Инклисиран уколы от холестерина инструкция по применению

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Инструкция по применению Сибрава 284 мг/1,5 мл 1 шт. раствор для подкожного введения

Состав

Раствор для подкожного введения

1.5 мл — шприцы — пачки картонные — По рецепту

Фармакологическое действие 

Гиполипидемическое средство. Действует через естественный механизм снижения холестерина ЛПНП. Инклисиран снижает продукцию белка, который способствует увеличению уровня холестерина ЛПНП в крови, что приводит к снижению уровня Вашего ХС-ЛПНП в крови.

Показания 

Взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете: в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина ЛПНП; в качестве монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при

непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят п/к в область живота. Рекомендуемая разовая доза составляет 284 мг. После первой п/к инъекции вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Альтернативные места п/к инъекций — верхняя часть плеча или бедро.

Побочное действие

Местные реакции: часто — боль, покраснение, сыпь.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к инклисирану, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, тяжелое заболевание почек, тяжелое заболевание печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничен; в связи с чем у таких пациентов данное средство следует применять с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени инклисиран следует применять с осторожностью.

Применение у детей

Безопасность и эффективность инклисирана у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Особые указания

В период лечения инклисираном пациент должен всегда соблюдать гипохолестеринемическую диету и продолжать принимать препарат из группы статинов.

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум 72 часов после введения инклисиран.

Сибрава — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(000689)-(РГ-RU)

Листок-вкладыш – информация для пациента

Сибрава, 284 мг, раствор для подкожного введения

Инклисиран

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Перед применением препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки или медицинской сестре.
• Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Сибрава, и для чего его применяют
2. О чем следует знать перед применением препарата Сибрава
3. Применение препарата Сибрава
4. Возможные нежелательные реакции
5. Хранение препарата Сибрава
6. Содержимое упаковки и прочие сведения

1. Что из себя представляет препарат Сибрава и для чего его применяют

Действующим веществом препарата является инклисиран, который относится к фармакотерапевтической группе под названием: гиполипидемические средства; другие гиполипидемические средства.

Показания к применению

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
• в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Способ действия препарата Сибрава

Инклисиран использует один из естественных механизмов нашего собственного организма для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Инклисиран снижает продукцию белка, который способствует увеличению уровня ХС-ЛПНП в крови. Таким образом, применение препарата Сибрава позволяет снижать уровень Вашего ХС-ЛПНП в крови.

Если у Вас есть вопросы по поводу того, как действует препарат Сибрава и почему он Вам назначен, обратитесь к лечащему врачу.

2. О чем следует знать перед применением препарата Сибрава

Тщательно выполняйте рекомендации лечащего врача. Они могут отличаться от общей информации в этом листке-вкладыше.

Противопоказания

Не применяйте препарат Сибрава в следующих случаях:

• если у Вас когда-либо были аллергические реакции на инклисиран или любые другие компоненты препарата (перечислены в разделе 6);
• если Вы подозреваете у себя аллергию, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Особые указания и меры предосторожности

Если ранее у Вас отмечались перечисленные ниже состояния, необходимо до начала применения препарата Сибрава сообщить об этом лечащему врачу:

• если Вы находитесь на диализе
• если у Вас тяжелое заболевание печени
• если у Вас тяжелое заболевание почек

Дети и подростки (младше 18 лет)

Препарат Сибрава не показан для применения у пациентов, не достигших 18 лет.

Другие препараты и препарат Сибрава

Если Вы принимаете или недавно принимали какие-либо лекарственные препараты, в том числе отпускаемые без рецепта, сообщите об этом лечащему врачу.

Беременность и грудное вскармливание

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.

Препарат Сибрава не рекомендуется применять во время беременности.

Неизвестно, проникает ли препарат Сибрава в грудное молоко.

Ваш врач поможет решить, продолжать ли кормление грудью или начать лечение препаратом Сибрава.

Ваш врач рассмотрит потенциальные преимущества лечения для Вас по сравнению с пользой для здоровья и рисками грудного вскармливания для Вашего ребенка.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Препарат Сибрава не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Сибрава содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 миллиграмм) натрия на одну дозу, то есть по сути не содержит натрия.

3. Применение препарата Сибрава

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с Вашим лечащим врачом.

До начала лечения препаратом Сибрава необходимо соблюдать диету, снижающую уровень холестерина. Также вероятно, что Вы будете принимать препарат из класса статинов (часто используемых лекарственных препаратов для лечения повышенного уровня холестерина). В период лечения препаратом Сибрава пациент должен всегда соблюдать гипохолестеринемическую диету и продолжать принимать препарат статин.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Сибрава составляет 284 мг в виде 1-кратной подкожной инъекции.

Способ применения

Препарат Сибрава вводят в виде инъекции под кожу (подкожной инъекции) в области живота. Инъекция будет сделана Вашим лечащим врачом или медицинским работником.

Продолжительность терапии

После первой инъекции препарат Сибрава вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Если Вы превысили рекомендованную дозу препарата Сибрава

Инъекция данного препарата будет Вам сделана Вашим лечащим врачом или медицинским работником. В крайне маловероятном случае, если Вам введут слишком много препарата, врач или медицинский работник проведут исследование для выявления побочных эффектов.

Если Вы пропустили применение препарата Сибрава

Если Вы пропустили Ваш визит к врачу для введения инъекции препарата Сибрава, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику, как только Вы вспомнили об этом, чтобы согласовать Ваш следующий визит.

Если у Вас есть вопросы по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и в случае с любыми другими препаратами, на фоне применения препарата Сибрава могут развиваться побочные эффекты, однако это происходит не у всех пациентов.

Если эти побочные эффекты приобретают тяжелое течение, сообщите об этом лечащему врачу, фармацевту или медицинскому работнику.

Часто: могут возникнуть у 1 из 10 пациентов

• реакции в месте введения, такие как боль, покраснение или сыпь

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств-членов Евразийского экономического союза.

Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации
Адрес: 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

5. Хранение препарата Сибрава

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог его увидеть. Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или этикетке шприца после «Годен до:». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Условия хранения

Храните препарат при температуре ниже 25 °С. Не замораживайте.

Предупреждения о признаках непригодности препарата к применению

Не выбрасывайте препарат в канализацию или с бытовыми отходами. Ваш лечащий врач как следует утилизирует препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволяют защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Сибрава содержит

Действующим веществом препарата является инклисиран (в виде натриевой соли).
1 мл инклисирана натрия соответствует 189 мг инклисирана.

Каждый предварительно заполненный шприц содержит 1,5 мл раствора, содержащего 284 мг инклисирана (соответствует 300 мг инклисирана натрия).

Прочими вспомогательными веществами являются: вода для инъекций, натрия гидроксид, кислота фосфорная.

Внешний вид препарата Сибрава и содержимое упаковки

Препарат Сибрава поставляется в виде раствора для инъекций.

От бесцветного до желтого цвета прозрачный раствор.

По 1,5 мл препарата помещают в предварительно заполненный шприц вместимостью 2,25 мл, состоящий из прозрачного стеклянного цилиндра (стекло типа I), укупоренного закрепленной иглой (27G1/2) с защитным колпачком с одного конца и поршнем с бромбутиловым плунжером с другого конца, поршень закреплен фиксатором.

По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной упаковке вместе с листком-вкладышем вкладывают в картонную пачку. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ / Novartis Overseas Investments AG
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Lichtstrasse 35, СН-4056 Basel, Switzerland

Производитель

Сандоз ГмбХ, Австрия / Sandoz GmbH, Austria
Лангкампфен, Биохемиштрассе 10, 6336 / Langkampfen, Biochemiestrasse 10, 6336

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к локальному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация
ООО «Новартис Фарма»
125315 г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70.

Данный листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Союза. Листок-вкладыш доступен на всех языках Союза на веб-сайте Союза.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников

Сибрава, 284 мг, раствор для подкожного введения

Медицинские работники должны ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата в общей характеристике лекарственного препарата.

Показания к применению (см. раздел 4.1 ОХЛП)

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
• в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Режим дозирования (см. раздел 4.2 ОХЛП)

Рекомендуемая разовая доза составляет 284 мг. После первой подкожной инъекции препарат вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Пропущенная доза

Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло менее чем 3 месяца, следует ввести Сибрава и далее соблюдать первоначальный режим дозирования.

Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло 3 месяца и более, следует начать курс введения препарата заново: ввести первую дозу, следующую дозу ввести через 3 месяца, затем вводить 1 раз в 6 месяцев.

Переход от терапии моноклональным антителом – ингибитором PCSK9 к применению препарата Сибрава

Препарат Сибрава может быть введен сразу после введения последней дозы моноклонального антитела – ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Для того, чтобы поддерживать концентрацию ХС-ЛПНП на низком уровне, рекомендуется ввести препарат Сибрава в течение 2 недель после введения последней дозы моноклонального антитела – ингибитора PCSK9.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени инклисиран следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничен; в связи с чем у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел 4.4 ОХЛП о мерах предосторожности в случае гемодиализа).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сибрава у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения (см. раздел 4.2 ОХЛП)

Подкожно.

Препарат Сибрава предназначен для подкожного введения в область живота. Альтернативные места подкожных инъекций включают верхнюю часть плеча или бедро. Не следует вводить препарат в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожный зуд, воспаление или кожные инфекции.

Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно заполненного шприца. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения.

Препарат Сибрава предназначен для введения медицинским работником.

Противопоказания (см. раздел 4.3 ОХЛП)

Гиперчувствительность к инклисирану или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

Особые указания и меры предосторожности при применении (см. раздел 4.4 ОХЛП)

Гемодиализ

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум 72 часов после введения инклисирана.

Хранение (см. раздел 6.4 ОХЛП)

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инклисиран натрия представляет собой малую интерферирующую РНК (миРНК), направленную на иРНК PCSK9 (пропротеинконвертаза субтилизинкексин типа 9). Инклисиран содержит ковалентно связанный лиганд, содержащий три остатка N-ацетилгалактозамина, который облегчает доставку в гепатоциты. За одним исключением, 2′-рибозные фрагменты инклисирана натрия присутствуют в виде рибонуклеотида 2′-F или 2′-OMe. Кроме того, шесть концевых фосфодиэфирных остовов присутствуют в виде тиофосфатных связей.

Молекулярная масса составляет 17284,72 г/моль.

Механизм действия

Инклисиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК), конъюгированную с тремя остатками N-ацетилгалактозамина (GalNAc) по кодирующей цепи для облегчения поглощения гепатоцитами. В гепатоцитах инклисиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад иРНК PCSK9. Это усиливает рециклинг и экспрессию рецепторов Хс-ЛПНП на мембране гепатоцитов, что повышает поглощение Хс-ЛПНП и снижает их уровень в кровотоке.

Фармакодинамика

После однократного п/к введения 284 мг инклисирана снижение уровня Хс-ЛПНП наблюдалось в течение 14 дней после приема дозы. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП с 38 до 51% наблюдалось через 30–180 дней после приема дозы. На 180-й день уровень Хс-ЛПНП все еще был снижен примерно на 53%.

После применения дозы 284 мг инклисирана в дни 1-й и 90-й средние уровни PCSK9 в сыворотке снижались примерно на 75 и 69% на дни 120-й и 180-й соответственно.

В клинических исследованиях после четырех доз инклисирана в дни 1-й, 90-й (3 мес), 270-й (~6 мес) и 450-й (~12 мес) снижался уровень Хс-ЛПНП, общего Хс, апо В и неХс-ЛПВП) (см. Клинические исследования).

Электрофизиология сердца

При дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ, инклисиран не увеличивает интервал QT в клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного п/к введения системная экспозиция инклисирана увеличивалась линейно и пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 800 мг инклисирана натрия. При рекомендованном режиме дозирования 284 мг концентрации в плазме достигали пика примерно через 4 ч после приема дозы со средней C_max 509 нг/мл. Через 24–48 ч после введения инклисирана его концентрация становилась ниже предела обнаружения. AUC_0–∞ составила 7980 нг·ч/мл. Фармакокинетические данные после многократного п/к введения и при однократном введении инклисирана были аналогичны.

Распределение

Инклисиран на 87% связывается с белками in vitro при соответствующих клинических концентрациях в плазме. После однократного п/к введения 284 мг инклиcирана здоровым взрослым кажущийся V_d составляет примерно 500 л. Было показано, что инклиcиран обладает высоким поглощением и селективностью к печени, органу-мишени для снижения уровня Хс.

Выведение

Конечный T_1/2 инклиcирана составляет примерно 9 ч, и при многократном введении его кумуляции не происходит. Примерно 16% инклиcирана выводится через почки.

Метаболизм. Инклисиран в основном метаболизируется нуклеазами до более коротких нуклеотидов различной длины. Инклисиран не является субстратом для CYP450 или его переносчиков.

Особые группы пациентов

Пациенты мужского и женского пола и расовые или этнические группы

Популяционный фармакодинамический анализ был проведен на данных 4328 пациентов. Установлено, что возраст, масса тела, пол, раса и Cl креатинина не оказывают существенного влияния на фармакокинетику инклисирана.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования почечной недостаточности выявил увеличение C_max и AUC инклисирана примерно в 2,3–3,3 и 1,6–2,3 раза соответственно у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие концентрации в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было одинаковым во всех группах в зависимости от функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования печеночной недостаточности выявил увеличение C_max и AUC инклисирана примерно в 1,1–2,1 и 1,3–2,0 раза соответственно у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Несмотря на более высокую концентрацию инклисирана в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было сходным в группах пациентов, которым вводили инклисиран, с нормальной функцией печени и легкой печеночной недостаточностью. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью исходные уровни PCSK9 были ниже, а снижение уровня Хс-ЛПНП было меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Применение инклисирана не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования лекарственного взаимодействия

Официальных клинических исследований взаимодействия ЛС не проводилось. Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450 или транспортеров. По данным популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение инклисирана не оказало клинически значимого влияния на концентрации аторвастатина или розувастатина. Ожидается, что инклисиран не будет вызывать лекарственного взаимодействия или подвергаться воздействию ингибиторов или индукторов ферментов CYP450 или транспортеров.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота появления антилекарственных антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа не позволяют провести значимое сравнение частоты появления антилекарственных антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антилекарственных антител в других исследованиях, включая исследования инклисирана.

Иммуногенность инклисирана оценивалась с помощью скрининговых и подтверждающих иммуноанализов для обнаружения связывания антител к инклисирану.

Образцы от 1830 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, были проверены на наличие антилекарственных антител (см. Клинические исследования). Подтвержденная положительная реакция была выявлена у 33 (2%) пациентов до приема инклисирана и у 90 (5%) пациентов в течение 18 мес лечения инклисираном. Приблизительно у 31 (2%) пациента, получавшего лечение инклисираном, с отрицательным образцом крови на исходном уровне наблюдался стойкий ответ антител к инклисирану, определяемый как два подтвержденных положительных образца, разделенных как минимум 16-ю нед, или один подтвержденный положительный окончательный образец. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к инклисирану на фармакодинамику, безопасность или эффективность инклисирана в течение периода лечения 18 мес. Однако долгосрочные последствия продолжения лечения инклисираном в присутствии связывающих антител к инклисирану неизвестны.

Клинические исследования

Эффективность инклисирана исследовалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 3660 взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС), клинической атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией (АССЗ) или повышенным риском АССЗ, которые получали максимально переносимую терапию статинами и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Демография и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения во всех исследованиях.

Первичная гиперлипидемия

Исследование 1 (ORION-10, NCT03399370) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 1561 пациент с АССЗ был рандомизирован в соотношении 1:1 на получение п/к инъекций либо инклисирана 284 мг (n=781), либо плацебо (n=780) в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Пациенты были стратифицированы по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составил 66 лет (диапазон от 35 до 90 лет), 60% были старше 65 лет, 31% составили женщины, 86% — представители европеоидной, 13% — негроидной, 1% — монголоидной расы и 14% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 45% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 105 мг/дл. На момент рандомизации 89% пациентов получали терапию статинами, а 69% — высокоинтенсивную терапию статинами.

Первичным показателем эффективности в исследовании 1 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до 510-го дня составила −52% (95% ДИ: −56%, −49%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 1.

Таблица 1

Изменения липидного профиля у пациентов с гиперлипидемией и АССЗ на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 1)

^aУ 11,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 14,6% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

Исследование 2 (ORION-11, NCT03400800) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 1617 взрослых с АССЗ или повышенным риском АССЗ были рандомизированы 1:1 на получение п/к инъекций инклисирана в дозе 284 мг (n=810) или плацебо (n=807) в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Пациенты были стратифицированы по странам и по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст на исходном уровне составлял 65 лет (диапазон от 20 до 88 лет), 55% были старше 65 лет, 28% составили женщины, 98% — представители европеоидной, 1% — негроидной, <1% — монголоидной расы и <1% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 35% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 105 мг/дл. На момент рандомизации 95% пациентов получали терапию статинами, а 78% — высокоинтенсивную терапию статинами.

Первичным показателем эффективности в исследовании 2 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до дня 510 составила −50% (95% ДИ: −53%, −47%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 2.

Таблица 2

Изменения липидного профиля у пациентов с гиперлипидемией и АССЗ или повышенным риском АССЗ на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 2)

^aУ 10,6% пациентов, получавших инклисиран, и у 8,4% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

В объединенном анализе исследований 1 и 2 наблюдаемый эффект лечения был одинаковым в подгруппах, заранее определенных по признакам, таким как пол, возраст, раса, характеристики заболевания, географические регионы, наличие диабета, ИМТ, исходные показатели Хс-ЛПНП и интенсивность терапии статинами.

Снижение уровня Хс-ЛПНП у пациентов с ГеСГХС

Исследование 3 (ORION-9, NCT03397121) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 482 пациента с ГеСГХС были рандомизированы 1:1 на получение п/к инъекций инклисирана 284 мг (n=242) или плацебо (n=240) в в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты с ГеСГХС получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Диагноз ГеСГХС был поставлен на основании генотипирования, либо клинических критериев с использованием критериев Саймона Брума или ВОЗ/Голландской липидной сети. Пациенты были стратифицированы по странам и по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст на исходном уровне составил 55 лет (диапазон от 21 до 80 лет), 22% пациентов были старше 65 лет, 53% составили женщины, 94% — представители европеоидной, 3% — негроидной, 3% — монголоидной расы и 3% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 10% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 153 мг/дл. На момент рандомизации 90% пациентов получали терапию статинами, а 74% — высокоинтенсивную терапию статинами. Эзетимиб получали 52% пациентов. Наиболее часто назначаемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Первичным показателем эффективности в исследовании 3 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до дня 510 составила −48% (95% ДИ: −54%, −42%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 3.

Таблица 3

Изменения липидного профиля у пациентов с ГеСГХС на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 3)

^aУ 4,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 4,6% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

Беременность

Краткое описание рисков

Необходимо прекратить применение инклисирана при выявлении беременности. В качестве альтернативы можно рассмотреть текущие терапевтические потребности отдельной пациентки. Инклисиран увеличивает захват ЛПНП и снижает уровень ЛПНП в кровообращении, тем самым снижая уровень Хс и, возможно, других биологически активных веществ, полученных из Хс; следовательно, инклисиран может причинить вред плоду при назначении беременным пациенткам в зависимости от механизма действия (см. «Фармакология»). Кроме того, лечение гиперлипидемии во время беременности обычно не требуется. Атеросклероз является хроническим процессом, и отмена гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на исход долгосрочной терапии первичной гиперлипидемии у большинства пациенток.

Нет доступных данных о применении инклисирана у беременных пациенток для оценки связанного с применением риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.

В исследованиях репродукции животных не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий для развития у крыс и кроликов при п/к введении инклисирана во время органогенеза в дозах, в 5–10 раз превышающих МРДЧ на основе площади поверхности тела соответственно (см. Данные). Никаких неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось у потомства крыс, которому вводили инклисиран в период от органогенеза до лактации в дозе, в 5 раз превышающей МРДЧ, на основе площади поверхности тела соответственно (см. Данные).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Данные, полученные на животных

В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на крысах Sprague-Dawley и новозеландских белых кроликах, инклисиран вводили п/к в дозах 50, 100 и 150 мг/кг один раз/сут во время органогенеза (крысы: дни беременности с 6-го по 17-й; кролики: дни беременности с 7-го по 19-й). Не было обнаружено признаков эмбриофетальной токсичности или тератогенности при дозах, в 5 и 10 раз превышающих МРДЧ на основе отношения дозы и площади поверхности тела соответственно. Инклисиран проникает через плаценту и обнаруживается в плазме плода крыс в концентрациях, в 65–154 раза ниже материнских уровней.

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на крысах линии Sprague-Dawley, инклисиран вводили 1 раз/сут п/к инъекцией в дозах 50, 100 и 150 мг/кг с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Инклисиран хорошо переносился крысами-матерями, без каких-либо признаков материнской токсичности и влияния на материнскую функцию. При дозах, в 5 раз превышающих МРДЧ, на основе отношения дозы и площади поверхности тела, не было отмечено никакого влияния на развитие поколения F1, включая выживаемость, рост, физическое и рефлексологическое развитие, поведение и репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет информации о присутствии инклисирана в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Инклисиран присутствовал в молоке лактирующих крыс во всех группах по дозам. Если ДВ присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что оно будет присутствовать и в женском молоке (см. Данные, полученные на животных). Препараты на основе олигонуклеотидов обычно имеют плохую биодоступность при пероральном приеме, поэтому считается маловероятным, что низкие уровни инклисирана, присутствующие в молоке, окажут неблагоприятное влияние на развитие ребенка в период лактации. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в инклисиране и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с инклисираном или основным заболеванием матери.

Данные

У кормящих крыс инклисиран обнаруживался в молоке при среднем соотношении материнской плазмы к молоку, колеблющемся от 0,361 до 1,79. Однако признаков системной абсорбции у новорожденных крыс на грудном вскармливании нет.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Данные в таблице 4 получены из 3 плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 1833 пациента, получавших инклисиран, в т.ч. 1682, получавших ДВ в течение 18 мес (медиана продолжительности лечения 77 нед) (см. Клинические исследования). Средний возраст в исследуемой группе составлял 64 года, 32% составили женщины, 92% — преставители европеоидной, 6% — негроидной, 1% — монголоидной расы и <1% — представители других рас; 6% идентифицированы как латиноамериканцы. Исходно у 12% пациентов была диагностирована геСГХС, а у 85% — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ).

Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 3% пациентов, получавших инклисиран, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, возникающие у более чем 3% пациентов, получавших инклисиран, и чаще, чем при приеме плацебо (исследования 1, 2 и 3)

^aВключает связанные термины, такие как боль в месте инъекции, эритема и сыпь.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 2,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 1,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения у пациентов, получавших инклисиран, были реакции в месте инъекции (0,2 и 0% для инклисирана и плацебо соответственно).

П/к.

Применение инклисирана должно быть назначено врачом.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза инклисирана в сочетании со статинотерапией составляет 284 мг, вводимых сначала в виде однократной п/к инъекции, повторно через 3 мес, а затем каждые 6 мес.

Если запланированная доза пропущена менее чем на 3 мес, рекомендуется продолжать применение инклисирана в соответствии с первоначальным графиком лечения. Если запланированная доза пропущена более чем на 3 мес, рекомендуется возобновить применение инклисирана сначала в виде однократной п/к инъекции, повторно через 3 мес, а затем каждые 6 мес.

Рекомендуется анализировать уровень Хс-ЛПНП при наличии клинических показаний. Эффект снижения ЛПНП инклисираном можно измерить уже через 30 дней после начала применения ДВ и в любое время после этого, независимо от времени приема дозы.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В ходе двухлетнего исследования канцерогенности крысам Sprague-Dawley вводили п/к дозы инклисирана 40, 95 или 250 мг/кг один раз каждые 28 дней (в 1, 3 или 8 раз превышающие МРДЧ, исходя из соотношения площадь поверхности тела/доза). Инклисиран не проявлял канцерогенность вплоть до испытаний самой высокой дозы.

В 26-недельном исследовании мышам RasH2Tg вводили п/к дозы 300, 600 или 1500 мг/кг один раз каждые 28 дней. Инклисиран не проявлял канцерогенность вплоть до испытаний самой высокой дозы.

Инклисиран не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в стандартной серии тестов на генотоксичность, включая анализ бактериальной мутагенности, анализ хромосомных аберраций in vitro с использованием периферических лимфоцитов человека и микроядерный анализ костного мозга in vivo у крыс.

Исследования фертильности и раннего эмбрионального развития проводились на самцах и самках крыс. Самцам инклисиран вводился п/к в дозах 10, 50 и 250 мг/кг каждые 2 нед в течение 4 нед до спаривания и затем до прекращения спаривания между 64-м и 67-ми днями. Самкам крыс инклисиран вводился п/к в дозах 10, 50 и 250 мг/кг один раз каждые 4 дня, начиная за 14 дней до спаривания, с последующими дозами 10, 50 или 150 мг/кг один раз/сут в течение периода беременности до 7-го дня беременности. Не наблюдалось побочных эффектов на фертильность вплоть до применения самой высокой исследованной дозы, соответствующей 8-кратному МРДЧ, исходя из соотношения площадь поверхности тела/доза.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность инклисирана у детей не установлена.

Пожилые пациенты. Из 1833 пациентов, получавших инклисиран в клинических исследованиях, 981 (54%) пациент был в возрасте ≥65 лет, а 239 (13%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности инклисирана не наблюдалось между пациентами в возрасте 65 лет и взрослыми пациентами старшего и молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»). Инклисиран не изучался у пациентов с терминальной ХПН (см. «Фармакология»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Инклисиран не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Фармакология»).