Фромилид инструкция для детей

Механизм действия

Кларитромицин – полусинтетический производный эритромицина макролид. Связываясь с Р-локусом рибосомальной субъединицы 50S, подавляет синтез белка в микробной клетке, что в результате приводит к прекращению ее нормального функционирования. Выборочное связывание макролидов с рибосомами клетки человека является причиной их низкой токсичности. Хлорамфеникол, линкозамиды и некоторые бактерии конкурируют с макролидами за связывание с Р-локусом, что приводит к антагонистическому действию.

Метаболит кларитромицина 14-(R)-гидроксикларитромицин также обладает противомикробной активностью. В отношении Haemophilus influenzae 14-гидроксикларитромицин в два раза активнее, чем исходное вещество.

Кларитромицин действует бактериостатически. Однако его действие зависит от дозы макролида, количества бактерий и стадии жизненного цикла микроорганизма. В некоторых случаях он может оказывать также бактерицидное действие в основном на Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Лучшим показателем эффективности макролидов, согласно клиническим испытаниям, является расчет времени, когда концентрация в сыворотке антибиотика выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК).

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как аэробы, анаэробы, факультативные анаэробы и другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии.

К препарату чувствительны аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные бактерии: Clostridium perfringens, Рeptococcus spp., Рeptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes; аэробные грамотрицательные бактерии: Bacteroides spp., Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica; другие микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium leprae.

Чувствительность бактерий к кларитромицину определяется с помощью стандартизированной процедуры (NCCLS), основанной на методе разбавления. Бактерии чувствительны к кларитромицину, если МИК составляет ≤ 2 мкг/мл и устойчивы, если МИК ≥ 8 мкг/мл. Для стрептококков, в том числе пневмококков, пределы МИК для восприимчивости ≤ 0.25 мкг/мл и предел для резистентности МИК ≥ 1.0 мкг/мл. Haemophilus influenzae чувствительна, если МИК ≤ 8 мкг/мл и устойчива, если МИК ≥ 32 мкг/мл.

В 2004 году Европейская система контроля над резистентностью к антимикробным препаратам (EARSS), в которой участвуют 28 стран, опубликовала данные о резистентности инвазивных штаммов Streptococcus pneumoniae за период 1999 — 2002 гг. Общая резистентность пневмококков к пенициллину составила 10%, эритромицину 17% и 6% пневмококков были резистентны как к пенициллину, так и к эритромицину. Устойчивость к пенициллину и эритромицину была выше в странах Южной Европы, особенно в Испании и Франции, где она составляла более 25%.

Всасывание

Кларитромицин устойчив к действию желудочной кислоты. Биодоступность составляет приблизительно 55% дозы, принятой перорально. Пища может замедлить абсорбцию, но она существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20% кларитромицина быстро метаболизируется в 14-гидроксикларитромицин, который обладает биологическим эффектом подобным кларитромицину. Максимальная концентрация в сыворотке достигается менее, чем за 3 часа. После однократной пероральной дозы кларитромицина 250 мг средние концентрации составляют 0.62 — 0.84 мкг/мл. После однократной дозы 500 мг кларитромицина они составляют 1.77 — 1.89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксиметаболита составляют 0.4 — 0.7 мкг/мл при приеме 250 мг кларитромицина и 0.67 — 0.8 мкг мл – при приеме 500 мг. Значения AUC составляют 4 мкг/мл*ч при приеме 250 мг и 11 мкг/мл*ч при приеме 500 мг кларитромицина.

Равновесные концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицина два раза в день. Максимальная концентрация кларитромицина составляет 1 мкг/мл, а 14-гидроксикларитромицина — 0.6 мкг/мл.

У детей, получающих кларитромицин в форме пероральной суспензии, т.е. 7.5 мг/кг массы тела каждые 12 часов, максимальные равновесные концентрации составляют 3 мкг/мл — 7 мкг/мл и соответствующие концентрации 14-гидрокси метаболита 1 мкг/мл — 2 мкг/мл.

Распределение

Макролиды имеют низкую степень ионизации и растворимы в жирах, что обеспечивает хорошее проникновение в жидкости и ткани организма. Обычно концентрации кларитромицина в тканях примерно в 10 раз больше сывороточных. Высокие концентрации обнаруживаются в легких (8.8 мг/кг), миндалинах (1.6 мг/кг), слизистой носовой полости, коже, слюне, альвеолярных клетках, мокроте и в среднем ухе. Объем распределения кларитромицина у здоровых добровольцев после однократной дозы 250 мг или 500 мг составляет 226 — 266 л или 2.5 л/кг. Объем распределения 14-гидроксикларитромицина составляет 304 — 309 л. Связывание кларитромицина с белками плазмы составляет около 80% при терапевтических концентрациях.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется в печени. Из обнаруженных 7-ми метаболитов наиболее важным является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой в виде метаболита или в неизменном виде, в меньшей степени с калом (4%). Около 20% дозы 250 мг и 30% дозы 500 мг выводится без изменений с мочой. От 10 до 15% дозы выводится с мочой в виде 14 гидроксикларитромицина.

Период полувыведения (T_1/2) кларитромицина в дозе 250 мг/12 часов составляет от 3 до 4 часов, а в дозе 500 мг/12 часов — от 5 до 7 часов.

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику кларитромицина

Дети: согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей в дозе 7.5 мг/кг массы тела дважды в день аналогична фармакокинетике у взрослых.

Пожилые пациенты: результаты показывают, что для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

После приема внутрь 200 мг кларитромицина у пациентов с острой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение максимальной концентрации и AUC и снижение выведения кларитромицина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью общая элиминация кларитромицина снижалась с 26.5 до 3.3% по сравнению со здоровыми взрослыми. Результаты показали, что пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требуется уменьшение дозы или увеличение интервала дозирования

Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не отличаются от концентраций у здоровых людей, а концентрации 14-гидроксиметаболита ниже.

В ходе исследования в равновесном состоянии, в котором здоровые пожилые люди (от 65 лет до 81 года) получали по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, максимальные концентрации и площадь под кривой, отражающей зависимость концентрации кларитромицина и 14-ОН кларитромицна в сыворотке от времени, были увеличены по сравнению с достигнутыми у здоровых молодых людей. Эти изменения в фармакокинетике были параллельны известному возрастному уменьшению почечных функций. В клинических испытаниях у пожилых пациентов не было увеличенной частоты побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты могут быть более восприимчивыми к развитию желудочковых аритмий, чем более молодые пациенты. Большинство сообщений об острой почечной недостаточности на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием CYP3А4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин), включали применение у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Сообщения о случаях токсичности колхицина, иногда со смертельным исходом, при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, некоторые из которых наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, также касались в особенности пожилых пациентов.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальные, что является клинически незначимым.

Исследования показали низкую острую токсичность кларитромицина у лабораторных животных. LD₅₀ составлял 1.5 -5 г/кг после перорального введения и 0.7 г/кг — > 5.0 г/кг после парентерального введения.

Фертильность, репродуктивность и тератогенность

Исследования, проведенные у крыс при пероральной дозе до 500 мг/кг/день (самая высокая доза, связанная с явной почечной токсичностью), не выявили никаких нежелательных реакций, связанных с кларитромицином, на мужскую фертильность. Эта доза соответствует эквивалентной дозе для человека (ЭДЧ), примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРЧД) в мг/м² на человека с массой тела 60 кг.

Исследования фертильности и репродуктивности у самок крыс показали, что суточная доза 150 мг/кг/сутки (самая высокая испытанная доза) не оказывала неблагоприятного воздействия на эстральный цикл, фертильность, роды и количество и жизнеспособность потомства. Исследования пероральной тератогенности на крысах (Wistar и Spraque-Dawley), кроликах (новозеландских белых) и яванских макаках не продемонстрировали какой-либо тератогенности от кларитромицина при самых высоких испытанных дозах в 1.5, 2.4 и 1.5 раза от МРЧД на основе мг/м² соответственно. Однако аналогичное исследование на крысах Sprague-Dawley показало низкую (6%) частоту сердечно-сосудистых нарушений, которые, по-видимому, связаны со спонтанной экспрессией генетических изменений.

В двух исследованиях обнаружен разброс (3-30%) расщепленного неба и выкидышей у обезьян, но только при дозах, которые были явно токсичны для матерей.

Для лечения следующих инфекций легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей (тонзиллит, фарингит);
• острый синусит, острый средний отит;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, атипичная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей (неосложненные);
• лечение и профилактика диссеминированных микобактериальных инфекций легкой и средней степени тяжести, вызванных чувствительными изолятами Micobacterium avium и Micobacterium intracellulare у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией;

Фромилид гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь показаны для лечения детям от 6 месяцев до 12 лет.

Особое внимание следует уделять методологическим принципам надлежащего использования антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Детям младше 12 лет дозу препарата обычно назначают из расчета 15 мг/кг массы тела в сутки, разделенную на два приема.

Клинические исследования суспензии были проведены для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Следовательно, дети до 12 лет должны принимать препарат в виде суспензии для приема внутрь.

Детям для лечения и профилактики распространенной инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex назначают дозу кларитромицина из расчета 15 мг/кг массы тела в сутки, разделенную на два приема. Максимальная суточная доза в педиатрии составляет 1 г. Лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex, продолжительное. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения микобактериальной инфекции у пациента становится низким.

Исследований по эффективности и безопасности кларитромицина у детей в возрасте до 6 месяцев и детей с инфекцией, вызванной Mycobacterium avium complex, в возрасте до 20 месяцев, не проводилось.

Рекомендуется давать немного жидкости после приема суспензии. Суспензия содержит крошечные гранулы, которые не следует разжевывать, поскольку их содержимое имеет горький вкус. К флакону с препаратом прилагается дозирующий шприц, проградуированный с 1 мл до 5 мл с шагом 0.2 – 1.25 мл. Один наполненный шприц вмещает 5 мл суспензии, содержащей 125 мг кларитромицина. Шприц следует промывать после каждого использования.

В педиатрии разовая доза препарата рассчитывается, исходя из 7.5 мг/кг массы тела два раза в день. В таблице представлен ориентировочный принцип дозирования. Дозы до 500 мг два раза в день используются для лечения тяжелых инфекций.

Доза препарата в педиатрии рассчитывается по массе тела.

^* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (примерно по 7,5 мг/кг массы тела два раза в день)

^** Ориентировочный возраст

Курс лечения обычно составляет 5 – 10 дней в зависимости от вида патогена и тяжести заболевания.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью при нормальной функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Ниже представлены корректировки доз для пациентов со средней степени тяжести и тяжелыми нарушениями функции почек, принимающих или не принимающих атазанавир или ритонавир (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»)

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%.

Пациентам с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин), совместно принимающие атазанавир или ритонавир, дозу следует уменьшить на 50%.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), совместно принимающие атазанавир или ритонавир, дозу следует уменьшить на 75%.

Коррекция дозы по причине лекарственного взаимодействия

При совместном применении с атазанавиром (см. раздел «Лекарственное взаимодействие») дозу Фромилида уменьшают на 50%. По причине лекарственного взаимодействия при совместном приеме с другими препаратами может быть рекомендована коррекция дозы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Пожилые пациенты

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

Правила приготовления суспензии

Для приготовления 60 мл суспензии (125 мг/5 мл) требуется 42 мл очищенной или прокипяченной охлажденной воды.

Предварительно встряхните флакон, чтобы гранулы в нем рассыпались. Далее добавьте во флакон приблизительно 1/2 необходимого количества воды, незамедлительно взболтайте до перемешивания гранул и воды, затем прибавьте оставшееся количество воды и хорошо встряхните. Объем готовой суспензии должен достигать линии отметки на флаконе.

Полученная суспензия гомогенная, желтовато-белого цвета с запахом банана.

Готовую суспензию принимают внутрь независимо от приема пищи (можно с молоком).

а) Суммарный профиль безопасности

Самыми частыми и общими нежелательными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков (см. подраздел б).

Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте возникновения данных нежелательных реакций между группами пациентов, у которых наблюдались или отсутствовали микобактериальные инфекции.

б) Суммарная таблица побочных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении кларитромицина в форме таблеток немедленного и пролонгированного высвобождения, гранул для приготовления суспензии для приема внутрь, порошка для приготовления раствора для инъекций.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении кларитромицином, классифицируются в соответствующие группы по системам органов и в зависимости от частоты возникновения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10 000, <1/1000); очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не можетт быть оценена по доступным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечастые — кандидоз, гастроэнтерит¹, инфекция², вагинальная инфекция; частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны системы кроветворения: нечастые — лейкопения, нейтропения³, тромбоцитемия², эозинофилия³; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы⁴: нечастые — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения метаболизма и питания: нечастые — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — гипогликемия⁵.

Со стороны психики: частые — бессонница; нечастые — тревожность, нервозность²; частота неизвестна — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: частые — дисгевзия, головная боль; нечастые — головокружение, сонливость⁵, тремор; частота неизвестна — судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органа слуха: нечастые — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Со стороны сердца: нечастые — удлинение интервала QT⁷, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — желудочковая тахикардия типа «пируэт»⁷, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков⁷.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — кровоизлияние⁸.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые — носовое кровотечение¹.

Желудочно-кишечные нарушения: частые — диарея⁸, тошнота, диспепсия, рвота, боль в животе; нечастые — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь¹, гастрит, прокталгия¹, стоматит, глоссит, вздутие живота³, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые — отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечастые — Холестаз³, гепатит³, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ³; частота неизвестна — печеночная недостаточность⁹, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые — сыпь, гипергидроз; нечастые — зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь²; частота неизвестна — тяжелые кожные нежелательные реакции (например, генерализованный экзематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона⁴, токсический эпидермальный некролиз⁴, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне.

Со стороны со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечастые — мышечные спазмы², миалгия¹; частота неизвестна — рабдомиолиз^1,10, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечастые — недомогание³, лихорадка², астения, боль в груди³, озноб³, утомление³.

Лабораторные показатели: нечастые — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови³, повышение уровня лактатдегидрогеназы³; частота неизвестна — повышение международного нормализованного соотношения⁷, увеличение протромбинового времени⁷, изменение цвета мочи.

^1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме:

¹ таблеток пролонгированного действия

² гранул для приготовления суспензии для приема внутрь

³ таблеток немедленного высвобождения.

^4,6,8,9 См. раздел а)

^5,7,10 См. раздел с)

с) Выборочное описание нежелательных реакций

В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин вводили одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Были редкие сообщения о наличии кларитромицина таблеток пролонгированного действия в стуле, многие из которых имели место у пациентов с анатомическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными желудочно-кишечными расстройствами с сокращенным временем желудочно-кишечного транзита. В нескольких сообщениях, остатки таблеток обнаруживались при диарее. Рекомендуется заменить препарат на другой антибиотик или другую лекарственную форму кларитромицина для пациентов, которые находят остатки таблеток в кале, которые, соответственно, не улучшают их состояние.

Специфическая популяция: нежелательные реакции у пациентов с ослабленным иммунитетом (см. раздел e).

д) Применение у детей

Были проведены клинические исследования с применением суспензии кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, детям младше 12 лет необходимо назначать кларитромицин в форме суспензии. Недостаточно данных для рекомендации использования кларитромицина порошка для приготовления раствора для инъекций у пациентов моложе 18 лет.

Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей предположительно такая же, как и у взрослых.

е) Другие популяции

Пациенты с ослабленным иммунитетом

При лечении микобактериальных инфекций у пациентов, страдающих СПИДом или другими иммунодефицитными заболеваниями, получавших кларитромицин в высоких дозах длительный период времени, трудно было отличить нежелательные реакции, связанные с приемом кларитромицина, от признаков заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или интеркуррентными заболеваниями.

У взрослых пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями при применении общей суточной дозы 1000 мг и 2000 мг кларитромицина были: тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение сывороточного уровня АСТ и АЛТ. Реже наблюдались одышка, бессонница, сухость во рту. Частота возникновения нежелательных реакций сопоставима у пациентов, ежедневно получавших 1000 мг и 2000 мг кларитромицина, однако данный показатель в 3-4 раза выше у пациентов, чья ежедневная суточная доза составляла 4000 мг.

У больных с ослабленным иммунитетом оценка лабораторных показателей проводились путем анализа этих значений за пределами ненормального уровня (то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для указанного теста. На основании этих критериев около 2% до 3% пациентов, получавших 1000 мг или 2000 мг кларитромицина в день, имели достоверно повышенные уровни АСТ и АЛТ и аномально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Более низкий процент пациентов в этих двух группах приема также имел повышенный уровень азота в моче. Несколько более высокие ненормальные значения были отмечены для пациентов, которые получали 4000 мг ежедневно по всем параметрам, кроме лейкоцитов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

• повышенная чувствительность к кларитромицину или другим ингредиентам препарата, а также к другим макролидным антибиотикам;
• одновременный прием кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизола, цизаприда, домперидона, пимозида и терфенадина (т.к. это может приводить к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• пациентам с удлиненным интервалом QT (врожденная или приобретенная QT пролонгация), желудочковыми аритмиями сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»);
• одновременное применение с тикагрелором или ранолазином;
• одновременное применение с ломитапидом (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• cовместное применение с кветиапином;
• в случае наличия в анамнезе холестаза с желтухой и нарушений функции печени, связанных с применением кларитромицина;
• одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина (т.к. оно может привести к эрготоксичности);
• совместное применение с мидазоламом для перорального приема (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые экстенсивно метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, (ловастатин или симвастатин), в связи с повышенным риском развития миопатий, включая рабдомиолиз (см раздел «Лекарственное взаимодействие»).
• кларитромицин не следует назначать пациентам с нарушениями водно-электролитного обмена (гипокалиемией или гипомагниемией из-за риска удлинения интервала QT).
• кларитромицин не следует назначать пациентам, страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, в сочетании с нарушением функции почек.
• как и другие сильные ингибиторы CYP3A4, кларитромицин не следует применять у пациентов, принимающих колхицин.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью у человека не установлена. На основании результатов исследований у животных и опыта применения у людей, возможность развития побочных эффектов эмбриофетального развития не может быть исключена. В некоторых обсервационных исследованиях, оценивающих воздействие кларитромицина в течение первого и второго триместра, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием использования антибиотиков или других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. Таким образом, не следует применять препарат в период беременности и кормления грудью без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Лактация

Безопасность кларитромицина при применении при грудном вскармливании не установлена. Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Было подсчитано, что младенец, находящийся на исключительно грудном вскармливании, получит около 1.7% дозы кларитромицина с поправкой на вес матери. Поэтому не следует кормить грудью во время лечения.

Фертильность

Исследования фертильности, проведенные у крыс, не выявили каких-либо признаков вредного воздействия (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью при нормальной функции почек коррекции дозы не требуется.

Противопоказан прием препарата в случае наличия в анамнезе холестаза с желтухой и нарушений функции печени, связанных с применением кларитромицина.

Не следует назначать препарат при беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первом триместре (см. раздел «Беременность и лактация»).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования»).

Кларитромицин выделяется в основном печенью. Поэтому с осторожностью необходимо назначать данный антибиотик пациентам с нарушенной функцией печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Сообщалось о дисфункции печени, включая повышение активности печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее в связи с применением кларитромицина. Подобная дисфункция печени может быть серьезной и обычно обратима. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»), которая, в основном, была ассоциирована с серьезным основным заболеванием печени и/или сопутствующим применением других гепатотоксичных препаратов. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов развития заболеваний печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Рост Clostridium difficile следует учитывать у всех пациентов, которые страдают диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Таким образом, прекращение терапии кларитромицином должно рассматриваться независимо от показаний. Необходимо проводить микробиологическое исследование и назначать адекватное лечение. Следует избегать применения лекарственных средств, ингибирующих перистальтику.

Сообщалось о развитии токсичности колхицина при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Отмечались случаи смерти (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Одновременное назначение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует назначать одновременное применение кларитромицина и триазолбензодиазепинов, например, триазолама, мидазолама внутривенного или оромукозального (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Рекомендуется с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами. Во время и после лечения необходимо осуществлять мониторинг вестибулярных и слуховых функций.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, что влияло на реполяризацию желудочков сердца и создавало риск развития аритмии и тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). Из-за повышенного риска удлинения QT и развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа «пируэт»), противопоказано применение кларитромицина у следующих пациентов:

— пациенты, принимающие астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин;

— пациенты с гипокалиемией;

— пациенты с врожденным или приобретенным удлиненным QT интервалом или желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует использовать с осторожностью у следующих пациентов:

— пациенты с болезнью коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

— пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства, связанные с удлинением интервала QT (кроме тех препаратов, которые противопоказаны).

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда бета-лактамные антибиотики не могут быть использованы (например, аллергия), другие препараты, такие как клиндамицин, могут быть препаратами первого выбора. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в терапии инфекций кожи и мягких тканей, вызванных Corynebacterium minutissimum, угрей обыкновенных, рожистых воспалений, и в ситуациях, когда лечение пенициллинами невозможно.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина и срочно начать соответствующее лечение. Кларитромицин нужно с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (раздел «Противопоказания»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. В случаях, когда невозможно избежать совместного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначать наиболее низкую дозу статина или использовать статин, метаболизм которого не зависит от CYP3A4 (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина и пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких, как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Колхицин

Сообщалось об угрожающих жизни и смертельных взаимодействиях у пациентов, принимающих кларитромицин и колхицин. Кларитромицин является сильным ингибитором CYP3A4, и это взаимодействие может возникать при использовании обоих препаратов в рекомендуемых дозах. Сопутствующее применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Кветиапин

В связи со значительным увеличением концентрации кветиапина с риском передозировки, совместное применение с кларитромицином противопоказано. Совместное применение может приводить к увеличению концентрации в плазме кветиапина и усилению связанных с кветиапином токсических реакций, таких как сонливость, ортостатическая гипотензия, измененное состояние сознания, нейролептический злокачественный синдром и удлинение интервала QT.

Ломитапид

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ломитапид метаболизируется изоферментом CYP3A4, и сопутствующее лечение кларитромицином увеличивает концентрацию ломитапида в плазме крови, что повышает риск увеличения уровня трансаминаз (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Если нельзя избежать лечения Фромилидом, терапию ломитапидом необходимо приостановить на время курса лечения.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицином, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицинами и клиндамицином.

Дополнительная информация о некоторых вспомогательных ингредиентах

Сахароза

Фромилид гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь содержат сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.

При продолжительном лечении (более 10 дней) возможен риск повреждения зубов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии кларитромицина на способность управлять автомобилем или механизмами отсутствуют. Однако перед управлением транспортными средствами и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение, вертиго, нарушение сознания и дезориентация.

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились нарушение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Нежелательные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

В случае возникновения передозировки кларитромицина в виде порошка для приготовления раствора для инъекций следует прекратить вводить; должны быть инициированы все другие соответствующие меры поддержки.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия:

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Подобные эффекты отмечались и при совместном применении кларитромицина и пимозида (см. раздел «Противопоказания»).

Было отмечено, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, в результате чего повышается его уровень в сыворотке крови, что также может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»). В одном исследовании на 14 здоровых добровольцах, одновременное применение кларитромицина и терфенадина показало увеличение уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2-3 раза и удлинение интервала QT, которое не являлось клинически значимым. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Применение кларитромицина и данных лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Мидазолам для перорального применения

Когда мидазолам принимали перорально совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), AUC мидазолама увеличивался в 7 раз. Сопутствующее пероральное применение мидазолама и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины широко метаболизируются CYP3A4, и одновременное лечение кларитромицином увеличивает их концентрацию в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Если применения кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить в ходе лечения.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении кларитромицина с другими статинами. В случаях, когда невозможно избежать совместного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначать наиболее низкую дозу статина или рассмотреть возможность использования статина, который не зависит от метаболизма CYP3A4 (например, флувастатина) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты должны контролироваться на наличие признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид (гиполипидемическое средство)

Кларитромицин может увеличивать экспозицию этого лекарственного средства, ингибируя CYP3A, тем самым повышая риск токсичности этого препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3Aи Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Тикагрелор

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A4, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A4 кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Концентрация кларитромицина уменьшается за счет совместного применения с этравирином. Однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина увеличивается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАК), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Таким образом, следует рассматривать альтернативы для лечения МАК.

Флуконазол

Сопутствующее назначение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг два раза в сутки для 21 здорового добровольца приводило к увеличению равновесной минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой (AUC) соответственно на 33 и 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Исследование фармакокинетики показало, что сопутствующее назначение ритонавира 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов привело к выраженному ингибированию метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, и AUC увеличилась на 77% с одновременным назначением ритонавира. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина, снижение дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Однако для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать следующие корректировки дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%; для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Дозы кларитромицина более 1 г/сутки не следует вводить совместно с ритонавиром.

Подобные корректировки дозы следует учитывать у пациентов со сниженной функцией почек, когда ритонавир используют в качестве фармакокинетического усилителя с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

CYP3A-основанные взаимодействия

Совместное введение кларитромицина, который, как известно, ингибирует CYP3A, и лекарственного средства, в основном метаболизируемого CYP3A, может вызвать повышение концентраций лекарственных средств, которое может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и побочные эффекты сопутствующего препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию другими лекарственными средствами-субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом (этот список не является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для белка-переносчика Pgp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для Pgp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с этими лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за уровнем плазменной концентрации этих препаратов.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о гипогликемии при сопутствующем назначении кларитромицина и дизопирамида. Таким образом, следует контролировать уровень глюкозы в крови во время совместного применения кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

При приеме определенных гипогликемических препаратах, таких как натеглинид и репаглинид, может быть задействовано ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) вводили в сочетании с омепразолом (40 мг ежедневно) здоровым взрослым пациентам. Равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24 и T_1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно), при сопутствующем назначении кларитромицина. Среднее 24-часовое значение рН желудочного сока составляло 5.2, когда омепразол вводили отдельно, и 5.7, при совместном введении с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере частично CYP3A, и CYP3A может ингибироваться при одновременном введении с кларитромицином. Совместное назначение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, вероятно, приведет к увеличению концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы. При совместном назначении этих препаратов с кларитромицином следует рассматривать снижение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р ≤ 0.05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин

Первичный путь метаболизма для толтеродина — через изоформу 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Тем не менее, в подгруппе популяции, лишенной CYP2D6, идентифицированный путь метаболизма осуществляется через CYP3A. В этой популяции ингибирование CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Снижение дозировки толтеродина для медленного метаболизатора CYP2D6 может быть необходимо в присутствии ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

Когда мидазолам принимали совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), AUC мидазолама повышалась в 2.7 раза после внутривенного введения. Если внутривенное введение мидазолама проводят совместно с кларитромицином, за пациентом необходимо тщательное наблюдение для корректировки дозы. Введение мидазолама через слизистую оболочку рта (оромукозально) может обойти пресистемную элиминацию препарата и, вероятно, приведет к аналогичным взаимодействиям, наблюдаемым после внутривенного введения, а не к взаимодействиям после перорального приема. Такие же меры предосторожности должны применяться к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически важное взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды

Следует с осторожностью относиться к совместному назначению кларитромицина с другими ототоксическими лекарственными средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особые указания»).

Дигоксин

Считается, что дигоксин является субстратом P-гликопротеина (Pgp). Кларитромицин, как известно, ингибирует Pgp. Когда кларитромицин и дигоксин вводят вместе, ингибирование Pgp кларитромицином может привести к повышенному эффекту от дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигоксиновой токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин, по-видимому, препятствует абсорбции одновременно вводимого перорального зидовудина, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать, разделяя прием дозы кларитромицина и зидовудина, чтобы обеспечить 4-часовой интервал между каждым лекарственным средством. Такое взаимодействие, по-видимому, не наблюдается у педиатрических ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенных инфузиях кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A(например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении сывороточных уровней.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Совместное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) приводило к двукратному увеличению концентрации кларитромицина и 70% снижению концентрации 14-ОН-кларитромицина с 28% -ным увеличением AUC атазанавира. Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина, снижение дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), дозу кларитромицина следует снизить на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%, используя подходящую лекарственную форму кларитромицина. Дозы кларитромицина более 1000 мг в сутки не следует использовать совместно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Следует с осторожностью относиться к сопутствующему назначению кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамилом, амлодипином, дилтиаземом) из-за риска возникновения гипотензии. Плазменная концентрация кларитромицина, а также блокаторов кальциевых каналов может увеличиваться по причине данного взаимодействия. Гипотония, брадиаритмия и лактоацидоз наблюдались у пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и верапамил.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных средств. Кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повышать уровень кларитромицина в плазме. Пациентам, принимающим итраконазол и кларитромицин одновременно, следует внимательно следить за признаками или симптомами повышенного или длительного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Одновременное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы по 1200 мг три раза в день) 12 здоровым добровольцам приводило к равновесным величинам AUC и C_max саквинавира, которые были на 177% и 187% выше, чем при применении только саквинавира. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме только кларитромицина. Коррекция дозы не требуется, когда два препарата вводят совместно в течение ограниченного времени. Исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягкой желатиновой капсулы не могут быть репрезентативными для эффектов, наблюдаемых с использованием твердой желатиновой капсулы саквинавира. Исследования лекарственного взаимодействия с саквинавиром сами по себе не могут быть репрезентативными для эффектов, наблюдаемых при терапии саквинавиром / ритонавиром. Когда саквинавир вводится совместно с ритонавиром, следует учитывать потенциальное воздействие ритонавира на кларитромицин.

Гранулят для приготовления суспензии следует хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°C.

Срок годности — 2 года.

14 дней при хранении в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

КРКА д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси

220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30

E-mail: info.by@krka.biz

Что из себя представляет препарат, и для чего его применяют

Фромилид относится к группе препаратов, называемых макролидными антибиотиками. Он используется для лечения:
• инфекций дыхательных путей (воспаление среднего уха, пазух, горла, миндалин, бронхов и легких);
• инфекций кожи и мягких тканей;
• микобактериальных инфекций и для профилактики этих инфекций;
Фромилид гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл применяются для лечения детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Для лечения детей старше 12 лет и взрослых используют Фромилид в виде таблеток.

Не принимайте препарат

• если у вас аллергия на кларитромицин или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе «Состав») или другие макролидные антибиотики;
• если у вас низкий уровень калия в крови (гипокалиемия);
• если у вас или у члена вашей семьи в анамнезе холестаз с желтухой и нарушения функции печени, связанные с применением кларитромицина;
• если у вас очень тяжелое заболевание печени и сопутствующая почечная недостаточность;
• если вы принимаете препараты для лечения высокого уровня холестерина (такие как ловастатин или симвастатин);
• если у вас или у кого-то из членов вашей семьи в анамнезе имеется сердечная недостаточность (желудочковая аритмия сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт») или отклонение на электрокардиограмме (ЭКГ, электрическая запись работы сердца), называемое «синдром длинного QT»;
• если вы уже принимаете любой из перечисленных препаратов: эрготамин или дигидроэрготамин (для лечения мигрени), цизаприд (при расстройствах желудка), пимозид (при некоторых психических заболеваниях), терфенадин или астемизол (для лечения полиноза или аллергии), мидазолам для перорального применения (при повышенной тревожности или бессоннице), препараты, которые, как известно, вызывают серьезные нарушения сердечного ритма, тикагрелор (для уменьшения вязкости крови), ранолазин (при стенокардии), колхицин (для лечения подагры), кветиапин (используемый при некоторых психических заболеваниях).

Особые указания и меры предосторожности

Другие препараты

Беременность и грудное вскармливание

Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Поскольку никаких исследований безопасности применения Фромилида во время беременности и кормления грудью не проводилось, лечащий врач назначит препарат только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск для плода.
Фромилид выделяется с грудным молоком, следовательно, грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Фромилид может вызвать нарушение сознания, дезориентацию, головокружение или вертиго. Не управляйте транспортными средствами и не работайте с механизмами до тех пор, пока не убедитесь, что препарат не вызывает у вас вышеперечисленных реакций.

Применение препарата

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным средствам препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Часто (могут возникнуть у менее чем 1 из 10 человек):
• бессонница;
• головная боль, изменения вкуса;
• диарея, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе;
• отклонение от нормы функциональных тестов печени;
• сыпь, чрезмерное потоотделение (гипергидроз).
Нечасто: (могут возникнуть у менее чем 1 из 100 человек)
• желудочно-кишечные инфекции, грибковые инфекции, вагинальные инфекции
• низкий уровень лейкоцитов, анемия и другие нарушения со стороны лейкоцитов;
• снижение или потеря аппетита;
• нервозность, тревожность;
• головокружение, сонливость, дрожь;
• звон в ушах, головокружение и расстройства слуха;
• изменения сердечного ритма, ощущение сердцебиения;
• носовое кровотечение;
• воспаление слизистой оболочки рта (стоматит), воспаление языка (глоссит), воспаление желудка (гастрит), сильная редкая боль в прямой кишке (прокталгия), запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, вздутие живота, выброс желудочной кислоты в пищевод (ГЭРБ);
• снижение или прекращение выделения желчи (холестаз), воспаление печени (гепатит);
• зуд, крапивница, небольшие красные точки на коже (макулопапулезная сыпь);
• мышечные боли (миалгии) и судороги;
• лихорадка, боль в груди, плохое самочувствие, усталость, слабость (астения), озноб;
• изменения в анализах крови (АЛТ, ACT);
Частота неизвестна: (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
• серьезная или стойкая диарея, в которой может присутствовать кровь или слизь (псевдомембранозный колит), кожная инфекция (рожа);
• резкое снижение количества лейкоцитов, что повышает вероятность заражения (агранулоцитоз);
• снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения);
• сильная аллергическая реакция, вызывающая затруднение дыхания, отек лица, рта и горла или головокружение (анафилактическая реакция, ангионевротический отек);
• ненормальные сны, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, психотические расстройства, депрессия;
• отсутствие вкусовых ощущений, изменение обоняния, судороги, проявляющиеся в виде сильной тряски части тела или всего тела;
• чувство жжения, покалывания, звон в ушах, ощущение ползания мурашек на коже;
• потеря слуха;
• нерегулярное или быстрое сердцебиение;
• кровотечение;
• воспаление поджелудочной железы, изменение цвета языка и зубов;
• пожелтение кожи и другие заболевания печени;
• тяжелое заболевание с образованием пузырей на коже, во рту, глазах и гениталиях (синдром Стивенса-Джонсона), серьезное заболевание, сопровождающееся шелушением кожи (токсический эпидермальный некролиз), прыщи, лекарственная сыпь;
• красная, шелушащаяся сыпь с бугорками под кожей и волдырями (экзантематозный пустулез);
• разрушение мышечной ткани, которое может привести к проблемам с почками (рабдомиолиз), мышечные боли или слабость (миопатия);
• почечная недостаточность;
• повышенный риск кровотечения, изменение цвета мочи.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Хранение препарата

Состав

Действующее вещество — кларитромицин.
5 мл суспензии для приема внутрь (1 дозирующий шприц) содержат 125 мг кларитомицина.
Вспомогательные вещества с известным действием:
сахароза 330,96 мг/мл суспензии
Вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат НР 55, тальк, масло касторовое, камедь ксантановая, вкусо-ароматическая добавка Банан (декстроза, сахароза, ароматизатор на носителе (мальтодекстрин)), кислота лимонная безводная, калия сорбат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, сахароза.

Внешний вид препарата и содержимое упаковки

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл в виде крошечных неоднородных гранул от белого до почти белого цвета с запахом банана. Приготовленная суспензия — гомогенная водная суспензия желтовато-белого цвета с запахом банана.
25 г гранул для приготовления 60 мл суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл во флаконе (из желтовато-коричневого стекла гидролитического класса III по ЕФ) с полиэтиленовым колпачком, дозирующим шприцем (с корпусом и колпачком из ПЭ и поршнем из ПС объемом 1-5 мл с шагом 0,2 и 1,25 мл) и листком-вкладышем в картонной пачке.

Условия отпуска

Устаревшее наименование

—

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

П N014777/02

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь

Лекарственная форма ГРЛС

Гранулы внутрь

Состав

Описание препарата

Фармако-терапевтическая группа

антибиотик-макролид