Герцептин инструкция по применению побочные действия

Дата согласования: 31.08.2010

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата Герцептин^®
• Заказ в аптеках Москвы

во флаконах бесцветного стекла, в комплекте с растворителем (бактериостатическая вода, содержащая 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта, — 20 мл) во флаконе; в пачке картонной 1 флакон с препаратом и 1 флакон с растворителем.

во флаконах бесцветного стекла; в пачке картонной 1 флакон.

Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25–30% больных.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Монотерапия Герцептином^®, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Применение Герцептина^® в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела.

Применение Герцептина^® в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Применение Герцептина^® в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином^®). При комбинации анастрозола и Герцептина^® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином^®.

Назначение Герцептина^® после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5).

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин^® у нее отсутствовали.

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) и ранними стадиями РМЖ в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг у больных с метастатическим РМЖ составил 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, T_1/2 терминальной фазы — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25,5–32,8 дня). К 20-й неделе, концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг·день/л, C_min и C_maxсоставляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

С возрастанием дозы средний Т_1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

При назначении Герцептина^® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед) C_min трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

• метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

а) в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

б) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (1-я линия терапии);

в) в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).

• ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, и/или лучевой терапии.

• повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

С осторожностью:

• ИБС;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность;
• сопутствующие заболеваниях легких или метастазы в легкие;
• предшествующая терапия кардиотоксичными ЛС, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом;
• лечение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией.
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Влияние Герцептина^® на плод, а также выделение с грудным молоком, изучено недостаточно.

Препарат категории В.

Исследования по применению Герцептина^® у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина^® во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Поскольку иммуноглобулины класса G человека (а Герцептин^® является молекулой подкласса IgG₁) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином^® и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20–50-е дни беременности) и поздних (120–150 дни беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту. Показано, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином^® является обязательным.

Герцептин^® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Герцептин^® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин^® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

1. Приготовление концентрата (Герцептин^® 440 мг): содержимое одного флакона разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6,0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата:

а) стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина^®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин.

Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом раствора Герцептина^®, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °C. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать;

б) допускается использование в качестве растворителя Герцептина^® 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта) (приготовление см. выше). В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °C. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

2. Герцептин^® 150 мг: флакон со 150 мг препарата используется только однократно. Содержимое одного флакона с Герцептином^® 150 мг разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (способ приготовления см. выше) и затем немедленно используют для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный концентрированный раствор (концентрат) должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Если дальнейшее разведение не производится, указанный концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °C (не замораживать), при этом ответственность за обеспечение стерильности раствора возлагается на специалиста, готовившего концентрат.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

Объем раствора:

— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Готовый раствор нельзя замораживать.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Метастатический РМЖ, еженедельное введение

Монотерапия или комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

Нагрузочная доза: 4 мг/кг в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Ранние стадии РМЖ, введение через 3 нед

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее — в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 нед, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 нед в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед.

Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию Герцептином^® в течение одного года или до признаков прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином^® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Снижение дозы больным старческого возраста не требуется.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Развитие побочных действий возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными действиями являются инфузионные реакции.

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто возникают — озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость, редко — артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.

Организм в целом: часто (у 10% и более пациентов) — слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1%, но менее 10% пациентов) — боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, боли в плечах, недомогание, снижение веса, herpes zoster, грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.

Органы пищеварения: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Костно-мышечная система: часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.

Кожа и ее придатки: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.

Сердечно-сосудистая система: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Система кроветворения: редко — лейкопения; менее 1% — тромбоцитопения, анемия, очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.

Нервная система: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко — тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Органы дыхания: часто — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Мочеполовой тракт: редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Органы зрения: повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Органы слуха: глухота.

Реакции гиперчувствительности: очень редко — аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Инфузионные реакции: обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина^® возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина^®, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.

Кардиотоксичность: в ходе терапии Герцептином^® могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (ритм галопа), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином^® в комбинации с паклитакселом составила 9–12 %, по сравнению с монотерапией паклитакселом — 1–4 % и монотерапией Герцептином^® — 6–9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин^® с антрациклином/циклофосфамидом (27–28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7–10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином^® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2,2% пациентов, получавших терапию Герцептином^® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин^® в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0,6%.

Так как средний T_1/2 составляет 28,5 дня (диапазон 25,5–32,8 дня), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 18–24 нед. Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Гематологическая токсичность: при терапии Герцептином^® проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3-й степени по классификации ВОЗ отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4-й степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин^® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятнее всего, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было бóльшим, чем при монотерапии паклитакселом. Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин^® и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 и 22% нейтропении 3-й и 4-й степеней тяжести соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином^® в комбинации с доцетакселом (23 и 17% соответственно).

Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин^®, составила 0,4%.

Гепато- и нефротоксичность: при монотерапии Герцептином^® гепатотоксичность 3-й или 4-й степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим РМЖ. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин^® и паклитаксел, гепатотоксичность 3-й и 4-й степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность 3-й и 4-й степени не развивалась.

Диарея: при монотерапии Герцептином^® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим РМЖ. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина^® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.

Инфекции: частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении Герцептином^® в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами при применении комбинации Герцептина^® с анастрозолом новые нежелательные явления не развивались, а увеличение частоты возникновения уже известных нежелательных явлений не наблюдалось.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина^® у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Герцептин^® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин^® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ.

Лечение Герцептином^® следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина^® возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны легких при назначении Герцептина^® наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а также у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования — электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

В ходе лечения Герцептином^® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 мес.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например каждые 6–8 нед). При наличии стойкого снижения ФВ ЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином^®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином^® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином^® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином^® следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 нед, если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином^® эффективно, продолжают еженедельную терапию Герцептином^® без ухудшения состояния сердца.

При назначении Герцептина^® больной с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Состав

Трастузумаб 600 мг
Вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) — 10 000 ЕД, L-гистидин — 1.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 18.35 мг, α,α-трегалозы дигидрат — 397.25 мг, L-метионин — 7.45 мг, полисорбат 20 — 2 мг, вода д/и — до 5 мл.

Описание

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Фармакологические свойства

Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.
Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин® у 14.9% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для п/к введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнаруживались до лечения). Нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 4 из 44 пациентов, получавших препарата в лекарственной форме для п/к введения, после первоначального забора проб.
Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. Не отмечено нежелательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин®.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Противопоказания

повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата;
тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом;
больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены);
одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью следует назначать препарат при ИБС; артериальной гипертензии; сердечной недостаточности; сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие; предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом; фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; пациентам пожилого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как минимум, в течение 7 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин® или беременность наступает в время лечения, или в течение 7 мес после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.
Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментальных исследований на животных при в/в применении препарата Герцептин® не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Герцептин®.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.
Лечение препаратом Герцептин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.
Препарат должен вводить медицинский персонал при соблюдении асептических условий.
Перед введением препарата важно проверить его маркировку и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначению — для п/к введения.
Герцептин® в форме раствора для п/к введения не предназначен для в/в введения и должен применяться только п/к в виде инъекции.
Переход с лекарственной формы для в/в введения на лекарственную форму для п/к введения и наоборот при режиме введения 1 раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании.
Чтобы не допустить ошибочного введения препарата Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) вместо препарата Герцептин® (трастузумаб), перед введением препарата пациенту необходимо проверить этикетку на флаконе.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Правила хранения раствора для п/к введения после забора в шприц
Т.к. раствор препарата Герцептин® для п/к введения не содержит антимикробного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть использован сразу после вскрытия флакона и набора в шприц.
После набора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 ч при температуре 2-8°С и в течение 6 ч при комнатной температуре (максимально 30°С) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной температуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрывающий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Иглу для п/к введения следует присоединять к шприцу непосредственно перед введением с коррекцией объема раствора до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.
Стандартный режим дозирования
Препарат назначают п/к в фиксированной дозе 600 мг (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 мин, каждые 3 недели. Нагрузочная доза не требуется.
Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для п/к введения других препаратов следует использовать другие места введения.
Продолжительность терапии
Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше 1 года не рекомендуется.
Коррекция дозы
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
При снижении ФВЛЖ (в%) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторную оценку ФВЛЖ следует проводить приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риск. Таких пациентов следует направить к кардиологу для проведения обследования и наблюдать.
Пропуск в плановом введении
При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для п/к введения следует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для п/к введения не должен быть менее 3 недель.
Особые указания по дозированию
Снижение дозы препарата Герцептин® у пациентов пожилого возраста не требуется.
Изменение дозы препарата Герцептин® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.
В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Побочное действие

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин®, являются: нарушения со стороны сердца; реакции, связанные с введением; гематотоксичность (в частности, нейтропения); инфекции и нарушения со стороны легких.
Профиль безопасности препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения при ранних стадиях РМЖ сопоставим с известным профилем безопасности для в/в лекарственной формы.
Некоторые нежелательные явления/реакции чаще развивались при применении лекарственной формы для п/к введения:
cерьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации): 14.1% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 21.5% при применении лекарственной формы для п/к введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологических нарушений (0.7% против 1.7%);
инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 3% при применении лекарственной формы для п/к введения;
реакции, связанные с введением: 37.2% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 47.8% при применении лекарственной формы для п/к введения;
артериальная гипертензия: 4.7% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 9.8% при применении лекарственной формы для п/к введения.
Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, инфекции; часто — нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фарингит; нечасто — сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно — гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции1, анафилактический шок1.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела, анорексия; неизвестно — гиперкалиемия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница; часто — тревога, депрессия, нарушение мышления.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор2, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто — периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко — парез; неизвестно — отек мозга.
Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто — сухость глаз; неизвестно — отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.
Со стороны органа слуха: нечасто — глухота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение и повышение АД2, нарушение сердечного ритма2, ощущение сердцебиения1, трепетание (предсердий или желудочков)2, снижение фракции выброса левого желудочка3, «приливы»; часто — сердечная недостаточность (хроническая)1, суправентрикулярная тахиаритмия1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1, 2, вазодилатация; нечасто — перикардиальный выпот; неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа».
Со стороны дыхательной системы: очень часто — хрипы1, 2, одышка1, кашель, пневмония, носовое кровотечение, ринорея; часто — бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот1; редко — пневмонит; неизвестно — легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко — желтуха; неизвестно — печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема, сыпь, отек лица2, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто — крапивница; неизвестно — ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, мышечная скованность2, миалгия; часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — заболевание почек; неизвестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.
Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто — недомогание, отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.
1 — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.
2 — нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.
3 — нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Нарушения со стороны сердца
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших препарат Герцептин®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка.
В 3 базовых клинических исследованиях применения препарата Герцептин® в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени (а именно симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациентов, получавших Герцептин® после таксанов (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2%).
Опыт применения препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.
При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 мес и у 0.8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%. Тяжелая ХСН была обратима в 71.4% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79.5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с нарушениями со стороны сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин®.
В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота нарушений со стороны сердца при в/в введении препарата Герцептин® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота нарушений со стороны сердца наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%).
В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с нарушениями со стороны сердца наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.
Реакции, связанные с введением, и реакции гиперчувствительности
Реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль наблюдались при применении препарата Герцептин®. Частота реакций на введение всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин® совместно с химиотерапией или применялся в качестве монотерапии.
При сравнении препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в введения с лекарственной формой для п/к введения частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составила 37.2% и 47.8%, соответственно. Среди тяжелых реакций наблюдались только явления 3 степени тяжести у 2% и 1.7% пациентов соответственно. Реакции 4 и 5 степени тяжести не зарегистрированы. Все тяжелые реакции при п/к применении препарата Герцептин® развивались на фоне совместного применения химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная гиперчувствительность. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали покраснение, зуд, отек и сыпь в месте введения.
Гематологическая токсичность
Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.
Нарушения со стороны легких
С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.
Инфекции
Частота тяжелых инфекций (≥3 степени тяжести в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака в США (NCI СТСАЕ) версия 3.0) составляет 5% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в введения по сравнению с 7.1% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения.
Частота серьезных инфекций (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации) составляет 4.4% при в/в применении препарата Герцептин® и 8.1% — при п/к. Разница между лекарственными формами наблюдалась в основном в рамках фазы адъювантной терапии (монотерапии) и в основном за счет инфекций послеоперационных ран, хотя имелись различия и по частоте других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в введения и в течение 17 дней при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения.
Повышение АД
Частота повышения АД на фоне применения препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения в 2 раза выше по сравнению с применением в лекарственной форме для в/в введения (9.8% по сравнению с 4.7% соответственно). При этом доля пациентов с тяжелыми явлениями (NCI СТСАЕ ≥3 степени) больше среди пациентов, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения (2%), по сравнению с <1% в группе пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для в/в введения. Все пациенты, сообщившие о тяжелой артериальной гипертензии, кроме одного, имели артериальную гипертензию в анамнезе до включения в исследование. Развитие тяжелых нежелательных явлений повышения АД возможно как в день инъекции, так и в последующие дни.
Переход с лекарственной формы для в/в введения препарата Герцептин®на лекарственную форму для п/к введения и наоборот
В целом переход с лекарственной формы для в/в введения препарата Герцептин® на лекарственную форму для п/к введения у пациентов с ранними стадиями HER2- положительного РМЖ переносился хорошо. Частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени тяжести и прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений до перехода на другую лекарственную форму была низкой (<5%) и соответствовала таковой после перехода на другую лекарственную форму. О нежелательных явлениях 4 или 5 степени тяжести не сообщалось.
Безопасность и переносимость препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения у пациентов с ранними стадиями РМЖ
При изучении безопасности и переносимости препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения при адъювантной терапии ранних стадий HER2-положительного РМЖ новых сигналов по безопасности не получено. Результаты соответствовали уже известному профилю безопасности для препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в и п/к введения. Кроме того, адъювантная терапия препаратом Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения (фиксированная доза) у пациентов с более низкой массой тела не ассоциировалась с повышенным риском безопасности, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, по сравнению с пациентами, имеющими более высокую массу тела.

Передозировка

Введение препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения в разовых дозах до 960 мг не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимого взаимодействия между препаратом Герцептин® и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.
Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-α-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) в присутствии трастузумаба не изменялись. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.
В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный его Т1/2 при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для п/к введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
При отсутствии данных о результатах перевода пациентов с препарата Герцептин® на подобный биологический препарат, подтверждающих взаимозаменяемость, следует соблюдать осторожность при замене препарата Герцептин® на подобный биологический препарат.
Представленная информация относится исключительно к препарату Герцептин®.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® следует применять у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH).
Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Нарушения со стороны сердца
Пациенты, получающие Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, хронической сердечной недостаточностью, ФВЛЖ <55%.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование следует повторять каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, Герцептин® может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, возможно повышение риска нарушений функции сердца. По возможности следует избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые
заболевания.
У всех пациентов следует проводить мониторинг функции сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).
В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, у которых развились нарушения со стороны сердца, не изучалась.
При снижении ФВЛЖ (в%) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение следует приостановить. Повторную оценку ФВЛЖ следует проводить приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов ХСН необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риск. Таких пациентов следует направлять к кардиологу для проведения обследования и наблюдать.
Если на фоне терапии препаратом Герцептин® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомным нарушением функции сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития нарушений со стороны сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин®.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение препаратом Герцептин® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.
Адъювантная терапия
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин® (в/в) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях одновременного применения препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном применении.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 мес лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ, наблюдается у 2.37% пациентов, получавших Герцептин® в комбинации с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин®).
Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин® являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.
Риск нарушений со стороны сердца у пациентов, получавших Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин® и с ИМТ >25 кг/м2.
Неоадъювантная-адъювантная терапия
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).
У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в введения совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 3 цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.
В базовом исследовании при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения совместно с неоадъювантной терапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м2) частота хронической сердечной недостаточности составила 0.7% при медиане наблюдения в 40 месяцев.
У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) использование фиксированной дозы препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения не ассоциировалось с повышенным риском кардиальных явлений или значительного снижения показателя фракции выброса левого желудочка.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Реакции, связанные с введением
Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.
Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении в/в лекарственной формы препарата Герцептин®.
Рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления реакций, связанных с введением препарата.
Возможен прием анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с в/в введением препарата Герцептин®, успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, ГКС, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Нарушения со стороны легких
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для п/к введения, т.к. при использовании препарата Герцептин® в лекарственной форме для в/в введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.
Утилизация препарата и расходных материалов
Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Герцептин® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Условия хранения

1 год 9 месяцев.

Срок годности

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.

Условия отпуска

По рецепту.