Флатиплат инструкция по применению

Дата последнего изменения: 26.04.2019

Оксалиплатин
применяется только у взрослых.

Режим
дозирования

Адъювантная терапия
рака ободочной кишки: внутривенно
по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с
фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение метастатического колоректального рака.
Внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации
с фторурацилом и кальция фолинатом или фторурацилом/кальция фолинатом и
бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений
неприемлемой токсичности).

Метастатический колоректальный рак:
внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации
с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом;(до прогрессирования
заболевания иди развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы
дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с
оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При
применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться
после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников:
внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в
монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы
дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином
см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ
применения

Инфузия
оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

Внутривенная
инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены
или через катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5%
растворе декстрозы в течение 2–6 ч с помощью Y‑образной системы для
внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения.
Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат
не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного
вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен
разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и
хлоридсодержащими растворами. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в
одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами. В случае
экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену
ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное
симптоматическое лечение. При применении оксалиплатина не требуется
гипергидратации. Повторные введения оксалиплатина производят только при
количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл.

Рекомендации
по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимая
доза должна корректироваться в зависимости от переносимости препарата. В случае
гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или
тромбоцитов <75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до
первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до
восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до
количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До
начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ
крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и
тромбоцитов.

При
развитии тяжелой/угрожающей диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов
<1000/мкл), фебрильной нейтропении, тромбоцитопении (лихорадка неизвестного
генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции;
определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов <1000/мкл]
с однократным повышением температуры тела >38,3 ºС или устойчивым
повышением температуры тела >38 ºС в течение более чем
1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение
оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих
показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена
на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы
фторурацила.

В
случае возникновения неврологических симптомов (парестезии, дизестезии — проявлений
периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима
дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:

—       
при
неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем
7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без
функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на
25%;

—       
при парестезии с
функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение
оксалиплатина должно быть прекращено;

—       
при уменьшении
выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно
рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У
пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степенью
нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м².
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной
дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения
дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не
требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми
нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль
безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше
65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция
по приготовлению раствора препарата

При
приготовлении и при введении препарата оксалиплатин нельзя использовать иглы и
другое оборудование, содержащие алюминий.

Для
разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.
Не разводить 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными
растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для
приготовления инфузионного раствора концентрат препарата оксалиплатин разводят
в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее
02 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после
приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его
можно хранить в течение 24 ч при температуре от +2 до +8 ºС, за
исключением случаев, когда разведение препарата проводилось в контролируемых
валидированных асептических условиях (в этих случаях хранение раствора при
температуре от +2 до <8 ºС не должно превышать 48 ч).

Раствор
с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Вводить пациенту можно
только прозрачный раствор. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Частота
развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно
следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10):
нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень
редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по
имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная
терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные банные

Очень часто

—       
повышение
активности «печеночных» трансаминаз. щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия,
повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто

—       
гиперкреатининемия,
снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

—       
инфекции.

Часто

—       
инфекции верхних
дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто

—       
сепсис (включая
летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

—       
анемия,
нейтропения, тромбоцитопения. лейкопения, лимфопения.

Частота
возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом
оксалиплатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с
фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом
оксалиплатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например,
частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению
с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

—       
тяжелая анемия
(гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество
тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов,
когда препарат оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с
фторурацилом);

—       
тяжелая
нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой
при применении препарата оксалиплатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с
монотерапией препаратом оксалиплатин (40% по сравнению с <3% пациентов).

Часто

—       
фебрильная
нейтропения (включая 3–4 степень).

Редко

—       
иммуно-аллергические
гемолитическая анемия и тромбоцитопения;

—       
диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел
«Особые указания»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

—       
тошнота, рвота,
диарея, запор. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие
дегидратации, гипокалиемии. метаболического ацидоза, паралитической кишечной
непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно
при применении комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила;

—       
стоматит или
мукозит (воспаление слизистых оболочек);

—       
боли в животе.

Часто

—       
диспепсия;

—       
гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь;

—       
желудочно-кишечное
кровотечение;

—       
кровотечение из
прямой кишки.

Редко

—       
колит, включая
псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile;

—       
панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

—       
синдром
печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием
веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим
заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную
гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут
быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз
в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

—       
Острые нейросенсорные
проявления. Эти симптомы обычно возникают в конце 2‑часовой инфузии
препарата оксалиплатин или в течение нескольких часов после введения препарата
и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и
часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться
под воздействием низких температур или холодных предметов. Обычно они
выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии или гипестезии.

—       
Острый синдром
гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1‑2% пациентов и
характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья
без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие
цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или
свистящего дыхания).

—       
Другие, иногда
встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как
ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и
встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония,
дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок;
нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия;
невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты
зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм
жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные
подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия,
нарушения равновесия; чувство сдавления / ощущение давления / дискомфорт / боль
в глотке или грудной клетке.

—       
Дизестезия или
парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

—       
Лимитирующей токсичностью
препарата оксалиплатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в
виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической
дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных
сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов).

—       
Длительность этих
симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения)
возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение
болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются
показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см.
раздел «Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования
оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при
выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск
возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно
800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет <15%. В
большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после
прекращения лечения.

—       
Дисгевзия (нарушение
вкусовых ощущений).

—       
Головная боль.

Часто

—       
головокружение;

—       
менингизм.

Редко

—       
дизартрия;

—       
исчезновение
глубоких сухожильных рефлексов;

—       
симптом
Лермитта;

—       
синдром задней
обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто

—       
депрессия;

—       
бессонница.

Нечасто

—       
нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Очень часто

—       
боль в спине. В
случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для
исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто

—       
артралгия;

—       
боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Очень часто

—       
одышка;

—       
кашель.

Часто

—       
икота;

—       
легочная
эмболия.

Редко

—       
острое
интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный
фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

—       
носовое
кровотечение.

Часто

—       
«приливы»;

—       
тромбоз глубоких
вен;

—       
тромбоэмболия;

—       
повышение
артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

—       
гематурия;

—       
дизурия.

Очень редко

—       
острый
канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная
недостаточность.

Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей

Очень часто

—       
поражения кожи.

Часто

—       
алопеция (менее
чем у 5% пациентов при монотерапии);

—       
эритематозная
сыпь;

—       
ладонно-подошвенная
эритродизестезия;

—       
повышенная
потливость;

—       
изменения со
стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко

—       
преходящее
снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва;

—       
преходящая
потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

—       
ототоксичность.

Редко

—       
глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

—       
аллергические
реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто

—       
анафилактические
реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального
давления, ощущение болей в области грудной клетки и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

—       
повышенная
утомляемость;

—       
лихорадка, озноб
(дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или,
возможно, вследствие иммунологических механизмов;

—       
астения;

—       
реакции в месте
введения. Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль,
гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадение инфузионного раствора с
препаратом в окружающие вену ткани) может приводить к возникновению локальных
болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к
осложнениям, включая некроз, особенно, когда препарат оксалиплатин вводится
через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

—       
анорексия,
гипергликемия, гипернатриемия.

Часто

—       
гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна

—       
септический шок
(включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

—       
гемолитико-уремический
синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

—       
судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

—       
удлинение
интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий,
включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Частота неизвестна

—       
ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

—       
ишемия кишечника
(включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»);

—       
язва двенадцатиперстной
кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и
перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Частота неизвестна

—       
рабдомиолиз (включая
летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Комбинированная
терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолиантом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность
применения оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и
бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с
метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к
нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX,
нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали
кровотечения, протеинурию; ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные
перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации,
касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию
по применению этого препарата.

—       
Препарат
оксалиплатин должен применяться только в специализированных онкологических
отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога,
имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Постоянный контроль
развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

—       
Регулярно (раз в
неделю), а также перед каждым введением препарата оксалиплатина следует
проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и
показателей функции почек и печени.

В
связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у
пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед
применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго
контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с
тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

—       
При применении
препарата оксалиплатин аллергические реакции могут возникать во время любого
цикла. В случае развития подобных анафилактическим реакций на препарат
оксалиплатин, его инфузия должна быть немедленно прекращена и следует сразу же
начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное
введение препарата оксалиплатин противопоказано.

—       
Перед каждым
введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить
неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности
(периферической сенсорной нейропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими
лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью.

—       
Рекомендации по
коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности,
гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в
разделе «Способ применения и дозы».

—       
Пациентов
следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической
сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные
парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после
окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

—       
Пациентам, у
которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2‑часовой
инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию
оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения
развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также
приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение
нескольких часов после введения препарата оксалиплатин.

—       
При появлении не
поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой
кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом
исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения с
помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.

—       
Желудочно-кишечная
токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно
уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелой
диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии,
метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции
тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении
комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила.

—       
Пациенты должны
быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и
нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с
рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу
для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных
симптомов.

—       
При применении
препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая
летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить
применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—       
Если
оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него),
при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в
этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению
фторурацила).

—       
Признаками и
симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная
боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от
расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением
артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз синдрома
задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью
магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

—       
При применении
оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные
исходы, сепсисе, нейтропеническом сепсисе, септическом шоке, развитии
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, язвы двенадцатиперстной
кишки и ее потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы).
Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из
перечисленных состояний и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—       
При применении
препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития синдрома
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные
исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение
оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—       
Гемолитико-уремический
синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина
должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической
гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей
тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота
мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся
при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения
терапии и может потребовать применение диализа.

—       
В случае
отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития
портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия
метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко
встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

—       
При применении
оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT (см. раздел «Побочное
действие»), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых
аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным
исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT,
или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT
(например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT;
при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или
гипомагниемия) препарат оксалиплатин следует применять с осторожностью. При
развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

—       
При применении
оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В
случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой
или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. Если
диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие
лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном
назначении с препаратом оксалиплатин лекарственных препаратов, которые могут
вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие
с другими лекарственными средствами»).

—       
При применении
оксалиплатина возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее
потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы,
которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки
лечение препаратом оксалиплатин необходимо прекратить и должны быть проведены
соответствующие лечебные мероприятия.

—       
Препарат
оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при введении может
развиться кровотечение в брюшную полость.

—       
В случае
экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное
симптоматическое лечение.

—       
Женщинам и
мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение
4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать
надежные методы контрацепции.

—       
При обращении с
оксалиплатином должны соблюдаться все обычные рекомендации по обращению с
цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые
оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами
деятельности

Нарушения
зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии)
могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными
средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Флатиплат — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004847

Торговое наименование препарата:

Флатиплат

Международное непатентованное наименование:

оксалиплатин

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: оксалиплатин 2,0 мг
вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1 мл

Описание:

Прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство – алкилирующее соединение.

Код ATX: L01XA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергидное цитотоксическое действие.
Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные. водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).
Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови к концу 2 ч после введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится в основном через почки в течение первых 48 часов.
К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% – в кале.
Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушенный функции почек различной степени тяжести

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин – на 57%, а при КК менее 30 мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

Показания к применению

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом.
• Метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом).
• Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).
• Рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим компонентам препарата, а также другим производным платины.
• Миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения.
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования, см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
• У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QТ (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований, предполагается, что препарат оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, и поэтому при беременности применение препарата оксалиплатин противопоказано. Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.
Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения препаратом оксалиплатин следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).
Лечение метастатического колоректального рака. Внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом или фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).
Метастатический колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания иди развития явлений неприемлемой токсичности).
Режимы дозирования фторурацила. кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.
При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.
Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недель в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.
Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами. В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение. При применении оксалиплатина не требуется гипергидратации. Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500 /мкл и тромбоцитов >75000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости препарата. В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.
При развитии тяжелой /угрожающей диареи, тяжелой нейтропении (количеством нейтрофилов <1000/мкл), фебрильной нейтропении, тромбоцитопении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов <1000/мкл] с однократным повышением температуры тела >38.3° С или устойчивым повышением температуры тела >38 °С в течение более чем 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.
В случае возникновения неврологических симптомов (парестезии, дизестезии – проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:
— при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;
— при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;
— при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степенью нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².
Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата оксалиплатин нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.
Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители. Не разводить 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.
Для приготовления инфузионного раствора концентрат препарата оксалиплатин разводят в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 ч при температуре от +2 до +8 °С, за исключением случаев, когда разведение препарата проводилось в контролируемых валидированных асептических условиях (в этих случаях хранение раствора при температуре от +2 до +8 °С не должно превышать 48 ч).
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Вводить пациенту можно только прозрачный раствор. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

— повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.
Часто

— гиперкреатининемия, снижение массы тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

— инфекции.
Часто

— инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).
Нечасто

— сепсис (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

— анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом оксалиплатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом оксалиплатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).
— тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препарат оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
— тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата оксалиплатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом оксалиплатин (40% по сравнению с <3% пациентов).
Часто

— фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).
Редко

— имунно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
— диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

— тошнота, рвота, диарея, запор. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила.
— стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).
— боли в животе.
Часто

— диспепсия.
— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
— желудочно-кишечное кровотечение.
— кровотечение из прямой кишки.
Редко

— колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

— синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

— острые нейросенсорные проявления. Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата оксалиплатин или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться под воздействием низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии или кинестезии.
— острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).
— другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус: нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления / ощущение давления / дискомфорт / боль в глотке или грудной клетке.
— дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия,
— лимитирующей токсичностью препарата оксалиплатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/ или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85% – 95% пациентов).
— длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
— дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
— головная боль.
Часто

— головокружение.
— менингизм.
Редко

— дизартрия.
— исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.
— симптом Лермитта.
— синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики

Часто

— депрессия.
— бессонница.
Нечасто

— нервозность
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

— боль в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.
Часто
— артралгия.
— боль в костях.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

— одышка.
— кашель.
Часто

— икота.
— легочная эмболия.
Редко

— острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом: легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

— носовое кровотечение.
Часто

— «приливы.»
— тромбоз глубоких вен.
— тромбоэмболия.
— повышение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

— гематурия.
— дизурия.
Очень редко

— острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей

Очень часто

— поражения кожи.
Часто

— алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии).
— эритематозная сыпь.
— ладонно-подошвенная эритродизестезия.
— повышенная потливость.
— изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения

Редко

— преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва.
— преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

— ототоксичность.
Редко

— глухота.
Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

— аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.
Часто

— анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в области грудной клетки и анафилактический шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

— повышенная утомляемость;
— лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или. возможно, вследствие иммунологических механизмов;
— астения;
— реакции в месте введения. Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадение инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда препарат оксалиплатин вводится через периферическую вену.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

— анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.
Часто

— гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна

— септический шок (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

— гемолитико-уремический синдром.
Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

— судороги.
Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

— удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

— ларингоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

— ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
— язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна

— рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию; ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Передозировка

Симптомы

В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.
Лечение

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (из- за повышенного риска развития рабдомиолиза, см. раздел «Особые указания»).
Препарат Оксалиплатин фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.
У пациентов, получающих оксалиплатин в дозе 85мг/м² непосредственно перед введением фторурацила. не наблюдалось изменений в концентрациях фторурацила в крови.

Особые указания

• Препарат оксалиплатин должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.
• Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени.
  В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².
• При применении препарата оксалиплатин аллергические реакции могут возникать во время любого цикла. В случае развития подобных анафилактическим реакций на препарат оксалиплатин, его инфузия должна быть немедленно прекращена и следует сразу же начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное введение препарата оксалиплатин противопоказано.
• Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью.
• Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе «Способ применения и дозы».
• Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.
• Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия. следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата оксалиплатин.
• При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения с помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.
• Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелой диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила.
• Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.
• При применении препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.
• Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила).
• Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.
• При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы, сепсисе, нейтропеническом сепсисе, септическом шоке, развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы).
  Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из перечисленных состояний и провести соответствующие лечебные мероприятия.
• При применении препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы.
  При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.
• Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.
• В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.
• При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT (см. раздел «Побочное действие»), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.
  У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) препарат оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.
• При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза. включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратом оксалиплатин лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
• При применении оксалиплатина возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение препаратом оксалиплатин необходимо прекратить и должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.
• Препарат оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при введении может развиться кровотечение в брюшную полость.
• В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.
• Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные методы контрацепции.
• При обращении с оксалиплатином должны соблюдаться все обычные рекомендации по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузии, 2 мг/мл
Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 25 или 50 мл в стеклянные флаконы типа I (USP/EP) вместимостью соответственно 25 мл или 50 мл, герметично укупоренные бромбутиловыми пробками и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 или 60 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром- эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условии отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД», Россия.
Адрес: 194356. г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74. пом. 1-Н

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД», Россия, 194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Подобно всем лекарственным препаратам препарат Флатиплат может вызывать нежелательные реакции, однако, они возникают не у всех.

Важно, чтобы Вы сообщали врачу о всех развившихся нежелательных реакциях, чтобы он мог предпринять соответствующие меры (например, временно приостановить лечение, снизить дозу препарата или назначить дополнительную терапию).

При лечении препаратом Флатиплат могут ухудшаться результаты анализов крови. Снижение числа лейкоцитов в крови (лейкопения и ее разновидности — нейтропения, лимфопения). Лейкоциты обеспечивают защиту организма от инфекций, поэтому при их нехватке повышается риск инфекций, в том числе тяжелых и угрожающих жизни, таких как пневмония, заражение крови (сепсис) и их осложнений.

Снижение числа тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). Тромбоциты играют важную роль в свертываемости крови. При их нехватке увеличивается риск кровотечений (носовых, желудочно-кишечных и других), а также возможно спонтанное образование синяков. В редких случаях кровоточивость и образование синяков сочетаются с образованием сгустков крови (тромбов) в мелких сосудах (так называемый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания), тяжелое и угрожающее жизни состояние.

Снижение числа эритроцитов в крови (анемия). Эритроциты обеспечивают снабжение органов и тканей кислородом, их недостаток может проявляться бледностью и быстрой утомляемостью.

Ваш лечащий врач будет контролировать показатели Ваших анализов и сообщит Вам об изменениях, если они возникнут, и необходимых мерах.

Некоторые нежелательные реакции могут быть серьезными и опасными для жизни.

Немедленно сообщите врачу, если у Вас возникнут какие-либо из следующих нежелательных реакций:

• затруднение дыхания, ощущение нехватки воздуха, чувство давления в груди, сыпь, зуд, отек губ, языка, лица, резкая слабость или другие признаки резкого ухудшения самочувствия (проявления аллергической реакции);
• повышение температуры тела, озноб, краснота или боль в месте введения препарата, боль в горле, кашель или другие признаки инфекции;
• кровоточивость десен, спонтанное образование синяков, наличие крови или темно- коричневых сгустков в рвотных массах, кровь в моче или кале;
• сильная или повторная диарея (понос) и/или рвота;
• язвы на губах или во рту;
• сухой кашель, частое или затрудненное дыхание;
• сочетание головной боли, нарушения памяти и мышления, судорог и нарушений зрения (от нечеткости зрения до слепоты) (могут быть проявлением синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии, см. раздел 2;
• боль в животе, рвота (могут быть проявлением язвы, перфорации (образования отверстия в стенке) или ишемии кишечника);
• боль в мышцах в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи (может быть проявлением опасного для жизни поражения мышц — рабдомиолиза);
• нарушение работы почек (изменения цвета или объема мочи, частоты мочеиспускания); значительное снижение объема мочи может быть проявлением острой почечной недостаточности;
• сочетание резкой слабости, одышки, низкого числа эритроцитов с признаками поражения почек (отсутствием или снижением выработки мочи) (может быть проявлением опасного для жизни состояния — гемолитико-уремического синдром 1).
• нарушения ритма сердца, сердцебиение, головокружение, обморок;
• онемение пальцев рук или ног, слабость или спазмы мышц или другие проявления нейропатии (см. раздел 2).

Ниже перечислены другие нежелательные реакции, которые могут возникать при применении оксалиплатина.

Очень часто — могут возникать у более чем 1 человека из 10

Повышение массы тела

Тошнота

Рвота

Понос (диарея)

Запор

Воспаление слизистых оболочек полости рта (стоматит, мукозит)

Нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия)

Боль в спине

Сыпь, зуд

Воспаление слизистой оболочки глаз (конъюнктивит)

Насморк (ринит)

Повышение температуры (лихорадка)

Повышенная утомляемость, в том числе с неустойчивостью настроения (астения)

Отек, покраснение, боль в месте введения препарата

Снижение аппетита (анорексия)

Повышение активности ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы)

Повышение содержания билирубина в крови (гипербилирубинемия)

Повышенное содержание сахара в крови (гипергликемия)

Повышение уровня натрия в крови (гипернатриемия)

Часто — могут возникать не более чем у 1 человека из 10

Повышение уровня креатинина в крови

Снижение массы тела

Отрыжка, изжога, тяжесть в желудке, неприятные ощущения в животе (диспепсия)

Заброс содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальг ая рефлюксная болезнь)

Желудочно-кишечное кровотечение

Кровотечение из прямой кишки

Головокружение

Скованность мышц шеи, светобоязнь, головная боль (менингизм)

Депрессия

Бессонница

Боль в суставах

Боль в костях

Икота ,

Внезапное ощущение жара на теле («приливы»)

Закупорка легочных сосудов (легочная эмболия)

Тромбоз глубоких вен

Закупорка кровеносного сосуда тромбом (тромбоэмболия)

Повышение артериального давления

Наличие крови в моче (гематурия)

Расстройства мочеиспускания (дизурия)

Частичное или полное выпадение волос (алопеция)

Болезненное покраснение ладоней и стоп (ладонно-подошвенная эритродизестезия)

Повышенная потливость

Изменения ногтей

Снижение уровня кальция в крови (гипокальциемия)

Нечасто — могут возникать не более чем у 1 человека из100

Нервозность

Нарушение слуха, звон в ушах

Редко — могут возникать не более чем у 1 человека из 1000

Колит, включая псевдомембранозный колит

Воспаление поджелудочной железы (панкреатит)

Нарушение речи и произношения (дизартрия)

Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов (например, колейного)

Острая боль, похожая на электрический импульс, стекающий в руку или ногу, при наклоне или повороте шеи (симптом Лермитта)

Острое поражение легких (острое интерстициальное поражение легких)

Уплотнение легких (легочный фиброз)

Преходящее снижение остроты зрения

Сужение полей зрения

Воспаление (неврит) зрительного нерва

Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения

Глухота

Очень редко — могут возникать не более чем у 1 человека из 10000

Закупорка мелких вен печени соединительной тканью (синдром печеночной синусоидальной обструкции)

Поражение почек (острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит)

Неизвестно — исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно

Септический шок

Судороги

Непроизвольное сокращение мышц гортани (ларингоспазм)

Нарушение ритма сокращений желудочков сердца

Белок в моче (протеинурия)

Ухудшение заживления ран

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. К ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru

Интернет-сайт: www.roszdravnadzor.ru

Дата последнего изменения: 26.04.2019

Оксалиплатин применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение метастатического колоректального рака. Внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом или фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Метастатический колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом;(до прогрессирования заболевания иди развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2–6 ч с помощью Y‑образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами. В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение. При применении оксалиплатина не требуется гипергидратации. Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости препарата. В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл), фебрильной нейтропении, тромбоцитопении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов <1000/мкл] с однократным повышением температуры тела >38,3 ºС или устойчивым повышением температуры тела >38 ºС в течение более чем 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

В случае возникновения неврологических симптомов (парестезии, дизестезии — проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:

—        при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

—        при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

—        при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степенью нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата оксалиплатин нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители. Не разводить 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат препарата оксалиплатин разводят в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 02 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 ч при температуре от +2 до +8 ºС, за исключением случаев, когда разведение препарата проводилось в контролируемых валидированных асептических условиях (в этих случаях хранение раствора при температуре от +2 до <8 ºС не должно превышать 48 ч).

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Вводить пациенту можно только прозрачный раствор. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10): нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные банные

Очень часто

—        повышение активности «печеночных» трансаминаз. щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто

—        гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

—        инфекции.

Часто

—        инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто

—        сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

—        анемия, нейтропения, тромбоцитопения. лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом оксалиплатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом оксалиплатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

—        тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препарат оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом);

—        тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата оксалиплатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом оксалиплатин (40% по сравнению с <3% пациентов).

Часто

—        фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень).

Редко

—        иммуно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения;

—        диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

—        тошнота, рвота, диарея, запор. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии. метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила;

—        стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек);

—        боли в животе.

Часто

—        диспепсия;

—        гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

—        желудочно-кишечное кровотечение;

—        кровотечение из прямой кишки.

Редко

—        колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile;

—        панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

—        синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

—        Острые нейросенсорные проявления. Эти симптомы обычно возникают в конце 2‑часовой инфузии препарата оксалиплатин или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться под воздействием низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии или гипестезии.

—        Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1‑2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

—        Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления / ощущение давления / дискомфорт / боль в глотке или грудной клетке.

—        Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

—        Лимитирующей токсичностью препарата оксалиплатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов).

—        Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

—        Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

—        Головная боль.

Часто

—        головокружение;

—        менингизм.

Редко

—        дизартрия;

—        исчезновение глубоких сухожильных рефлексов;

—        симптом Лермитта;

—        синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто

—        депрессия;

—        бессонница.

Нечасто

—        нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

—        боль в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто

—        артралгия;

—        боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

—        одышка;

—        кашель.

Часто

—        икота;

—        легочная эмболия.

Редко

—        острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

—        носовое кровотечение.

Часто

—        «приливы»;

—        тромбоз глубоких вен;

—        тромбоэмболия;

—        повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

—        гематурия;

—        дизурия.

Очень редко

—        острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей

Очень часто

—        поражения кожи.

Часто

—        алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии);

—        эритематозная сыпь;

—        ладонно-подошвенная эритродизестезия;

—        повышенная потливость;

—        изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко

—        преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва;

—        преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

—        ототоксичность.

Редко

—        глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

—        аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто

—        анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в области грудной клетки и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

—        повышенная утомляемость;

—        лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов;

—        астения;

—        реакции в месте введения. Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадение инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда препарат оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

—        анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Часто

—        гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна

—        септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

—        гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

—        судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

—        удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

—        ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

—        ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»);

—        язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна

—        рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолиантом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию; ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

—        Препарат оксалиплатин должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

—        Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

—        При применении препарата оксалиплатин аллергические реакции могут возникать во время любого цикла. В случае развития подобных анафилактическим реакций на препарат оксалиплатин, его инфузия должна быть немедленно прекращена и следует сразу же начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное введение препарата оксалиплатин противопоказано.

—        Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью.

—        Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе «Способ применения и дозы».

—        Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

—        Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2‑часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата оксалиплатин.

—        При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения с помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.

—        Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелой диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата оксалиплатин и фторурацила.

—        Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.

—        При применении препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—        Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила).

—        Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

—        При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы, сепсисе, нейтропеническом сепсисе, септическом шоке, развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы). Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из перечисленных состояний и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—        При применении препарата оксалиплатин сообщалось о случаях развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

—        Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.

—        В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

—        При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT (см. раздел «Побочное действие»), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) препарат оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

—        При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратом оксалиплатин лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

—        При применении оксалиплатина возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение препаратом оксалиплатин необходимо прекратить и должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

—        Препарат оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

—        В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

—        Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные методы контрацепции.

—        При обращении с оксалиплатином должны соблюдаться все обычные рекомендации по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.