжести течения бронхиальной астмы, приводящее к госпитализации или лечению в блоке интенсивной терапии, или к необходимости приема пероральных ГКС в течение более чем 3 дней), по сравнению с применением препарата Фостер^® в качестве регулярной терапии плюс применение сальбутамола по потребности.

Частота развития тяжелого обострения бронхиальной астмы на 1 пациента/год была значительно и статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших препарат Фостер^® в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы, по сравнению с группой пациентов, принимавших препарат Фостер^® в качестве регулярной терапии и сальбутамол при симптомах бронхиальной астмы (0.1476 против 0.2239 соответственно). Пациенты в группе применения препарата Фостер^® в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы достигали более значимого клинического улучшения в контроле над симптомами бронхиальной астмы. В обеих группах наблюдалось одинаковое уменьшение среднего количества ингаляций препаратов для снятия симптомов бронхиальной астмы в сутки и процента пациентов, принимающих препараты для снятия симптомов бронхиальной астмы.

В другом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с бронхиальной астмой, при применении провокации бронхоспазма метахолином было показано, что однократная доза препарата Фостер^® в дозе 100+6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола в дозе 200 мкг.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

В двух 48-недельных клинических исследованиях, проведенных у пациентов с тяжелой ХОБЛ (30%< ОФВ₁ % <50%), оценивались эффекты на функцию легких и частоту обострений (определявшихся как состояния, потребовавшие курса пероральных ГКС и/или курса антибиотиков и/или госпитализации).

Одно опорное клиническое исследование показало достоверное улучшение функции легких по сравнению с формотеролом через 12 недель лечения (первичная конечная точка: изменение ОФВ₁ перед приемом очередной дозы; скорректированное среднее различие между препаратом Фостер^® и формотеролом — 69 мл), также как и улучшение функции легких по сравнению с формотеролом на каждом визите в клинику в течение всего периода лечения (48 недель). Исследование продемонстрировало, что за 48 недель лечения у 1199 пациентов с тяжелой ХОБЛ среднее количество обострений на пациента в год (частота обострений, первичная составная конечная точка эффективности) было статистически значимо снижено при применении препарата Фостер^® по сравнению с лечением формотеролом (скорректированная средняя частота 0.80 по сравнению с 1.12 в группе формотерола, скорректированное соотношение 0.72, р <0.001). Кроме того, препарат Фостер^® статистически достоверно увеличивал время до первого обострения по сравнению с формотеролом. Превосходство препарата Фостер^® над формотеролом было также подтверждено в отношении частоты обострений в подгруппах пациентов, принимавших или не принимавших тиотропия бромид в качестве одновременно принимаемого препарата.

Другое опорное клиническое исследование, представляющее собой рандомизированное исследование, проведенное в 3 параллельных группах пациентов с участием 718 пациентов, подтвердило превосходство препарата Фостер^® по сравнению с лечением формотеролом в отношении изменения ОФВ₁ перед приемом очередной дозы в конце лечения (через 48 недель) и продемонстрировало не меньшую эффективность препарата Фостер^® по сравнению с фиксированной комбинацией будесонида и формотерола по тому же показателю.

Системная экспозиция беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации препарата Фостер^® сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших препарат Фостер^® однократно (4 дозы по 100+6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная C_max при применении препарата Фостер^® были соответственно на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0.5 ч против 2 ч) при применении препарата Фостер^® по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации (препарат Фостер^®) или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные C_max формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата Фостер^®, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

У здоровых добровольцев использование спейсерного устройства АэроЧамбер Плюс^® в сравнении с использованием стандартного актуатора увеличивало поступление в легкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41% и 45% соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10%, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась.

Исследование по оседанию компонентов препарата в дыхательных путях, проведенное у стабильных пациентов с ХОБЛ, здоровых добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой, показало, что в среднем 33% от номинальной дозы оседает в легких пациентов с ХОБЛ по сравнению с 34% — у здоровых лиц и 31% — у пациентов с бронхиальной астмой.

В течение 24 ч после ингаляции плазменные экспозиции Б-17-МП и формотерола были сопоставимы во всех 3 группах. Суммарная экспозиция беклометазона дипропионата была больше у пациентов с ХОБЛ, чем у пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев.

Беклометазона дипропионат

Всасывание, распределение и метаболизм

Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, обладающий более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство — беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы соответственно.

После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), небольшим V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.

Связывание с белками плазмы умеренно высокое.

Выведение

Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с калом в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T_1/2 беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона.

Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. они практически не выводятся почками.

Формотерол

Всасывание и распределение

После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменная C_max неизмененного формотерола достигается в пределах 0.5-1 ч. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом связывание с альбумином составляет 34%. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении в терапевтических дозах. После приема внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной.

Метаболизм

Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы CYP450.

Выведение

После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером.

После приема формотерола внутрь (40-80 мкг) у здоровых добровольцев 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная/почечная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась, однако, т.к. формотерол преимущественно выводится путем печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелым циррозом печени.

Препарат Фостер показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС + бета₂-адреномиметик длительного действия):

• у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и бета_2-адреномиметиков быстрого действия;
• у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ):

• лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ₁ <50% от его расчетного нормального значения) и анамнезом повторных обострений, у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.

Препарат Фостер^® предназначен для ингаляционного применения.

Бронхиальная астма

Препарат Фостер^® не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор доз действующих веществ, входящих в состав препарата Фостер^®, происходит индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении их дозы.

В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз активных веществ, чем таковая в препарате Фостер^®, им следует принимать соответствующие дозы бета₂-адреномиметиков и/или ГКС в отдельных ингаляторах. Беклометазона дипропионат в препарате Фостер^® характеризуется экстрамелкодисперсным распределением частиц аэрозоля, что приводит к более выраженному эффекту, чем у беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля (так, 100 мкг беклометазона дипропионата с экстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля в препарате Фостер^® эквивалентны 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля). Поэтому общая суточная доза беклометазона дипропионата, применяемого в препарате Фостер^®, должна быть ниже, чем общая доза беклометазона дипропионата, применяемого в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределение частиц аэрозоля.

Это следует принимать во внимание, когда пациент переводится с беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля на препарат Фостер^®: доза беклометазона дипропионата в препарате Фостер^® должна быть ниже, и следует проводить ее подбор в зависимости от индивидуальной потребности пациентов.

Существуют два подхода для лечения бронхиальной астмы препаратом Фостер^®:

• регулярная терапия — препарат Фостер^® применяется в качестве регулярной терапии с применением дополнительно бронходилататора быстрого действия по потребности;
• регулярная терапия и применение по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы — препарат Фостер^® применяют в качестве регулярной терапии и в ответ на развитие симптомов бронхиальной астмы по потребности.

Регулярная терапия

Пациентам следует рекомендовать иметь при себе отдельный ингалятор с бронходилататором быстрого действия, которым они могут пользоваться для снятия симптомов бронхиальной астмы в любое время.

Взрослым (18 лет и старше) — по 1 или 2 ингаляции 2 раза/сут. Максимальная суточная доза — 4 ингаляции.

Регулярная терапия и применение по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы

Пациенты принимают свою постоянную ежедневную дозу препарата Фостер^® и дополнительно принимают препарат Фостер^® по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы. Пациентам следует рекомендовать всегда иметь при себе препарат Фостер^® для снятия симптомов бронхиальной астмы.

Рассмотреть вопрос о необходимости применения препарата Фостер^® в качестве регулярной терапии и по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы особенно следует:

• у пациентов с неполностью контролируемой бронхиальной астмой и нуждающихся в препаратах для снятия симптомов астмы;
• у пациентов с обострением бронхиальной астмы в прошлом, потребовавшем медицинского вмешательства.

Пациенты, которые часто применяют большое количество ингаляций препарата Фостер по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития дозозависимых нежелательных эффектов.

Взрослым (18 лет и старше) — рекомендованная доза для регулярной терапии составляет по 1 ингаляции 2 раза/сут (1 ингаляция утром и 1 ингаляция вечером).

В ответ на развитие симптомов бронхиальной астмы пациенты могут провести одну дополнительную ингаляцию препарата Фостер^®. Если через несколько минут симптомы сохраняются, следует провести вторую дополнительную ингаляцию препарата Фостер^®.

Максимальная суточная доза — 8 ингаляций препарата Фостер^®.

Пациентам, которым требуется частое применение ингаляций для снятия симптомов бронхиальной астмы, следует настоятельно рекомендовать обратиться к врачу. Следует переоценить тяжесть бронхиальной астмы у таких пациентов и пересмотреть их регулярную терапию.

Дети и подростки младше 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Фостер^® у детей и подростков младше 18 лет изучена недостаточно, поэтому дать рекомендации по режиму дозирования препарата у пациентов детского и подросткового возраста не представляется возможным.

Состояние пациентов должно регулярно переоцениваться врачом, т.к. режим дозирования препарата Фостер^® поддерживается на оптимальном уровне и изменяется только по рекомендации врача. Дозу следует титровать до минимального значения, на фоне которого сохраняется оптимальный контроль над симптомами бронхиальной астмы. При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос в отношении постепенного уменьшения дозы препарата Фостер^®. В случае снижения дозы важным является регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата. При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата, на следующем этапе можно попытаться перевести пациента на прием одного ингаляционного ГКС.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости ежедневного применения препарата Фостер^®, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы.

ХОБЛ

Взрослым (18 лет и старше) — по 2 ингаляции 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста нет необходимости в специальном подборе дозы препарата.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет данных о применении препарата Фостер^® (см. раздел «Фармакокинетика»).

Инструкция по применению ингалятора

Врач или другой медицинский работник должны обучить пациента правильно пользоваться ингалятором и периодически проверять технику проведения ингаляции. Правильное пользование дозированным ингалятором является обязательным условием для успешного лечения. Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать листок-вкладыш и следовать имеющимся в нем рекомендациям.

У ингалятора Фостер^® на задней стороне распыляющего устройства имеется счетчик доз (для формы выпуска, содержащей 120 доз) или индикатор доз (для формы выпуска, содержащей 180 доз), которые показывают, сколько ингаляционных доз осталось. Для формы выпуска, содержащей 120 доз, при каждом нажатии на баллон и распылении аэрозоля показания счетчика доз уменьшаются на одну единицу. Для формы выпуска, содержащей 180 доз, при каждом нажатии на баллон и распылении аэрозоля индикатор немного поворачивается, при этом количество оставшихся ингаляционных доз отображается с интервалом в 20 доз.

Не следует допускать падения ингалятора, т.к. это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз или индикаторе доз.

Проверка работы (тестирование) ингалятора

Перед первым применением ингалятора или если он не использовался в течение 14 дней и более, следует выпустить 1 дозу аэрозоля в воздух, для того чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно.

После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 120 доз, счетчик должен показывать цифру 120.

После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 180 доз, индикатор должен показывать цифру 180.

Порядок проведения ингаляции

Всегда, когда это возможно, следует проводить ингаляции в положении «стоя» или «сидя».

1. Пациенту следует снять защитный колпачок с мундштука ингалятора и проверить его чистоту: мундштук должен быть чистым, незапыленным и не иметь загрязнений или других инородных объектов.
2. Пациенту следует как можно более медленный и глубокий выдох.
3. Пациенту следует держать баллон вертикально, таким образом, чтобы дно ингалятора было направлено вверх, и обхватить губами мундштук, не прикусывая его зубами.
4. Пациенту следует сделать максимально возможный медленный и глубокий вдох через рот. После начала вдоха нажать на дно баллона, чтобы выпустить 1 дозу аэрозоля, продолжая при этом делать глубокий вдох.
5. После вдоха следует как можно дольше задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и произвести медленный выдох. Не следует производить выдох в ингалятор.

Чтобы провести дополнительную ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении в течение приблизительно 30 секунд и затем повторить этапы со 2 по 5.

Внимание: не следует проводить этапы 2-5 слишком быстро.

После использования ингалятора следует плотно закрыть мундштук защитным колпачком и проверить счетчик или индикатор доз.

Рекомендуется приобрести новый ингалятор, когда счетчик доз или индикатор доз показывает число 20. Когда счетчик или индикатор доз показывает 0, следует прекратить использование ингалятора, поскольку любых количеств аэрозоля, оставшихся в устройстве, может быть недостаточно для получения полной дозы.

Если во время проведения ингаляции аэрозоль частично выходит из верхней части ингалятора или из уголков рта пациента, следует повторить процедуру ингаляции, начиная с этапа 2.

Пациентам со слабыми руками удобнее держать ингалятор двумя руками. Следовательно, нужно удерживать дно баллона двумя указательными пальцами, а основание ингалятора — двумя большими пальцами.

После проведения ингаляции необходимо прополоскать водой ротовую полость и горло или почистить зубы (см. раздел «Особые указания»).

Очистка ингалятора

Для регулярной очистки ингалятора пациентам следует снять защитный колпачок с мундштука и протереть мундштук снаружи и изнутри сухой тканью. Очистку ингалятора следует проводить раз в неделю.

Пациенты не должны извлекать баллон из ингалятора и не должны использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Пациенты, которым трудно синхронизировать распыление аэрозоля и вдох, могут использовать спейсер АэроЧамбер Плюс^®. Лечащий врач, работник аптеки или медицинская сестра должны проинструктировать таких пациентов по правильному использованию и уходу за ингалятором и спейсерным устройством и проверить их технику проведения ингаляции, чтобы гарантировать оптимальное поступление вдыхаемого препарата в легкие. При использовании спейсерного устройства АэроЧамбер Плюс^® оптимальная техника ингаляции достигается при проведении одного непрерывного медленного и глубокого вдоха через спейсер без задержки между нажатием на ингалятор и началом вдоха.

Препарат Фостер^® содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Нежелательные эффекты, которые ассоциировались с беклометазона дипропионатом и формотеролом, применяемыми в виде фиксированной комбинации в препарате Фостер^® и при их применении в виде отдельных препаратов, представлены ниже и сгруппированы по системно-органным классам. Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательного эффекта не представляется возможным.

Инфекции и инвазии: часто — фарингит, кандидоз полости рта, пневмония^* (у пациентов с ХОБЛ); нечасто — грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит, ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — гранулоцитопения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит; очень редко — реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко — угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипокалиемия, гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто — возбужденное состояние; очень редко — психомоторная гиперактивность, нарушения сна, беспокойство, депрессия, агрессия, отклонения в поведении (преимущественно у детей).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко — глаукома, катаракта; частота неизвестна — нечеткость («размытость») зрения (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — тубоотит.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT_с, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, фибрилляция предсердий^*; редко — желудочковые экстрасистолы, стенокардия.

Со стороны сосудов: нечасто — гиперемия, «приливы» крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: часто — дисфония; нечасто — кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко — парадоксальный бронхоспазм; очень редко — одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница; редко — ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечные спазмы, миалгия; очень редко — замедление роста у детей и подростков.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — нефрит.

Общие реакции: очень редко — периферические отеки; частота неизвестна — утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, повышение концентрации свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови, уменьшение концентрации кортизола в крови^*; редко — повышение АД, снижение АД; очень редко — снижение плотности костной ткани.

^* Один связанный несерьезный случай пневмонии был зарегистрирован у одного пациента, получавшего препарат Фостер^® в опорном клиническом исследовании, проводившемся у пациентов с ХОБЛ. Другими побочными реакциями, наблюдаемыми при использовании препарата Фостер^® в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с ХОБЛ, были уменьшение концентрации кортизола в крови и фибрилляция предсердий.

Описание отдельных нежелательных реакций

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие пароксизмального бронхоспазма (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением формотерола: гипокалиемия, головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QT_c.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки.

Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клиническими симптомами, можно лечить с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер^®.

При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропионат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении ингаляционных ГКС в высоких дозах в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения минеральной плотности костной ткани, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы (см. раздел «Особые указания»).

Возможны также реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

• повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• при беременности и родах;
• в период грудного вскармливания;
• при туберкулезе легких, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания;
• при тиреотоксикозе;
• при феохромоцитома; при сахарном диабете;
• при неконтролируемой гипокалиемии (т.к. лечение бета₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, ГКС и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией — см. раздел «Особые указания»);
• при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе;
• при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• при нарушениях ритма сердца, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии;
• при тяжелой артериальной гипертензии;
• при наличии аневризмы любой локализации;
• при наличии других тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда, хронической ИБС, хронической сердечной недостаточности, окклюзионных сосудистых поражений, особенно атеросклеротических);
• при врожденном или развившемся при применении лекарственных препаратов удлинении интервала QT_c >0.44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности при беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие, проведенные на животных, не выявили каких-либо клинически значимых эффектов.

Беременность

Нет клинических данных по применению препарата Фостер^® при беременности. Исследования, проведенные на животных, с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только после их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием бета₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения при беременности и, особенно, в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию.

При беременности препарат Фостер^® следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Период грудного вскармливания

Клинических данных по применению препарата Фостер^® в период грудного вскармливания у человека недостаточно. Хотя отсутствуют данные экспериментальных исследований у животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у человека, но у животных он выделялся с грудным молоком.

Препарат Фостер^® можно применять у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата Фостер^®, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.

Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QT_c, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственных препаратов (QT_c>0.44 сек) следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c.

Также требуется соблюдение осторожности, когда препарат Фостер^® применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией. При лечении бета₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, т.к. нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикостероиды, ГКС и диуретики (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ингаляции формотерола в высоких дозах могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом во время применения препарата Фостер^® следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Если планируется общая анестезия препаратами галогенированных углеводородов, необходимо предупредить пациента не проводить ингаляции препарата Фостер^® в течение, как минимум, 12 ч до начала анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).

Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу препарата Фостер^® у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение препаратом Фостер^® нельзя резко прекращать, дозу препарата следует снижать постепенно и под контролем врача.

Если пациент считает лечение неэффективным, он должен обратиться к врачу. Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, поэтому требуется срочное проведение медицинского обследования пациента. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию — о необходимости применения антибиотиков.

Не следует начинать лечение препаратом Фостер^® во время обострения бронхиальной астмы, или если у них наблюдается значительное усугубление тяжести ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения препаратом Фостер^® могут возникать серьезные, связанные с бронхиальной астмой, нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения препаратом Фостер^®, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм должен купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию препаратом Фостер^®, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, перевести пациента на альтернативную терапию.

Препарат Фостер^® не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Для лечения острого приступа бронхиальной астмы пациентам следует рекомендовать всегда иметь при себе бронходилататор быстрого действия: или Фостер^® (для пациентов, применяющих этот препарат в качестве регулярной терапии и по потребности для снятия симптомов астмы), или отдельный бронходилататор быстрого действия (для пациентов, применяющих препарат Фостер^® в качестве только регулярной терапии).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости ежедневного приема препарата Фостер^® в соответствии с данными врачом рекомендациями, даже если у него отсутствуют проявления бронхиальной астмы.

Ингаляции препарата Фостер^® для снятия симптомов бронхиальной астмы следует проводить в ответ на развитие астматических симптомов, но они не предназначены для регулярного профилактического применения, например, перед физической нагрузкой. Для этого следует рассмотреть возможность применения отдельного бронходилататора быстрого действия.

При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата Фостер^®. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата Фостер^® (см. раздел » Режим дозирования»).

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому и, реже, ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревогу, депрессию или агрессию (особенно у детей).

Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся дети моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковым моментом развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение препаратом Фостер^®.

Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС, могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва. Пациентам, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска. Эту возможность остаточного нарушения функции надпочечников всегда следует иметь в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях необходимо рассматривать вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, получавших лечение ингаляционными ГКС, наблюдалась повышенная частота развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации. Имеются некоторые данные в пользу повышенного риска развития пневмонии при увеличении доз ГКС, однако это не было убедительно продемонстрировано во всех исследованиях. Нет доказательств внутригрупповых различий в величине риска развития пневмонии при применении разных ингаляционных ГКС. Врачи должны сохранять настороженность в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления этого вида инфекций совпадают с симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ.

Зрительные нарушения

Возможны сообщения о зрительных нарушениях при системном и местном применении ГКС. Если у пациента появляются такие симптомы, как затуманенное зрение или другие нарушения зрения, пациент должен быть направлен к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР), о которых сообщалось при применении системных ГКС и ГКС для местного применения.

Кандидоз полости рта

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот и глотку водой или чистить зубы после ингаляции с целью минимизации риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее чем 100 мг на дозу (приблизительно 7 мг в одной дозе). При применении терапевтических доз количество этанола является очень незначительным и не представляет риска для пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фостер^® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности маловероятно.

Ингаляционные дозы препарата Фостер^® до 12 кумулятивных доз аэрозоля (общая доза беклометазона дипропионата 1200 мкг, формотерола 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой. Кумулятивное лечение не вызывало нежелательного влияния на жизненно важные функции, серьезных или тяжелых нежелательных эффектов не наблюдалось.

Формотерол

Симптомы: чрезмерно высокие дозы формотерола могут привести к эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков — тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение QT_c-интервала, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.

Лечение: при появлении симптомов передозировки формотерола показано поддерживающее основные функции организма и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях — госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов при соблюдении крайней осторожности, т.к. применение бета-адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм. Необходимо мониторирование содержания калия в плазме крови.

Беклометазона дипропионат

Однократная ингаляция доз беклометазона дипропионата, значительно превышающих рекомендуемые дозы, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев (по данным определения концентрации кортизола в плазме крови) нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. У таких пациентов следует продолжать лечение в дозе, достаточной для контроля над симптомами бронхиальной астмы.

При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав препарата Фостер^® беклометазона.

При хронической передозировке беклометазона дипропионата имеется риск угнетения функции коры надпочечников. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Лечение следует продолжать в дозе, достаточной для достижения контроля симптомов бронхиальной астмы.

Фармакокинетическое взаимодействие

Беклометазона дипропионат подвергается очень быстрому метаболизму с помощью ферментов эстераз. По сравнению с некоторыми другими ГКС, метаболизм беклометазона в меньшей степени зависит от активности изоферментов подсемейства CYP3A, потому его фармакокинетические взаимодействия на уровне метаболизма являются маловероятными, однако нельзя исключить возможность системных эффектов при одновременном применении сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении таких препаратов рекомендуется соблюдать осторожность и проводить соответствующий мониторинг.

Фармакодинамическое взаимодействие

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Препарат Фостер^® не следует применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

При совместном применении препарата Фостер^® и других бета-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие бета-адренергические препараты.

Совместное применение препарата Фостер^® и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

В результате применения бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикоидами, ГКС и диуретиками, (см. раздел «Особые указания»). Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания в препарате Фостер^® небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительность к этанолу.

До начала использования препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.

Срок годности — 21 месяц. Не применять по истечении срока годности.

После начала использования препарата

Хранить не более 3 месяцев при температуре не выше 25°С в пределах срока годности препарата. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение препарата в холодильнике недопустимо.

Баллон находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.