Флит инструкция по применению для очищения кишечника перед колоноскопией

Состав пленочной оболочки: премикс оболочки белый: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки черный: гипромеллоза, железа оксид черный (Е172), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки красный: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, тальк.

Упаковки для суточной дозы 300 мг:
7 шт. — блистеры (2**) — пеналы картонные (2) — пачки картонные^×.
7 шт. — блистеры (2**) — пеналы картонные (4) — пачки картонные^×.

Механизм действия

Алпелисиб — это ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий PI3K альфа. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую альфа-субъединицу PI3K, ведут к активации PI3K альфа и Akt-зависимой передаче сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в том числе Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Электрофизиологическое исследование сердца

Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные электрокардиограммы (ЭКГ) как после однократного применения, так и в случае применения после достижения равновесной концентрации. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (> 20 мсек) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование SOLAR-1

Препарат Пикрэй^® был оценен в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы по изучению алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в постменопаузе и мужчин с HR-положительным HER2-отрицательным распространенным (местно-региональным рецидивирующим или метастатическим) раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после терапии на основе ингибитора ароматазы (в комбинации с ингибиторами CDK4/6 или без нее).

В общей сложности 572 пациента было включено в две когорты: когорту пациентов с раком молочной железы и мутацией гена PIK3CA и когорту пациентов с раком молочной железы без мутации гена PIK3CA. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения алпелисиба 300 мг в комбинации с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом. Рандомизацию стратифицировали по наличию метастазов в легких и (или) печени и предшествующему лечению ингибиторами CDK4/6.

В когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA 169 пациентов с одной или несколькими мутациями гена PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D (только 1635G> T), E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или H1047Y) были рандомизированы для получения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом, а 172 пациента — для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В данной когорте у 170 (49.9%) пациентов были метастазы в печень/легкие, а 20 (5.9%) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.

Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон: от 25 до 92 лет). 44.9% пациентов были в возрасте от 65 до 85 лет включительно. 66.3% пациентов были представителями европеоидной расы, 21.7% — представителями монголоидной расы, 1,2% — представителями негроидной расы или афроамериканцами. Популяция исследования включала одного пациента мужского пола, который входил в когорту пациентов с мутацией гена PIK3CA и получал лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом. 66.0% и 33.4% имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1 соответственно.

97.7% пациентов ранее получали эндокринную терапию. У 67.7% пациентов последней терапией, которую они прошли до включения в исследование, была эндокринная терапия. Наиболее часто используемыми эндокринными препаратами были летрозол и анастрозол. Последней терапией перед включением в исследование являлась эндокринная терапия по поводу метастатической стадии у 47.8% пациентов и адъювантная терапия у 51.9% пациентов. В целом, 85.6% пациентов считались резистентными к эндокринной терапии; первичная эндокринная резистентность наблюдалась у 13.2% пациентов, а вторичная эндокринная резистентность — у 72.4% пациентов.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания, функциональный статус по шкале ECOG (Восточная объединенная группа онкологов), опухолевая нагрузка и предшествующая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы между группами лечения.

В фазе рандомизированного лечения пациенты принимали алпелисиб 300 мг или плацебо перорально один раз в сутки непрерывно. Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, затем в день 1 28-дневного цикла во время фазы лечения (введение дозы ±3 дня).

Пациентам не позволяли переходить из группы применения плацебо в группу применения алпелисиба в ходе исследования и после прогрессирования заболевания.

Основной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST, версия 1.1) по оценке исследователя у пациентов с мутацией гена PIK3CA. Ключевой дополнительной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) у пациентов с мутацией гена PIK3CA.

Другими дополнительными конечными точками были ВБП и ОВ у пациентов без мутации гена PIK3CA.

Когорта пациентов с мутацией гена PIK3CA

• Первичный анализ

Исследование достигло основной цели при окончательном анализе ВБП (дата завершения сбора данных: 12 июня 2018 г.), демонстрируя статистически значимое улучшение ВБП в когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с фулвестрантом, со снижением риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 35% в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. Медиана ВБП была увеличена на 5.3 месяца с 5.7 месяцев в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом (95% ДИ: 3.7; 7.4) до 11 месяцев в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (95% ДИ: 7.5; 14.5).

Таблица 1. Исследование SOLAR-1. Обзор результатов оценки эффективности в соответствии с критериями оценки ответа на лечение RECIST (ВБП, когорта пациентов с мутацией гена PIK3CA)

ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; Н/П — неприменимо

^a Значение p получено в ходе проверки по одностороннему стратифицированному логранговому критерию.

* Подход к аудиту на основе выборки 50% рандомизированных пациентов

В когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA результаты анализа ВБП в подгруппах, проведенного согласно оценке исследователя по факторам стратификации при рандомизации, продемонстрировали в целом последовательный эффект лечения в пользу группы применения алпелисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легкие/печень.

У 20 пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами CDK4/6i, отношение рисков (ОР) для ВБП составляло 0.48 (95% ДИ: 0.17; 1.36); медиана ВБП составляла 1.8 месяца (95% ДИ: 1.7; 3.6) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом и 5.5 месяца (95% ДИ: 1.6; 16.8) в группе применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом.

На момент завершения сбора данных (12 июня 2018 г.) результаты по ВБП в подгруппе пациентов, резистентных к эндокринной терапии (ОР = 0.64; 95% ДИ: 0.49; 0.85, n = 292), свидетельствовали в пользу группы применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. Количество пациентов с мутацией гена PIK3CA, чувствительных к эндокринной терапии, было ограниченным (n = 39), поэтому полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

На момент завершения сбора данных (12 июня 2018 г.) частота общего ответа у пациентов с мутацией гена PIK3CA с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне составляла 35.7% (95% ДИ: 27.4; 44.7) в группе применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом и 16.2% (95% ДИ: 10.4; 23.5) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом.

Рисунок 1. Исследование SOLAR-1 – Анализ первичной конечной точки эффективности – График Каплана–Мейера для выживаемости без прогрессирования по оценке местного исследователя в когорте пациентов с мутацией гена PIK3CA (дата завершения сбора данных: 12 июня 2018 г.)

Картинка с сайта: www.vidal.ru

• Окончательный анализ общей выживаемости (ОВ)

Окончательный анализ ОВ был проведен с использованием данных на дату завершения сбора данных (23 апреля 2020 г.), и описательный анализ ВБП был проведен с использованием этих данных. Медиана от даты рандомизации до даты завершения сбора данных составляла 42 месяца, увеличение ВБП было устойчивым и соответствовало результатам окончательного анализа ВБП. Расчетное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составило 36% (ОР =0.64; 95% ДИ: 0.50, 0.81).

При окончательном анализе ОВ исследование не достигло своей ключевой вторичной цели. На дату завершения сбора данных (23 апреля 2020 г.) в общей сложности было зарегистрировано 87 (51.5%) случаев смерти в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, и 94 (54.7%) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом. Медиана ОВ была увеличена на 7,9 месяца с 31.4 месяца (95% ДИ: 26.8, 41.3) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом, до 39.3 месяцев (95% ДИ: 34.1, 44.9) в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом.

Анализ OВ в подгруппах, проведенный согласно оценке исследователя по факторам стратификации при рандомизации, продемонстрировал в целом последовательный эффект лечения. Несмотря на ограниченное количество пациентов, для анализа подгруппы, получавшей предшествующее лечение CDK4/6i, медиана ОВ в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составила 29.8 месяцев (95% ДИ: 6.7, 38.2) по сравнению с 12.9 месяцами (95% ДИ: 2.5, 34.6) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом. В подгруппе пациентов с метастазами в легкие/печень медиана ОВ в группе пациентов, получавших алпелисиб в комбинации фулвестрантом, составила 37.2 месяца (95% ДИ: 28.7, 43.6) по сравнению с 22,8 месяца (95% ДИ: 19.0, 26.8) в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом.

Когорта пациентов без мутации гена PIK3CA

У пациентов без мутации гена PIK3CA в опухолевой ткани не наблюдалось улучшения ВБП.

Предшествующий прием фулвестранта в исследовании CBYL719X2102

Пациенты, ранее получавшие фулвестрант, не включались в исследование SOLAR-1. В исследовании I фазы CBYL719X2101 участвовало 39 пациентов, ранее получавших фулвестрант. Лучшим общим ответом на лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом, отмеченным у 21 пациента с мутациями гена PIK3CA и измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне, был частичный ответ у 7 пациентов, стабилизация заболевания у 11 пациентов и прогрессирование заболевания у 2 пациентов.

Следовательно, эффективность данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлена в связи с ограниченностью данных, доступных в настоящее время

Доклинические данные по безопасности

Фармакологическая безопасность и токсичность многократных доз

Большинство наблюдаемых эффектов алпелисиба были связаны с фармакологическим действием алпелисиба в качестве p110альфа-специфического ингибитора сигнального пути PI3K, например, влияние на гомеостаз глюкозы, приводящее к развитию гипергликемии и риску повышения АД. Основными органами-мишенями нежелательных реакций были костный мозг и лимфоидная ткань, поджелудочная железа и некоторые репродуктивные органы у обоих полов. Нежелательные реакции со стороны костного мозга и лимфоидной ткани были в целом обратимыми после прекращения лечения. Нежелательные реакции со стороны поджелудочной железы и репродуктивных органов полностью не разрешались, однако отмечалась тенденция к обратимости.

Фармакологическая безопасность для сердечно-сосудистой системы

В концентрациях, которые примерно в 13 раз превышали воздействие у человека в рекомендуемой дозе 300 мг/сут, наблюдалось ингибирование hERG-каналов (ген специфических калиевых каналов сердца человека) in vitro (IC₅₀ = 9.4 мкМ). В исследованиях на собаках не наблюдалось значимого электрофизиологического эффекта.

Канцерогенность и мутагенность

Исследования канцерогенности не проводили.

В стандартных исследованиях генотоксичности алпелисиба были получены отрицательные результаты. В исследовании токсичности многократных доз на крысах с применением микроядерного теста было отмечено, что величина воздействия алпелисиба была в 1.4 раза выше у самцов и в 2 раза выше у самок по сравнению с терапевтическим воздействием у взрослых людей, получавших алпелисиб в рекомендуемой дозе. Следовательно, нельзя исключать генотоксический потенциал алпелисиба у человека.

Репродуктивная токсичность

Исследования эмбриофетального развития крыс и кроликов показали, что пероральное применение алпелисиба в процессе органогенеза вызывало эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. После пренатального воздействия у крыс и кроликов отмечалось увеличение частоты пре- и постимплантационной гибели эмбриона, снижение массы плода и увеличение числа аномалий плода (увеличение желудочков головного мозга, низкая степень оссификации костей и нарушения в развитии скелета), начиная с величин воздействия, наблюдаемых у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы 300 мг, что свидетельствует о потенциальной клинической значимости.

Исследование репродуктивной функции на крысах не проводилось. Однако в исследовании токсичности многократных доз наблюдались нежелательные реакции со стороны репродуктивных органов (например, атрофия влагалища или матки и изменение эстрального цикла у крыс, снижение массы простаты и яичек у крыс и собак, атрофия простаты у собак) при применении препарата в клинически значимых дозах, установленных на основании AUC.

Фототоксичность

Исследование фототоксичности, проведенное in vitro на фибробластах клеточной линии 3T3 мышей линии Balb/c, не выявило значимого потенциала фототоксичности для алпелисиба.

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с солидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, а его C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние значения C_max и AUC_{0-24 ч} алпелисиба по данным популяционного анализа составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV%): 23%) и 33224 нг×ч/мл (CV%: 21%).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь, медиана времени до достижения T_max в плазме составила от 2.0 до 4.0 часов, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищи. В случае однократного приема алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58.1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а C_max — на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калорий, 8.7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а C_max — на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся объем распределения алпелисиба в равновесном состоянии (Vss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном CV% 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Выведение

T_1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение (CV%) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%).

После однократного приема внутрь радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита BZG791), а 14% — в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7.1% в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних; КК от 30 до < 90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых; класс А, B и C по классификации Чайлд-Пью) не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (КК < 30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

В комбинации с фулвестрантом:

• для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Внутрь, сразу после еды.

Пациенты должны принимать препарат Пикрэй^® примерно в одно и тоже время ежедневно.

Таблетки препарата Пикрэй^® следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Лечение препаратом Пикрэй^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуемая доза препарата Пикрэй^® составляет 300 мг 1 раз/сут сразу после еды.

При пропуске очередной дозы препарата Пикрэй^® ее следует принять сразу же после приема пищи в течение 9 ч после обычного приема препарата. При пропуске дозы более, чем на 9 ч необходимо пропустить дозу в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Пикрэй^® не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день, необходимо возобновить стандартный режим дозирования на следующий день в обычное время.

При одновременном приеме с препаратом Пикрэй^® рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в дни 1, 15 и 29, и затем 1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения непереносимых токсических явлений.

Коррекция дозы

При возникновении тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы и/или полное прекращение терапии препаратом Пикрэй^®. При необходимости коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями по снижению дозы при возникновении НЛР в Таблице 2. Снижение дозы должно проводиться не более двух раз, при необходимости дальнейшего снижения дозы прием препарата Пикрэй^® следует прекратить.

Таблица 2. Рекомендации по снижению дозы в случае возникновения НЛР при применении препарата Пикрэй^®1

¹ При возникновении панкреатита возможно только однократное снижение дозы.

² Если требуется дальнейшее уменьшение дозы ниже 200 мг 1 раз в сутки, препарат Пикрэй^® следует окончательно отменить.

В Таблицах 3, 4, 5 и 6 представлены рекомендации по временному прерыванию терапии, снижению дозы или полному прекращению терапии препаратом Пикрэй^® в зависимости от НЛР.

Гипергликемия

Следует рассмотреть вопрос о консультации с медицинским работником, имеющим опыт коррекции гипергликемии, а также об изменении образа жизни в соответствии с местными рекомендациями, в т.ч. следует рекомендовать/усилить физическую активность и изменить рацион питания (например, употреблять пищу в меньшем количестве и с большей частотой, употреблять пищу с низким содержанием легкоусвояемых углеводов, высоким содержанием клетчатки, вместо одного обильного приема пищи следует принимать пищу, сбалансированную по макроэлементам, в количестве трех приемов и, при необходимости, двух небольших перекусов).

Перед началом лечения препаратом Пикрэй^® пациентам с высоким риском развития гипергликемии следует тщательно контролировать уровень глюкозы натощак.

Таблица 3. Коррекция дозы и ведение пациентов с гипергликемией¹

¹ Уровни глюкозы натощак соответствуют оценке гипергликемии в соответствии с СТСАЕ версии 4.03. СТСАЕ = общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений.

² Необходимо начать терапию гипогликемическими лекарственными препаратами, например, метформином, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа или сенсибилизаторами инсулина (например, тиазолидиндионами или ингибиторами дипептидилпептидазы-4), а также рассмотреть соответствующую информацию по назначению этих лекарственных препаратов. Метформин применяется на основании данных клинического исследования III фазы в соответствии со следующими рекомендациями: терапия должна начинаться только в дозе 500 мг 1 раз/сут. По результатам оценки переносимости доза метформина может быть повышена до 500 мг 2 раза/сут, в дальнейшем 500 мг с завтраком и 1000 мг с ужином, и в дальнейшем, при необходимости, доза может быть повышена до 1000 мг 2 раза/сут.

³ В соответствии с рекомендациями на основании данных клинического исследования III фазы в течение 1-2 дней возможно использование инсулина до разрешения гипергликемии. С учетом короткого T_1/2 алпелисиба и ожидаемой нормализации уровня глюкозы сыворотки крови после прекращения терапии препаратом Пикрэй^® не требуется терапия для данного вида гипергликемии.

К факторам риска развития гипергликемии на фоне терапии препаратом Пикрэй^® относится наличие преддиабета или диабета в исходный период, индекс массы тела ≥30, возраст ≥75 лет. У 74.7% пациентов с гипергликемией любой степени, а также у 86.2% пациентов с гипергликемией 3 и 4 степени, имелись вышеуказанные факторы риска.

Сыпь

В начале приема препарата Пикрэй^® рекомендуется рассмотреть возможность назначения пероральных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов для профилактики сыпи

Блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов также рекомендованы для купирования симптомов сыпи.

При первых симптомах сыпи необходимо начать применение наружных кортикостероидов. Системные кортикостероиды следует применять при сыпи от умеренной до тяжелой степени тяжести.

В зависимости от степени тяжести сыпи может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы или полное прекращение терапии препаратом Пикрэй^®, как описано в Таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы и ведение пациентов с сыпью¹

Диарея или колит

Таблица 5. Коррекция дозы и ведение пациентов с диареей или колитом¹

¹ Оценка степени выраженности согласно СТСАЕ версии 5.0.

² В случае колита степени 2 и 3 рассмотреть вопрос о дополнительной терапии, например, ГКС.

³ В случае диареи степени 3 и 4 ведение пациентов должно осуществляться в соответствии с местными стандартами лечения, включающими мониторинг электролитов, введение противорвотных и противодиарейных препаратов и/или инфузионную терапию и заместительную инфузию растворов электролитов, с учетом клинических показаний.

Другие варианты токсических реакций

Таблица 6. Коррекция дозы и ведение пациентов с другими токсическими реакциями (за исключением гипергликемии, сыпи, диареи или колита)¹

¹ Оценка на основе СТСАЕ версии 5.0

² В случае развития панкреатита степени 2 и 3 прекратить терапию препаратом Пикрэй^® до снижения выраженности реакции степени ≤ 1 и возобновить терапию в дозе на 1 уровень ниже. Разрешается только однократное снижение дозы. При возобновлении токсических реакций следует окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй^®.

³ В случае повышения общего билирубина до степени 2 временно прервать терапию препаратом Пикрэй^® до уменьшения выраженности степени ≤ 1, а затем возобновить терапию в той же дозе при условии, что симптом разрешился в течение ≤ 14 дней или возобновить терапию в дозе, соответствующей уровню ниже, если симптом разрешился за >14 дней.

С рекомендациями по коррекции дозы фулвестранта в случае возникновения токсических реакций, а также с другой значимой информацией по безопасности следует ознакомиться в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести по данным популяционного анализа фармакокинетики. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Пикрэй^® у пациентов данной категории.

На основании исследований нарушений функции печени с участием пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не требуется. С рекомендациями по коррекции дозы фулвестранта при нарушении функции печени следует ознакомиться в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Пикрэй^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Информация по безопасности исследования SOLAR-1

Общая оценка профиля безопасности препарата Пикрэй^® основана на данных клинического исследования III фазы с участием 571 пациентки с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.

Пациентки получали либо препарат Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в/м в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28-дневного цикла.

Два пациента (0.7%) умерли на фоне применения препарата Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.

Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациенток, получавших Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у > 2% пациенток, получавших Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3.5%), диарея (2.8%), острое поражение почек (2.5%), боль в животе (2.1%) и анемия (2.1%).

У 4.6% от общего числа пациентов, получавших препарат Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом, по причине нежелательных лекарственных реакций (НЛР) были окончательно отменены и препарат Пикрэй^®, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только препарат Пикрэй^®. Наиболее частыми НЛР, требовавшими окончательной отмены терапии препаратом Пикрэй (> 2% пациентов, получавших Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4.2%), диарея (2.8%) и повышенная утомляемость (2.5%).

Уменьшение дозы по причине НЛР имело место у 55% пациентов, получавших Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми НЛР, требовавшими уменьшения дозы препарата Пикрэй^® (> 2% пациентов, получавших Пикрэй^® и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3.5%) и воспаление слизистых (2.1%). К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота ≥ 20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации ГГТ, тошнота, повышение активности АЛТ, повышенная утомляемость, снижение уровня гемоглобина, повышение активность липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальциемия, гипогликемия, увеличенное АЧТВ и алопеция.

НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 7) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 7. НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании III фазы и в пострегистрационном периоде

* НЛР 4-й степени зарегистрировано не было.

¹ Инфекция мочевыводящих путей: также включает единичный случай уросепсиса.

² Гиперчувствительность: также включает аллергический дерматит.

³ Кетоацидоз: также включает диабетический кетоацидоз.

⁴ Дисгевзия: также включает агевзию и гипогевзию.

⁵ Пневмонит: также включает интерстициальную болезнь легких.

⁶ Стоматит: также включает афтозные язвы и язвенный стоматит

⁷ Сыпь: также включает макуло-папулезную сыпь, макулярную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.

⁸ Сухость кожи: также включает трещины кожи, ксероз и ксеродерму.

⁹ Эритема: также включает генерализованную эритему.

¹⁰ Дерматит: также включает акнеформный дерматит.

¹¹ Усталость: также включает астению.

¹² Сухость слизистых оболочек: также включает сухость во рту и вульвовагинальную сухость.

¹³ Отек: также включает опухание лица, отек лица и отечность век.

НЛР по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников (частота неизвестна)

Следующие НЛР были получены в пострегистрационном периоде применения препарата Пикрэй по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту, поэтому категория частоты неизвестна.

Таблица 8. НЛР по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников (частота неизвестна)

Описание отдельных НЛР

Гипергликемия

Гипергликемия (ГПН >160 мг/дл) была зарегистрирована у 190 (66,9%) пациентов; гипергликемия 2-й (ГПН 160-250 мг/дл), 3-й (ГПН >250-500 мг/дл) и 4-й степени (ГПН >500 мг/дл) была зарегистрирована у 16.2%, 33.8% и 4.6% пациентов соответственно.

На основании исходных значений уровня ГПН и HbA1c у 56% пациентов был отмечен преддиабет (ГПН >100-126 мг/дл (5.6-6.9 ммоль/л) и (или) HbA1c 5.7-6.4%), а у 4.2% пациентов — сахарный диабет (ГПН ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) и (или) HbA1c ≥6.5%).

У 78.4% пациентов с преддиабетом на исходном уровне наблюдалось развитие гипергликемии (любой степени) на фоне лечения алпелисибом. Среди всех пациентов с гипергликемией ≥ 2-й степени (ГПН ≥ 160 мг/дл) медиана времени до первого появления составляла 15 дней (диапазон: от 5 до 900 дней) (по результатам лабораторных исследований). Медиана продолжительности гипергликемии ≥ 2-й степени составляла 10 дней (95% ДИ: 8-13 дней). Медиана времени до улучшения (как минимум на одну степень относительно первого эпизода) у пациентов с гипергликемией ≥ 2-й степени составляла 8 дней (95% ДИ: 8–10 дней). У всех пациентов, которые продолжили лечение фулвестрантом после окончательного прекращения препарата Пикрэй, уровень ГПН вернулся к исходному (в норму).

Для купирования гипергликемии применялись гипогликемические препараты (см. раздел «Особые указания»).

Сыпь

НЛР в виде сыпи (включая макуло-папулезную, макулярную, генерализованную, папулезную и зудящую сыпь, дерматит и акнеформный дерматит) были зарегистрированы у 153 (53.9%) пациентов. Сыпь была преимущественно легкой или умеренной (1-я или 2-я степень тяжести) и отвечала на лечение; в некоторых случаях сыпь сопровождалась зудом и сухостью кожи. Сыпь 2-й и 3-й степени была зарегистрирована у 13.7% и 20.1% пациентов соответственно с медианой времени до первого появления 12 дней (диапазон: от 2 до 220 дней).

У пациентов, получивших профилактическое лечение от сыпи, сыпь развивалась реже, чем в общей популяции: сыпь любой степени тяжести — у 26.1% против 53.9% пациентов, сыпь 3-й степени тяжести — у 11.4% против 20.1% пациентов, сыпь, приведшая к окончательному прекращению лечения препаратом Пикрэй^® — у 3.4% против 4.2% пациентов. Следовательно, в начале лечения препаратом Пикрэй^® можно назначить пероральные антигистаминные препараты в профилактических целях.

Желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота)

Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы у 59.5%, 46.8% и 28.5% женщин соответственно (см. таблицу 7).

Диарея 2-й и 3-й степени была зарегистрирована у 19,7% и 7,0% пациентов соответственно; медиана времени до появления диареи ≥ 2 степени составляла 50 дней (диапазон: от 1 до 954 дней).

Во время лечения препаратом Пикрэй^® сообщалось о случаях развития диареи тяжелой степени и ее клинических последствий, таких как обезвоживание и острое поражение почек; данные НЯ были устранены с помощью соответствующего лечения (см. таблицу 4). Противорвотные (например, ондансетрон) и противодиарейные препараты (например, лоперамид) для купирования симптомов применялись у 28/153 (17.6%) и 109/169 (64.5%) пациентов соответственно.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

ОНЧ был зарегистрирован у 5.6% пациентов (16/284) в группе применения препарата Пикрэй^® в комбинации с фулвестрантом. 15 пациентов, у которых развился ОНЧ, получали сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновую кислоту) или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK (например, деносумаб). Следовательно, у пациентов, получающих терапию препаратом Пикрэй^® и бисфосфонатами или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK, нельзя исключать повышенный риск развития ОНЧ.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом, наблюдалась более высокая частота развития гипергликемии 3-4 степени (45.3%) по сравнению с пациентами в возрасте 65 лет (33.5%), а у пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота развития данной НЛР составляла 55.9% по сравнению с 36% у пациентов в возрасте 75 лет.

• повышенная чувствительность к алпелисибу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

• беременность;
• период грудного вскармливания.

Препарат Пикрэй^® применяют в комбинации с фулвестрантом. Следует ознакомиться информацией, касающейся применения при беременности, в полной инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

У женщин с детородным потенциалом до начала лечения препаратом Пикрэй^® необходимо провести тест для исключения беременности.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы, что исследования на животных и механизм действия показали, что алпелисиб может быть вреден для развивающегося плода. Исследования эмбриофетального развития крыс и кроликов показали, что пероральное применение алпелисиба в процессе органогенеза вызывало эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность.

В случае, если препарат Пикрэй^® принимают женщины с детородным потенциалом, они должны пользоваться эффективными методами контрацепции (например, двойным барьерным методом) при приеме препарата Пикрэй^® и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии препаратом Пикрэй^®.

Пациенты мужского пола, партнерши которых беременны, возможно беременны или могут забеременеть, необходимо использовать презервативы во время полового акта и другие эффективные методы контрацепции при приеме препарата Пикрэй и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии препаратом Пикрэй^®.

Беременность

Препарат Пикрэй^® противопоказан при установленной или предполагаемой беременности, а также женщинам с сохраненной репродуктивной функцией, не пользующимся средствами контрацепции.

Данные о применении алпелисиба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

У женщин с детородным потенциалом необходимо подтвердить статус беременности перед началом применения препарата Пикрэй^®.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. В связи с возможным развитием серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Пикрэй^® и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии препаратом Пикрэй^®.

Фертильность

Данные о влиянии алпелисиба на фертильность отсутствуют. Данные исследований токсичности при многократном применении на животных свидетельствуют о том, что алпелисиб может приводить к нарушению фертильности у мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом.

Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции)

У пациентов, получавших препарат Пикрэй^® в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются, в т.ч. одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией. Частота возникновения реакций гиперчувствительности степени 3 и 4 составляла 0.7%. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности терапия препаратом Пикрэй^® должна быть прекращена окончательно. Необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получавших препарат Пикрэй^®, сообщалось о тяжелых кожных реакциях. В клиническом исследовании III фазы были описаны синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема в 0.4% и 1.1% случаев соответственно. В пострегистрационном периоде применения сообщалось о лекарственных реакциях, сопровождающихся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует начинать терапию препаратом Пикрэй^®.

Пациентам необходимо сообщить о характерных проявлениях тяжелых кожных реакций (например, о продромальных проявлениях, включающих лихорадку, гриппоподобные симптомы, появление язвочек на слизистых оболочках или прогрессирующие кожные высыпания). При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию препаратом Пикрэй^® следует прервать до выявления причины их возникновения, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия тяжелых кожных реакций терапию препаратом Пикрэй^® следует окончательно прекратить.

Не следует возобновлять терапию препаратом Пикрэй^® у пациентов с тяжелыми кожными реакциями, возникшими вследствие применения препарата Пикрэй^®. Если вышеуказанные тяжелые кожные реакции не были подтверждены, возможно прерывание терапии, снижение дозы или прекращение терапии.

Гипергликемия

Тяжелая гипергликемия, в некоторых случаях сопровождающаяся гипергликемическим гиперосмолярным некетотическим синдромом (ГГНКС) или кетоацидозом, наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом Пикрэй^®. О некоторых случаях кетоацидоза с летальным исходом сообщалось в пострегистрационном периоде.

Гипергликемия была описана у 64.8% пациентов, получавших препарат Пикрэй^®. Имеются данные о развитии гипергликемии 2 степени (ГПН 160-250 мг/дл), 3 степени (ГПН > 250-500 мг/дл) или 4 (ГПН > 500 мг/дл) у 15.8%, 33.1% и 3.9% пациентов, соответственно, в клиническом исследовании III фазы.

В клиническом исследовании III фазы пациентам с сахарным диабетом в анамнезе требовалась более интенсивная гипогликемическая терапия во время лечения препаратом Пикрэй^®; поэтому данным пациентам требуется наблюдение и, возможно, усиленная гипогликемическая терапия.

Пациенты с ненадлежащим гликемическим контролем могут подвергаться более высокому риску развития тяжелой гипергликемии и связанных с ней осложнений. Пациенты с факторами риска гипергликемии, такими как ожирение (ИМТ ≥30), повышенный уровень ГПН или HbA1c (гликированный гемоглобин) на уровне или выше ВГН или пациенты в возрасте ≥75 лет, подвержены более высокому риску развития тяжелой гипергликемии. Рекомендуемый график мониторинга уровня глюкозы натощак приведен в таблице 9.

Необходимо сообщать пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженной жажде, учащенном мочеиспускании или увеличенном объеме мочи, а также повышении аппетита с потерей массы тела).

Таблица 9. График мониторинга уровня глюкозы натощак

* Мониторинг уровня глюкозы всегда необходимо проводить в соответствии с рекомендациями врача и по клиническим показаниям.

Необходимо сообщить пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженной жажде, учащенном мочеиспускании или увеличенном объеме мочи, а также повышении аппетита с потерей массы тела).

Из 190 пациентов с гипергликемией 87.4% (166/190) получали гипогликемическую терапию и 75.8% (144/190) пациентов получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами (например, инсулин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ2) и препараты сульфонилмочевины).

Пероральная гипогликемическая терапия проводилась у 154 пациентов, из которых 17 (11%) прекратили лечение вследствие гипергликемии. Сопутствующая терапия инсулином проводилась у 54 пациентов, из которых 13 (24.1%) прекратили лечение вследствие гипергликемии.

Из 162 пациентов с гипергликемией степени ≥2 у 155 пациентов степень выраженности симптомов уменьшилась по крайней мере на 1, медиана времени до улучшения, считая от даты первого эпизода, составила 8 дней (95% ДИ: от 8 до 10 дней).

Среди пациентов с повышенным уровнем ГПН, которые продолжали получать фулвестрант после отмены препарата Пикрэй^® (n=58), у 98.3% (n=57) значение ГПН вернулось к исходному уровню.

Безопасность терапии препаратом Пикрэй^® у пациентов с сахарным диабетом I типа и неконтролируемым сахарным диабетом II типа не установлена, т.к. данные пациенты были исключены из клинического исследования III фазы. Пациенты с сахарным диабетом II типа в анамнезе были включены. Пациентам с сахарным диабетом в анамнезе необходимо более тщательное наблюдение, т.к. им может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия.

В зависимости от степени тяжести гипергликемии может потребоваться прерывание, снижение дозы или окончательное прекращение применения препарата Пикрэй^®, как описано в таблице 2.

Пневмонит

У пациентов, получавших препарат Пикрэй^®, было описано развитие пневмонита, в том числе случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. Пневмонит отмечался у 1.8% пациентов, получавших препарат Пикрэй^®. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать о возникновении новых или нарастании имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, в случае их возникновения необходимо немедленно прервать лечение препаратом Пикрэй^® и провести обследование на наличие пневмонита. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию препаратом Пикрэй^®.

Диарея или колит

В клинических исследованиях во время терапии препаратом Пикрэй^® отмечались случаи тяжелой диареи и ее клинические последствия, такие как обезвоживание и острое поражение почек. В клиническом исследовании III фазы диарея степени 2 и 3 была отмечена у 18.3% и 6.7% пациентов соответственно. Диареи степени 4 отмечено не было. Для пациентов с диареей степени 2 или 3 медиана времени до начала диареи составила 46 дней (диапазон: от 1 до 442 дней).

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших препарат Пикрэй^®, отмечались случаи колита.

В клиническом исследовании III фазы уменьшение дозы препарата Пикрэй^® потребовалось 6% пациентов, у 2.8% пациентов препарат по причине диареи был окончательная отменен.

Следует контролировать состояние пациентов на предмет диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в кале. В зависимости от тяжести диареи или колита, может потребоваться временная отмена препарата Пикрэй^®, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Пациентов следует предупреждать, что в случае возникновения диареи или дополнительных симптомов колита на фоне терапии препаратом Пикрэй^®, необходимо сообщить об этом врачу. Ведение пациентов следует осуществлять с мониторингом электролитов, введения противорвотных и антидиарейных препаратов и (или) инфузионной терапии и заместительной инфузии растворов электролитов. В случае возникновения колита рассмотреть возможность дополнительной терапии, например, ГКС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пикрэй^® оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, если они испытывают усталость или нечеткость зрения во время лечения.

Симптомы: нежелательные реакции, наблюдавшиеся при передозировке, согласовывались с профилем безопасности препарата Пикрэй^® и включали гипергликемию, тошноту, астению и сыпь.

Лечение: во всех случаях передозировки следует проводить симптоматические лечение и использовать общие поддерживающие меры по мере необходимости. Антидот для препарата Пикрэй^® неизвестен.

Лекарственные препараты, способные повышать концентрацию алпелисиба в плазме крови

Ингибиторы BCRP

Алпелисиб является субстратом для BCRP (белок резистентности рака молочной железы) in vitro. BCRP участвует в выведении через гепатобилиарный путь и кишечной секреции алпелисиба, поэтому ингибирование BCRP в печени и кишечнике в ходе выведения может привести к повышению системного воздействия алпелисиба. В связи с этим при одновременном приеме алпелисиба с ингибиторами BCRP (например, элтромбопагом, лапатинибом, пантопразолом) следует соблюдать осторожность и контролировать состояние пациента на предмет токсических реакций.

Лекарственные препараты, способные снижать концентрацию алпелисиба в плазме крови

Препараты, понижающие кислотность

Совместное применение антагониста Н2-рецептора гистамина ранитидина и однократной дозы 300 мг алпелисиба перорально приводило к небольшому снижению биодоступности алпелисиба и снижению общего воздействия алпелисиба. В присутствии низкожировой низкокалорийной (НЖНК) пищи и ранитидина AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max в плазме крови — на 36%. В условиях приема алпелисиба натощак влияние было более выраженным: при сопутствующем введении ранитидина наблюдалось снижение AUC_inf и C_max на 30% и 51% соответственно по сравнению с приемом препарата натощак без введения ранитидина. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимого влияния совместного применения алпелисиба с препаратами, снижающие кислотность (включая ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и антациды), на фармакокинетику алпелисиба. Таким образом, алпелисиб можно принимать совместно с препаратами, снижающими кислотность, при условии, что алпелисиб принимается сразу после еды.

Индукторы изофермента CYP3A4

У здоровых взрослых испытуемых (N = 25), однократно получавших внутрь алпелисиб в дозе 300 мг в день 8 на фоне применения рифампицина (сильного индуктора CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, C_max алпелисиба снижалась на 38%, а AUC — на 57%. В случае применения алпелисиба в дозе 300 мг/сут со дня 8 по день 15 на фоне применения рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 15 дней C_max алпелисиба в стационарном состоянии снижалась на 59%, а AUC — на 74%.

Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 уменьшает AUC алпелисиба, что может снижать эффективность алпелисиба. Следует избегать одновременного применения алпелисиба с сильными индукторами CYP3A4 (например, апалутамидом, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным). Следует рассмотреть вопрос о применении в качестве сопутствующих препаратов других лекарственных средств, у которых способность к индукции изофермента CYP3A4 отсутствует или минимальна.

Лекарственные препараты, концентрация которых в плазме крови может измениться под влиянием алпелисиба

По результатам исследований индукции и ингибирования метаболизма in vitro, алпелисиб может индуцировать метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A, и может ингибировать метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (время зависимое ингибирование) при достижении достаточно высоких концентраций in vivo.

Субстраты CYP3A4

При совместном применении алпелисиба с субстратами CYP3A4 (например, эверолимусом, мидазоламом) коррекции дозы не требуется.

В исследовании лекарственного взаимодействия совместное применение алпелисиба с эверолимусом (чувствительным субстратом CYP3A4) подтвердило отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия (повышение AUC на 11.2%) между алпелисибом и субстратами CYP3A4. При применении алпелисиба в дозах от 250 до 300 мг не наблюдалось каких-либо изменений в воздействии эверолимуса.

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании алпелисиба в комбинации с субстратами CYP3A4 (такими как рифампицин, рибоциклиб, энкорафениб), которые обладают дополнительным ингибиторным потенциалом и время зависимой индукцией CYP3A4, что влияет на их собственный метаболизм.

Субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим индексом

Ввиду отсутствия клинических данных о применении препарата с субстрата CYP2C9 рекомендуется соблюдать осторожность. Оценки in vitro показали, что фармакологическая активность субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина) может быть снижена за счет индукционного действия алпелисиба на CYP2C9.

Чувствительные субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим индексом

Чувствительные субстраты CYP2B6 (например, бупропион) и субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим индексом следует применять с осторожностью в комбинации с алпелисибом, так как алпелисиб может снизить клиническую эффективность таких лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами транспортеров

Оценки in vitro показали, что алпелисиб (и/или его метаболит BZG791) имеет потенциал ингибировать активность транспортеров лекарственных средств OAT3, а также BCRP и P-гликопротеин в кишечнике. Алпелисиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами данных транспортеров, имеющими узкий терапевтический индекс, поскольку алпелисиб может увеличивать системное воздействие данных субстратов.

Гормональные контрацептивы

Клинических исследований по оценке потенциального лекарственного взаимодействия между алпелисибом и гормональными контрацептивами не проводилось.

Препарат Пикрэй^® применяют в комбинации с фулвестрантом. Следует ознакомиться информацией, касающейся применения при беременности, в полной инструкции по медицинскому применению фулвестранта.