Фебуфорт инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

• Аденурик^®
  (MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, Люксембург)

• Азурикс^®
  (АЛИУМ, Россия)

• Даграблок^®
  (BELUPO, Pharmaceuticals & Cosmetics, Хорватия)

• Подагразин^®
  (ДИАМЕД-фарма, Россия)

• Подагрель
  (Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН, Россия)

• Подагрум
  (ВИАЛ, Россия)

• Фебуксостат
  (ФАРМПРОЕКТ, Россия)

• Фебуксостат Велфарм
  (ЭЛЗАФАРМ, Россия)

• Фебуксостат Канон
  (КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

• Фебуксостат Органика
  (ОРГАНИКА, Россия)

Все аналоги
(11)

Дата последней актуализации: 26.09.2024

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата ФЕБУФОРТ^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы.

Фебуксостат представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в диметилформамиде, растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метаноле и ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Диапазон температуры плавления составляет от 205 до 208°C.

Молекулярная масса: 316,38 Да.

Механизм действия

Фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы, достигает своего терапевтического эффекта за счет снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Не ожидается, что в терапевтических концентрациях фебуксостат будет ингибировать другие ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме пуринов и пиримидинов.

Фармакодинамика

Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантинов

У здоровых добровольцев применение фебуксостата приводило к дозозависимому снижению среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч и повышению среднего показателя концентрации ксантинов в сыворотке крови за 24 ч. Кроме того, наблюдалось снижение показателя общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. Также наблюдалось повышение показателя общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процентное снижение среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч составляло от 40 до 55% при уровнях экспозиции, достигаемых при приеме фебуксостата в дозах 40 и 80 мг/сут.

Влияние на процесс реполяризации сердца

Влияние фебуксостата на процесс реполяризации сердца, определяемый по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозе до 300 мг/сут (в 3,75 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу) в равновесном состоянии не оказывал влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев показатели C_max и AUC фебуксостата в плазме крови увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного приема в дозах от 10 мг (составляющей 0,25 от минимальной рекомендуемой дозы) до 120 мг (в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу). При применении в терапевтических дозах каждые 24 ч кумуляции не происходит. Средний кажущийся терминальный T_1/2 фебуксостата из организма составляет примерно 5–8 ч. Фармакокинетические параметры фебуксостата для пациентов с гиперурикемией и подагрой, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического анализа, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Всасывание

По оценкам, абсорбция меченного радиоактивным изотопом фебуксостата после перорального приема составляла не менее 49% (на основании показателей общей радиоактивности, выведенной с мочой). C_max фебуксостата в плазме крови достигается через 1–1,5 ч после приема. После многократного перорального приема фебуксостата в дозах 40 и 80 мг 1 раз/сут показатели C_max составляли приблизительно (1,6±0,6) (N=30) и (2,6±1,7) (N=227) мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в виде таблеток не изучалась.

После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира наблюдалось снижение показателей C_max на 49% и AUC на 18%. Однако клинически значимого процентного изменения в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови не наблюдалось (58% при приеме с пищей по сравнению с 51% при приеме натощак). Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Было показано, что при одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, с однократной дозой фебуксостата 80 мг происходит задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение показателей C_max на 31% и AUC_∞ на 15%. Поскольку с действием фебуксостата была связана AUC, а не C_max, наблюдаемое изменение показателей AUC не считается клинически значимым. Поэтому фебуксостат можно принимать независимо от приема антацида.

Распределение

Средний кажущийся V_ss фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV ~40%). Связывание фебуксостата с белками плазмы крови составляет приблизительно 99,2% (в основном с альбумином) и является постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме доз 40 и 80 мг.

Метаболизм

Фебуксостат интенсивно метаболизируется как путем конъюгации с участием УДФ-ГТ, включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, так и путем окисления с участием ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9 и ферменты, не относящиеся к семейству P450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неясен. Окисление изобутиловой боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, каждый из которых содержится в плазме крови человека в гораздо меньшем количестве, чем фебуксостат.

В моче и кале обнаруживаются ацилглюкуронидные метаболиты фебуксостата (~35% от дозы) и окислительные метаболиты 67M-1 (~10% от дозы), 67M-2 (~11% от дозы) и 67M-4, вторичный метаболит 67M-1 (~14% от дозы), которые, по-видимому, являются основными метаболитами фебуксостата in vivo.

Элиминация

Фебуксостат выводится как печеночным, так и почечным путем. После перорального приема меченого ¹⁴C-фебуксостата в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выводится с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида фебуксостата (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо выведения с мочой, приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида фебуксостата (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), а также других неизвестных метаболитов (7%).

Средний кажущийся терминальный T_1/2 фебуксостата составляет примерно 5–8 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. После многократного приема показатели C_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сходны с таковыми у молодых пациентов (от 18 до 40 лет). Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимым у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Почечная недостаточность. В ходе специального исследования I фазы по оценке фармакокинетических параметров фебуксостата после многократного приема в дозе 80 мг у здоровых пациентов (добровольцев) с нарушениями функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) степени тяжести, показатели C_max фебуксостата не изменялись по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина более 80 мл/мин). Показатели AUC и T_1/2 фебуксостата увеличивались у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, но показатели были сопоставимы между тремя группами пациентов с почечной недостаточностью. Средние показатели AUC фебуксостата были до 1,8 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Средние показатели C_max и AUC для трех активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушениями функции почек тяжелой степени).

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, после многократного приема фебуксостата в дозах 40 или 80 мг средние показатели расчитанного клиренса (Cl/F) фебуксостата у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой (n=334), средней (n=232) или тяжелой (n=34) степени были снижены на 14, 34 и 48% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n=89). Медиана соответствующих показателей AUC фебуксостата в равновесном состоянии у пациентов с почечной недостаточностью была увеличена на 18, 49 и 96% соответственно после приема фебуксостата в дозе 40 мг и на 7, 45 и 98% соответственно после приема фебуксостата в дозе 80 мг по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, фармакокинетический профиль фебуксостата не изучался.

Печеночная недостаточность. После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести наблюдалось увеличение показателей C_max и AUC₂₄ (общего и несвязанного фебуксостата) в среднем на 20–30% в группах с печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимо между группами пациентов с различным состоянием функции печени (62% в группе здоровых добровольцев, 49% в группе с печеночной недостаточностью легкой и 48% в группе с печеночной недостаточностью средней степени тяжести). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Исследований фармакокинетического профиля фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени не проводились; у таких пациентов при применении фебуксостата следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол. После многократного перорального приема фебуксостата показатели C_max и AUC₂₄ были на 30% и 14% соответственно выше у пациентов женского пола по сравнению с таковыми у пациентов мужского пола. Однако показатели C_max и AUC, скорректированные по массе тела, были сопоставимы между пациентами обоего пола. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сходным для пациентов обоего пола. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность. Специальных исследований по оценке влияния расовой принадлежности на фармакокинетический профиль фебуксостата не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние фебуксостата на другие ЛС

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы — азатиоприн, меркаптопурин и теофиллин. Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Результаты исследования лекарственного взаимодействия по оценке влияния фебуксостата на фармакокинетический профиль теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение фебуксостата с теофиллином приводило приблизительно к 400-кратному увеличению количества выводимого с мочой 1-метилксантина, одного из основных метаболитов теофиллина. Поскольку долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека неизвестна, при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата и азатиоприна (см. «Взаимодействие»). Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом вызывало повышение концентрации в плазме крови 6-меркаптопурина, метаболита азатиоприна, которое могло привести к возникновению токсичности.

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Азатиоприн и меркаптопурин метаболизируются по трем основным путям, один из которых опосредован ксантиноксидазой. Сообщалось, что при одновременном применении аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) с азатиоприном или меркаптопурином наблюдалось значимое повышение их концентрации в плазме крови. Поскольку фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы, он может ингибировать опосредованный ксантиноксидазой метаболизм меркаптопурина, что приведет к повышению концентрации меркаптопурина в плазме крови и, как следствие, возникновению тяжелой токсичности.

ЛС, являющиеся субстратами P450. Результаты исследований in vitro показали, что фебуксостат не ингибирует ферменты P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие между фебуксостатом и ЛС, метаболизируемыми этими ферментами CYP, маловероятно.

Влияние других ЛС на фебуксостат

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации и окисления с участием большого количества метаболизирующих ферментов. Относительный вклад каждой изоформы фермента неясен. В целом, лекарственного взаимодействия между фебуксостатом и ЛС, которое ингибирует или индуцирует одну конкретную изоформу фермента, не ожидается.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Азатиоприн. Одновременное применение фебуксостата и азатиоприна противопоказано. При одновременном приеме с фебуксостатом (в дозах 40 или 120 мг/сут) наблюдалось снижение показателей кажущегося клиренса меркаптопурина, субстрата ксантиноксидазы, на 83,2–83,8% после перорального приема однократной дозы азатиоприна, пролекарства 6-меркаптопурина. Каких-либо значимых различий в степени ингибирования метаболизма 6-меркаптопурина при применении фебуксостата в дозах 40 и 120 мг не наблюдалось.

Теофиллин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы теофиллина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с теофиллином приводило к повышению показателей C_max и AUC теофиллина на 6% и 6,5% соответственно. Эти изменения не были признаны статистически значимыми. Однако в ходе исследования также было отмечено приблизительно 400-кратное увеличение количества выводимого с мочой 1-метилксантина (одного из основных метаболитов теофиллина) как результат ингибирования ксантиноксидазы фебуксостатом. Долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека не оценивалась. Это следует учитывать при принятии решения об одновременном применении фебуксостата и теофиллина.

Колхицин. При одновременном применении фебуксостата и колхицина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 40 мг 1 раз/сут) с колхицином (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C_max и AUC₂₄ фебуксостата на 12% и 7% соответственно. Кроме того, одновременное применение колхицина (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) с фебуксостатом (в дозе 120 мг 1 раз/сут) приводило к изменению показателей C_max или AUC колхицина менее чем на 11% как для утренней, так и для вечерней дозы. Эти изменения не были признаны клинически значимыми.

Напроксен. При одновременном применении фебуксостата и напроксена коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с напроксеном (в дозе 500 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C_max и AUC фебуксостата на 28% и 40% соответственно. Эти изменения не были признаны клинически значимыми. Кроме того, не было отмечено значимых изменений показателей C_max или AUC напроксена (менее 2%).

Индометацин. При одновременном применении фебуксостата и индометацина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с индометацином (в дозе 50 мг 2 раза/сут) не приводило к каким-либо значимым изменениям показателей C_max или AUC фебуксостата или индометацина (менее 7%).

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фебуксостата с гидрохлоротиазидом коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг) с гидрохлоротиазидом (в дозе 50 мг) не приводило к каким-либо клинически значимым изменениям показателей C_max или AUC фебуксостата (менее 4%), а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменялась.

Варфарин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы варфарина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с варфарином не оказывало влияния на фармакокинетический профиль варфарина у здоровых добровольцев. На показатели МНО и активность фактора свертывания крови VII одновременный прием с фебуксостатом также влияния не оказывал.

Дезипрамин. При одновременном применении ЛС, являющихся субстратами CYP2D6 (например, дезипрамина), с фебуксостатом коррекции дозы не требуется. Фебуксостат был признан слабым ингибитором CYP2D6 in vitro и in vivo. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 120 мг 1 раз/сут) с дезипрамином (в дозе 25 мг) приводило к повышению показателей C_max (на 16%) и AUC (на 22%) дезипрамина, что было связано со снижением на 17% метаболического соотношения 2-гидроксидезипрамина и дезипрамина (на основании показателей AUC).

Токсикологические данные, полученные на животных

Результаты исследования токсического действия фебуксостата на собаках породы бигль продолжительностью 12 мес показали отложение кристаллов ксантина и образование камней в почках при дозе 15 мг/кг (приблизительно в 4 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC). Аналогичный эффект образования камней наблюдался у крыс в ходе 6-месячного исследования вследствие отложения кристаллов ксантина при дозе фебуксостата 48 мг/кг (приблизительно в 31 и 40 раз превышающей МРДЧ для самцов и самок соответственно, на основании показателей AUC).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности продолжительностью 2 года были проведены на крысах линии F344 и мышах линии B6C3F1. Увеличение частоты возникновения переходноклеточной папилломы и карциномы мочевого пузыря наблюдалось при применении фебуксостата в дозе 24 мг/кг (в 25 раз превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) и 18,75 мг/кг (в 12,5 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) у самцов крыс и самок мышей соответственно. Новообразования в мочевом пузыре были вторичными по отношению к образованию камней в почках и мочевом пузыре.

Фебуксостат продемонстрировал наличие кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций на клеточной линии фибробластов легкого китайского хомячка с метаболической активацией и без нее. Фебуксостат продемонстрировал отрицательные результаты в следующих тестах на генотоксичность: in vitro в тесте Эймса, in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах человека, на клеточной линии лимфомы мышей L5178Y, in vivo в микроядерном тесте на мышах и тесте внепланового синтеза ДНК на крысах.

Фебуксостат не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс при введении в дозах до 48 мг/кг/сут (приблизительно в 31 и 40 раз для самцов и самок соответственно, превышающих МРДЧ на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Целью антигиперурикемической терапии является достижение показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, который признан подходящим для лечения подагры.

Лечение гиперурикемии при подагре

Эффективность применения фебуксостата оценивали в ходе трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований среди пациентов с гиперурикемией и подагрой. Гиперурикемия определялась как исходный показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ≥8 мг/дл.

В исследовании 1 (NCT00430248) пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 40 мг/сут, фебуксостата в дозе 80 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥60 мл/мин или 200 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин). Продолжительность исследования 1 составляла 6 мес.

В исследовании 2 (NCT00174915) пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут, фебуксостата в дозе 240 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови ≤1,5 мг/дл или 100 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл). Продолжительность исследования 2 составляла 6 мес.

В исследовании 3 (NCT00102440) продолжительностью 1 год пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут или аллопуринола в дозе 300 мг/сут. Пациенты, завершившие исследования 2 и 3, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании фазы 3, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение более 3 лет.

В ходе всех трех исследований пациенты принимали напроксен в дозе 250 мг 2 раза/сут или колхицин в дозе 0,6 мг 1 или 2 раза/сут для профилактики острых приступов подагры. В исследовании 1 продолжительность профилактики составляла 6 мес, в исследованиях 2 и 3 — 8 нед.

Эффективность применения фебуксостата также оценивали в ходе 4-недельного исследования определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали плацебо, фебуксостат в дозе 40 мг/сут, фебуксостат в дозе 80 мг/сут или фебуксостат в дозе 120 мг/сут. Пациенты, завершившие это исследование, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение 5 лет.

Пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, были репрезентативными для популяции пациентов, для которых предназначено применение фебуксостата.

В таблице 1 приведены общие демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите. Согласно данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 80 мг превосходила терапию аллопуринолом в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл. По данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 40 мг/сут, хотя и не превосходила терапию аллопуринолом, была эффективна в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл (см. таблицу 2).

Таблица 2

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите

* Рандомизация была сбалансирована между группами лечения, за исключением исследования 2, в котором в каждую из групп, получавших лечение препаратом с действующим веществом (активного лечения), было рандомизировано в 2 раза больше пациентов по сравнению с группой плацебо.

У 76% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл было отмечено при визите на 2-й нед. Средний показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови поддерживался на уровне 6 мг/дл или ниже на протяжении всего курса лечения у 83% из этих пациентов.

Во всех группах лечения меньшее количество пациентов с более высоким исходным уровнем уратов (солей мочевой кислоты) в сыворотке крови (≥10 мг/дл) и/или тофусов (отложений кристаллов мочевой кислоты в тканях) к заключительному визиту достигли целевого показателя снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до менее 6 мг/дл; однако более высокий процент пациентов достиг показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл при приеме фебуксостата в дозе 80 мг, по сравнению с таковым при приеме фебуксостата в дозе 40 мг или аллопуринола.

В ходе исследования 1 оценивали эффективность применения фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (т.е. исходный расчитанный Cl креатинина составлял менее 90 мл/мин). Результаты, полученные в этой подгруппе пациентов, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите среди пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести

*Пациенты с расчитанным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин, принимавшие аллопуринол (n=145), получали его дозу 200 мг/сут.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности

Рандомизированное двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов, контролируемое по аллопуринолу (CARES, Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities), было проведено для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений при применении фебуксостата (NCT01101035). В ходе исследования сравнивали риск развития MACE (Major Adverse Cardiac Events, серьезные сердечно-сосудистые события) между пациентами, получавшими терапию фебуксостатом (N=3098) и аллопуринолом (N=3092). Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого случая MACE, определяемого как совокупный показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации. Дизайн исследования был разработан таким образом, чтобы исключить заранее установленный предел риска в 1,3 для отношения рисков развития MACE. Независимый комитет в слепом режиме проводил оценку серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий в соответствии с заранее установленными критериями (экспертное заключение) для определения MACE. Это было исследование, управляемое исходами, и наблюдение пациентов проводилось до тех пор, пока не набралось достаточного количества событий с первичным исходом. Медиана продолжительности последующего наблюдения в исследовании составляла 2,6 года.

Пациенты, рандомизированные в отношении приема фебуксостата, в начале терапии получали дозу 40 мг 1 раз/сут, затем, если на 2-й нед концентрация мочевой кислоты была ≥6 мг/дл дозу увеличивали до 80 мг 1 раз/сут. Пациенты, рандомизированные в отношении приема аллопуринола, с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥60 до <90 мл/мин) в начале терапии получали дозу 300 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 600 мг 1 раз/сут; пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥30 до <60 мл/мин) в начале терапии получали дозу 200 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 400 мг 1 раз/сут.

Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон: от 44 до 93 лет). Большинство пациентов были мужского пола (84%) и европеоидами (69%). Подагра у пациентов была диагностирована примерно 12 лет назад, средний исходный показатель концентрации мочевой кислоты составлял 8,7 мг/дл, и 90% пациентов перенесли по крайней мере один острый приступ подагры за последний год. В анамнезе пациенты имели сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда (39%), госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии (28%), реваскуляризацию миокарда (37%) и инсульт (14%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были АГ (92%), гиперлипидемия (87%), сахарный диабет (55%), сахарный диабет с микро- или макрососудистыми осложнениями (39%) и нарушение функции почек (92% с расчетным Cl креатинина 30–89 мл/мин). Применение ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний было сбалансировано между группами лечения. ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне включали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (70%), липидмодифицирующие ЛС (74%), ацетилсалициловую кислоту (62%), бета-блокаторы (59%), БКК (26%) и неаспириновые антитромбоцитарные ЛС (31%).

В таблице 4 представлены результаты исследования по показателям первичной комбинированной конечной точки MACE и ее отдельным компонентам. По показателям первичной комбинированной конечной точки группа лечения фебуксостатом имела не меньшую эффективность по сравнению с группой лечения аллопуринолом. Показатели развития нефатального инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации, были сопоставимы. Показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших фебуксостат (134 случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,5 на 100 пациенто-лет), был выше по сравнению с таковым у пациентов, принимавших аллопуринол (100 случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,1 на 100 пациенто-лет). Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098; 2,7%) по сравнению с группой лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092; 1,8%). Биологическое обоснование наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, связанной с применением фебуксостата, остается неясным.

Показатель наступление смерти по любой причине был выше в группе лечения фебуксостатом (243 случаев наступления смерти (7,8%); 2,6 на 100 пациенто-лет) по сравнению с таковым в группе лечения аллопуринолом (199 случаев наступления смерти (6,4%); 2,2 на 100 пациенто-лет) (отношение рисков: 1,22; 95% ДИ: 1,01; 1,47), что связано с более высокой частотой наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 4

Пациенты с MACE в исследовании CARES (исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с подагрой)

Фебуксостат — ингибитор ксантиноксидазы — показан для длительного лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с подагрой, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом не рекомендуется.

Ограничения по применению

Фебуксостат не рекомендуется для лечения бессимптомной гиперурикемии.

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению фебуксостата у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В ходе исследований эмбриофетального развития при пероральном введении фебуксостата беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось. В ходе исследования пре- и постнатального развития при введении фебуксостата беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на беременных крысах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 6-го по 18-й день гестации, фебуксостат не вызывал тератогенных эффектов и не оказывал влияния на развитие или выживаемость плода при воздействии доз, приблизительно в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральных дозах для самок до 48 мг/кг/сут).

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенного на беременных крысах, которым фебуксостат вводили перорально с 7-го дня беременности по 20-й день лактации, фебуксостат не оказывал влияния на процесс родоразрешения и развитие потомства при дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 12 мг/кг/сут). Однако повышенная смертность и снижение прироста массы тела новорожденного потомства наблюдались при дозе, оказывающей токсическое действие на самок, приблизительно в 40 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 48 мг/кг/сут).

Фебуксостат проникал через плацентарный барьер после перорального введения беременным крысам и обнаруживался в тканях плода.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии фебуксостата в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Фебуксостат обнаруживается в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в фебуксостате и любыми потенциальными побочными эффектами фебуксостата или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных. При пероральном введении фебуксостат обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрации, приблизительно в 7 раз превышающей таковую в плазме крови.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений;

— печеночные эффекты;

— тяжелые кожные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований фаз 2 и 3 в общей сложности 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой принимали фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут. Терапию фебуксостатом в дозе 40 мг 559 пациентов получали в течение ≥6 мес. Терапию фебуксостатом в дозе 80 мг 1377 пациентов получали в течение ≥6 мес, 674 пациента — в течение ≥1 года и 515 пациентов — в течение ≥2 лет. В ходе исследования CARES фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут принимали 3098 пациентов; из них 2155 пациентов получали лечение в течение ≥1 года и 1539 пациентов — в течение ≥2 лет (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Наиболее частые побочные эффекты. В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований (исследования 1, 2 и 3), продолжительность которых составляла от 6 до 12 мес, сообщения о возникновении следующих побочных эффектов, связанных с исследуемым ЛС, поступали от лечащего врача. В таблице 5 приведены побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в группах лечения фебуксостатом и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с плацебо.

Таблица 5

Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших терапию фебуксостатом, и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в ходе контролируемых исследований

* Из пациентов, получавших терапию аллопуринолом, 10 пациентов принимали аллопуринол в дозе 100 мг, 145 — в дозе 200 мг и 1122 — в дозе 300 мг, в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности.

Наиболее частым побочным эффектом, ставшим причиной прекращения терапии у 1,8% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 40 мг, 1,2% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, и у 0,9% пациентов, принимавших аллопуринол, были нарушения функции печени.

Помимо побочных эффектов, перечисленных в таблице 5, более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, наблюдалось головокружение, хотя частота его возникновения не превышала таковую при приеме плацебо более чем на 0,5%.

В ходе исследования CARES нарушения функции печени и диарея наблюдались более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, но не более чем на 0,5% чаще, чем при приеме аллопуринола.

Менее частые побочные эффекты. В ходе клинических исследований следующие побочные эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов и более чем у 1 пациента, принимавшего фебуксостат в дозах от 40 до 240 мг. В этот список также включены побочные эффекты (наблюдавшиеся менее чем у 1% пациентов), связанные с системами органов, см. «Меры предосторожности».

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, шумы в сердце, отклонения от нормы показателей ЭКГ, ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота, шум в ушах, вертиго.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: вздутие живота, абдоминальная боль, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, ГЭРБ, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в деснах, гематемезис, гиперхлоргидрия, гематохезия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль/дискомфорт в области грудной клетки, отеки, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, изменение массы тела, боль, жажда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь/холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес (herpes zoster).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: контузия.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, снижение/повышение аппетита, дегидратация, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение/повышение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, тугоподвижность суставов, отечность суставов, мышечные спазмы/подергивания, мышечное напряжение/слабость, костно-мышечная боль/скованность, миалгия.

Со стороны нервной системы: изменение вкуса, нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия (снижение обоняния), лакунарный инфаркт, выраженная вялость, снижение умственной деятельности, мигрень, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака, тремор.

Со стороны психики: тревожное возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность, снижение либидо, повышенная возбудимость, панические атаки, изменение личности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия, поражение почек, почечная недостаточность, императивные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной система и молочных желез: боль в молочных железах, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение в горле, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, ангионевротический отек, дерматит, дермографизм, подкожный кровоподтек, экзема, изменение цвета волос, нарушение роста волос, гипергидроз, шелушение кожи, петехии, фоточувствительность, зуд, пурпура, изменение/потеря цвета кожи/нарушение пигментации, повреждения кожи, изменение запаха кожи, крапивница.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы жара, АГ, артериальная гипотензия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение АЧТВ, уровня креатина, снижение уровня бикарбоната, повышенное содержания натрия, отклонения от нормы показателей ЭЭГ, повышение уровней глюкозы, Хс, триглицеридов, амилазы, повышенное содержание калия, повышение уровня ТТГ, снижение количества тромбоцитов, уровней гематокрита, Hb, повышение среднего объема эритроцитов, снижение количества эритроцитов, повышение уровней креатинина, мочевины крови, соотношения азот мочевины крови/креатинин, уровней КФК, ЩФ, ЛДГ, специфического антигена предстательной железы, повышение/снижение диуреза, снижение количества лимфоцитов, количества нейтрофилов, повышение/снижение количества лейкоцитов, отклонения от нормы показателей коагулограммы, повышение уровня ЛПНП, удлинение ПВ, наличие цилиндров в моче, положительный результат анализа мочи на лейкоциты и белок.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фебуксостата. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), желтуха, серьезные случаи отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, нарушения функции печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактическая реакция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны психики: психотическое поведение, включая агрессивные мысли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, реакции гиперчувствительности со стороны кожи, многоформная эритема, лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз.

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Согласно результатам исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат изменял метаболизм теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у человека (см. «Фармакология»). Поэтому при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Результаты исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с азатиоприном, также метаболизирующимся ксантиноксидазой, показали повышение экспозиции 6-меркаптопурина, которое могло привести к возникновению токсичности (см. «Фармакология»).

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания»).

Цитотоксические химиотерапевтические ЛС

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиотерапевтическими ЛС не проводились. Данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии отсутствуют.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Согласно результатам исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат не имеет клинически значимых взаимодействий с колхицином, напроксеном, индометацином, гидрохлоротиазидом, варфарином или дезипрамином (см. «Фармакология»). Поэтому фебуксостат можно применять одновременно с этими ЛС.

В ходе исследования применения фебуксостата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг/сут в течение 7 дней признаков дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая передозировки фебуксостата.

Лечение: в случае передозировки у пациентов следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Перорально.

Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 40 или 80 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 40 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, не достигших показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в течение 2 нед, рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сут.

Фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи или антацидов (см. «Фармакология»).

Смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов среди пациентов с подагрой с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавших терапию фебуксостатом, наблюдалась более высокая частота наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковой среди пациентов, получавших терапию аллопуринолом. Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и составляла 2,7% в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098) по сравнению с 1,8% в группе лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092). Эффективность применения фебуксостата была сопоставима с таковой при применении аллопуринола в отношении развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации (см. «Фармакология», Клинические исследования).

В связи с повышенным риском наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений фебуксостат следует применять только у пациентов, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом является нецелесообразным (см. «Показания»).

При принятии решения о назначении или продолжении терапии фебуксостатом следует оценивать риски и преимущества такой терапии. Следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Следует наблюдать пациентов на предмет развития сердечно-сосудистых событий. Необходимо проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Острые приступы подагры

После начала приема фебуксостата часто наблюдается увеличение количества случаев возникновения острых приступов подагры. Такое увеличение связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к мобилизации уратов из тканевых отложений.

Для предотвращения возникновения острых приступов подагры после начала приема фебуксостата рекомендуется проведение одновременной профилактической терапии НПВС или колхицином.

Печеночные эффекты

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших фебуксостат. В ходе рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз >3×ВГН (АСТ: 2%, 2% и АЛТ: 3%, 2% соответственно у пациентов, принимавших фебуксостат и аллопуринол). Не было отмечено зависимости доза-эффект для этих повышений уровня трансаминаз (см. «Фармакология»).

Перед началом терапии фебуксостатом следует провести лабораторное исследование биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и общий билирубин) в качестве исходного уровня.

Лабораторное исследование биохимических показателей функции печени следует проводить незамедлительно у пациентов с симптомами, которые могут указывать на повреждение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. При такой клинической картине, если у пациента наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (уровень АЛТ или АСТ >3×ВГН), терапию фебуксостатом следует временно прекратить до выяснения вероятной причины. Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить в случае, если подтвердится поражение печени при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии.

Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ в сыворотке крови >3×ВГН, а уровень общего билирубина в сыворотке крови >2×ВГН при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии, поскольку они подвержены риску тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени. У пациентов с меньшим повышением уровня АЛТ или билирубина в сыворотке крови и при наличии альтернативной вероятной причины терапию фебуксостатом можно продолжить под тщательным медицинским контролем.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получающих терапию фебуксостатом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых кожных реакций и реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз. При подозрении на тяжелые кожные реакции терапию фебуксостатом следует прекратить. Многие из таких пациентов ранее сообщали о подобных кожных реакциях на аллопуринол. У таких пациентов терапию фебуксостатом следует проводить под тщательным медицинским контролем.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей не установлены.

Пожилой возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Из общего числа пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3 (клинические исследования применения фебуксостата для лечения подагры) (см. Клинические исследования), 16% были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — в возрасте 75 лет и старше. При проведении сравнительного анализа показателей пациентов разных возрастных групп клинически значимых различий в безопасности и эффективности выявлено не было, однако нельзя исключать повышенную восприимчивость среди пациентов пожилого возраста. После многократного перорального приема фебуксостата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) показатели C_max и AUC₂₄ были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (от 18 до 40 лет) (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) рекомендуемая доза фебуксостата ограничена 40 мг 1 раз/сут (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. «Фармакология»).

Вторичная гиперурикемия

Исследования у пациентов с вторичной гиперурикемией (включая реципиентов трансплантата органов) не проводились; фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, у которых скорость образования уратов значительно повышена (например, при злокачественных заболеваниях и их лечении, синдроме Леша-Нихена). В редких случаях концентрация ксантина в моче может повыситься настолько, что может произойти его отложение в мочевыводящих путях.

Состав

Препарат Фебуфорт содержит:Действующим веществом препарата является фебуксостат.Каждая таблетка содержится 80 мг фебуксостата.Прочими вспомогательными веществами являются: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, магния карбонат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк.

Фармакологическое действие

Действующим веществом препарата Фебуфорт является фебуксостат, и он используется для лечения подагры — заболевания, связанного с избыточным накоплением мочевой кислоты (уратов) в организме. У некоторых людей в крови содержится слишком много мочевой кислоты, в связи с чем она становится нерастворимой. Вследствие этого могут образоваться кристаллы уратов, откладывающиеся в суставах и почках.Данный процесс может сопровождаться внезапной сильной болью, покраснением, припухлостью и повышением температуры сустава (приступ подагры). При отсутствии лечения отдельные кристаллы формируют большие скопления (тофусы) в суставах и вокруг них. Эти тофусы могут разрушать сустав и кость.Эффект препарата Фебуфорт основан на снижении уровня мочевой кислоты. На фоне приема препарата Фебуфорт концентрация мочевой кислоты остается достаточно низкой, что предотвращает образование кристаллов и со временем способствует уменьшению тяжести симптомов заболевания. Если концентрация мочевой кислоты остается низкой в течении длительного времени, то размер тофусов также может уменьшиться.Фебуфорт, таблетки 120 мг, применяется также для лечения и профилактики высоких концентраций мочевой кислоты в крови, что может происходить в начале химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний крови.При введении химиотерапевтических препаратов раковые клетки разрушаются, и, соответственно, повышается уровень мочевой кислоты в крови, если не приняты профилактические меры для предотвращения ее образования.Препарат Фебуфорт предназначен для применения у взрослых.

Показания

Фебуфорт показан для применения у взрослых для:• лечения хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч., в анамнезе);• профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение через 3 дня, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

Не принимайте препарат Фебуфорт:-если у Вас аллергия на фебуксостат или любые другие компоненты препарата;-если Вы беременны или кормите грудью;-если у Вас есть непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей, глюкозо-галактозная мальабсорбция .Дети и подросткиПрепарат Фубифорт не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет.С осторожностью:Перед применением препарата Фебуфорт проконсультируйтесь с врачом.Перед началом приема Фебуфорт сообщите врачу, если:-у Вас обострилась подагра;-Вы страдаете (или страдали) сердечной недостаточностью или другими заболеваниями сердца;-Вы страдаете (или страдали) заболеваниями почек и/или у Вас были тяжелые аллергические реакции на аллопуринол (медикамент, применяющийся для лечения подагры);-Вы страдаете (или страдали) заболеваниями печени или у Вас имеют место отклонения печеночных показатеелей;-Вы страдаете заболеваниями щитовидной железы;-Вы перенесли трансплантацию органов.Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.Риск неблагоприятного воздействия на плод при лечении препаратом Фебуфорт не установлен. Во время беременности прием препарата Фебуфорт не рекомендуется.Также не известно, проникает ли препарат Фебуфорт в грудное молоко. Препарат нельзя принимать во время кормления грудью или при подготовке к нему.В случае, если Вы беременны или кормите грудью, или думаете, что беременны, или собираетесь забеременеть, обратитесь за советом к лечащему врачу перед тем, как принимать данный препарат.

Побочные действия

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя они проявляются не у всех пациентов.Необходимо прекратить прием данного препарата и немедленно обратиться к лечащему врачу или в ближайшее отделение неотложной помощи при появлении следующих редких нежелательных реакций (отмечаются не более чем у 1 из 1000 пациентов), так как могут последовать тяжелые аллергические реакции:-анафилактические реакции, гиперчувствительность к препарату (см. также раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»).-потенциально опасная для жизни кожная сыпь, характеризующаяся образованием пузырей и отслоением кожи и внутренних поверхностей полостей тела, например, полости рта и половых органов, болезненных язв в полости рта и/или в области половых органов, сопровождающиеся лихорадкой, болью в горле и слабостью (синдром Стивенса-Джонсона/ токсикодермальный некролиз) или увеличением лимфузлов, увеличением печени, гепатитом (вплоть до почечной недостаточности), увеличением количества лейкоцитов в крови (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами — DRESS) (см. раздел 2).-генерализованная кожная сыпь.Частые нежелательные реакции (могут возникать не более чем у 1 из 10 пациентов):-отклонение печеночных показателей-диарея-головная боль-сыпь (включая различные виды сыпи, см. ниже в разделах «нечастые» и «редкие»)-тошнота-усугубление симптоматики подагры-локальное опухание в связи с задержкой жидкости в тканях (отек).Другие побочные действия, не указанные выше, перечислены ниже.Нежелательные реакции, возникающие нечасто (могут возникать не более чем у 1 из 100 пациентов):-пониженный аппетит, изменение уровня сахара в крови (сахарный диабет), которое может проявляться сильной жаждой, повышение уровня жиров в крови, увеличение веса тела;-утрата полового влечения;-нарушения сна, сонливость;-головокружение, чувство онемения или покалывания, сонливость, снижение или изменение чувствительности (гипестезия, гемипарез или парестезия), снижение или-изменение вкусовой чувствительности (гипосмия);-изменения на электрокардиограмме, аритмия или учащение сердцебиения, ощущение сердцебиения;-приливы жара (например, покраснение лица или шеи), повышение артериального давления, кровотечение (кровоизлияния, имеющие место только у пациентов,-проходящих курс химиотерапии по поводу заболеваний крови);-кашель, одышка, боль или дискомфорт в грудной клетке, воспаление носовых ходов и/или глотки (инфекции верхних дыхательных путей), бронхит;-сухость во рту, боль/дискомфорт в животе или метеоризм, изжога/несварение, запор, частый стул, рвота, ощущение дискомфорта в животе;-зуд, крапивница, воспаление или изменение цвета кожи, мелкие красные или пурпурные пятна на коже, мелкие плоские красные пятна на коже, участки покраснения на коже, покрытые мелкими сливающимися бугорками, сыпь, участки покраснения и пятна на коже, а также другие нарушения со стороны кожи;-мышечные судороги, мышечная слабость, боль в мышцах или суставах, бурсит или артрит (воспаление суставов, обычно сопровождающееся болью, припухлостью и/или тугоподвижностью), боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы;-появление крови в моче, учащенное мочеиспускание, изменения в анализе мочи (повышение уровня белка), нарушение функции почек;-повышенная утомляемость, боль или дискомфорт в грудной клетке;-камни в желчном пузыре и печеночных протоках (холелитиаз);-повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ);-изменения в биохимическом анализе крови или в количестве клеток крови или тромбоцитов (нарушения в результатах анализа крови);-камни в почках;-нарушение эрекцииРедкие нежелательные реакции (отмечаются не более чем у 1 из 1000 пациентов):-поражение мышц, состояние, которое в ряде случаев может стать тяжелым. Это может вызывать нарушения в работе мышц, особенно, если в это время у Вас плохое самочувствие или высокая температура, это может быть вызвано аномальной миопатией. Если у Вас возникли боли в мышцах, болезненность или слабость, немедленно обратитесь к врачу.-тяжелый отек глубоких слоев кожи, особенно вокруг губ, глаз, половых органов, рук, стоп или языка, с возможным наличием затруднений дыхания;-лихорадка в сочетании с кореподобной сыпью, увеличением лимфузлов, увеличением печени, гепатитом (вплоть до почечной недостаточности), увеличением количества-лейкоцитов в крови (лейкоцитоз с или без эозинофилии);-покраснение кожи (эритема), различные виды сыпи (например, зудящая, с белыми пятнами, с пузырями, с пузырями, содержащими гной, с отслоением кожи, кореподобная сыпь), генерализованная эритема, некроз, а также буллезное отслоение эпидермиса и слизистой оболочки, результатом которых является шелушение кожи и возможный сепсис (синдрома Стивенса-Джонсона/токсикодермальный некролиз);-повышенная возбудимость;-жажда;-звон в ушах-размытость зрения, изменение зрительного восприятия;-выпадение волос;-изъязвление слизистой ротовой полости;-воспаление поджелудочной железы: частыми симптомами являются боль в животе, тошнота и рвота;-повышенное потоотделение-снижение веса, повышение аппетита, неконтролируемая потеря аппетита (анорексия); мышечная и/или суставная скованность;-позывы на немедленное мочеиспускание;-изменение или снижение объема мочи в связи с воспалением почек (тубулоинтерстициальный нефрит);-воспаление печени (гепатит); пожелтение кожных покровов (желтуха) поражение печени.Если у Вас появилось любое из побочных действий, пожалуйста, сообщите об этом своему врачу или работнику аптеки. Это относится к любым возможным побочным действиям — в том числе и не указанным в настоящем листке-вкладыше.Сообщение о нежелательных реакцияхЕсли у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств — членов Евразийского экономического союза (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получать больше сведений о безопасности препарата Фебуфорт.

Взаимодействие

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.Особенно важно сообщить о препаратах, содержащих приведенные ниже вещества, которые могут взаимодействовать с препаратом Фебуфорт. В этом случае врач может принять необходимые меры:• Меркаптопурин (используется для лечения злокачественных новообразований). При одновременном применени Фебуфорт может вызвать увеличение концентрации меркаптопурина в крови, что приведет к интоксикации.• Азатиоприн (используется для снижения иммунного ответа). При одновременном применени Фебуфорт может вызвать увеличение концентрации азатиоприна в крови, что приведет к интоксикации.• Розиглитазон (используется для лечения сахарного диабета). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие розиглитазона.• Теофиллин (используется для лечения бронхиальной астмы). Фебуфорт (в дозировке 120 мг) может оказывать влияние на действие теофиллина.• Напроксен (используется для лечения мигреней). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие напроксена.• Индукторы глюкуронизации могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата.• Колхицин (используется для профилактики амилоидоза и уменьшения боли при подагре). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие колхицина.• Индометацин (обезболивающее средство). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие индометацина.• Гидрохлортиазид (используется для лечения отеков). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие гидрохлортиазида.• Варфарин (используют для профилактики тромбозов). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие варфарина.• Дезипрамин (используется для лечения депрессии). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие дезипрамина.• Антациды (используются для лечения язвы желудка двенадцатиперстной кишки). Фебуфорт не оказывает значимого влияния на действие антацидных препаратов.

Курс приема и дозировка

Всегда принимайте препарат Фебуфорт в соответствии с рекомендациями лечащего врача. При возникновении вопросов проконсультируйтесь с врачом или работником аптеки.Стандартная доза препарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Фебуфорт принимают внутрь до, во время или после еды.ПодаграФебуфорт выпускается в таблетках по 80 мг или 120 мг. Лечащий врач назначит препарат в наиболее подходящей Вам дозе.Важно принимать Фебуфорт ежедневно, даже при отсутствии приступов подагры.Профилактика и лечение при высоком уровне мочевой кислоты у пациентов, проходящих химиотерапию в связи со злокачественными заболеваниямиФебуфорт выпускается в таблетках по 120 мг.Прием препарата Фебуфорт следует начинать за два дня до начала химиотерапии и продолжать его применение согласно указаниям лечащего врача. Лечение обычно является кратковременным.Если Вы забыли принять препарат ФебуфортЕсли Вы забыли вовремя принять Фебуфорт, примите следующую дозу сразу же, как вспомните. Если же Вы вспомнили об этом незадолго до следующего приема препарата, пропустите забытую дозу и примите следующую в обычное время. Не принимайте двойную дозу для компенсации пропущенной.Если Вы прекратили принимать препарат ФебуфортНе прекращайте прием Фебуфорта без предварительной консультации с врачом, даже если Вы чувствуете себя значительно лучше. Прекращение лечения может сопровождаться повышением концентрации мочевой кислоты и усугублением симптомов заболевания за счет образования новых кристаллов уратов в суставах и вокруг них, и в почках.Если у Вас появились дополнительные вопросы по поводу данного препарата, обратитесь к врачу или работнику аптеки.

Специальные указания

В случае появления тяжелых аллергических реакций на фоне применения препарата Фебуфорт, прекратите прием препарата.Возможными симптомами или аллергическими реакциями являются:• сыпь, включая тяжелые формы (такие, как пузыри, узлы, зудящая и эксфолиативная сыпь), кожный зуд,• отек конечностей или лица,• затрудненное дыхание,• лихорадка и увеличение лимфоузлов,• а также тяжелые угрожающие жизни аллергические состояния, сопровождающиеся остановкой сердца и кровообращения.Лечащий врач может принять решение о бессрочной отмене терапии препаратом Фебуфорт.Если у Вас имеются серьезные сердечно-сосудистыми заболевания (например, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия) сообщите об этом врачу, применение препарата Фебуфорт по решению врача только в случае отсутствия проведения дургих схем лечения вашего заболевания.В клинических исследованиях наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения лекарственных препаратов, содержащих фебуксостат (действующее вещество препарата Фебуфорт) по сравнению с лекарственными препаратами, содержащими аллопуринол. Однако в ходе дальнейших исследований, причинно-следственная связь с применением препаратов фебуксостата и наступлением данных событий не установлена. Выявленными факторами риска у этих пациентов было наличие в анамнезе атеросклероза (хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения обмена холестерина и сопровождающееся отложением холестерина в просвете сосудов), инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности.Пациенты, получающие химиотерапию по поводу рака крови с риском развития синдрома распада опухоли, принимающие Фебуфорт, должны находиться под наблюдением кардиолога.Имеются редкие сообщения о возникновении кожной сыпи, потенциально опасной для жизни, после приема препарата Фебуфорт (синдром Стивенса-Джонсона), при котором на теле сначала появляются красноватые мишеневидные пятна или циркулярные очаги, часто с центральным пузырем. Также при этом могут развиться язвы в полости рта, глотке, в носу, на половых органах и конъюнктивит (покраснение и опухание глаз). Прогрессирование сыпи может происходить с распространением пузырей или отслоением кожи.В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона после приема фебуксостата, прием препарата Фебуфорт возобновлять нельзя. В случае развития сыпи или вышеперечисленных кожных симптомов, следует немедленно обратиться к врачу и сообщить ему о том, что Вы принимаете данный препарат.Если в настоящее время у Вас наблюдается обострение подагры (внезапная сильная боль, покраснение, болезненность, припухлость и повышение температуры суставов), то следует дождаться его затихания, прежде чем начинать лечение препаратом Фебуфорт.В некоторых случаях обострение подагры может иметь место в начале лечения препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты. Такое обострение отмечается далеко не у всех пациентов, но в первые недели или месяцы лечения препаратом Фебуфорт у Вас могут появляться приступы подагры. Важно не прекращать лечение при появлении таких приступов, так как даже в этом случае Фебуфорт способствует уменьшению концентрации мочевой кислоты. Если Вы принимаете Фебуфорт ежедневно согласно назначениям врача, то со временем приступы подагры станут более редкими и будут менее болезненными.При необходимости Ваш лечащий врач может назначить препараты, предотвращающие или облегчающие симптомы подагры (боль и припухлость суставов).У пациентов с очень высоким уровнем уратов (например, у тех, кто получает химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний), лечение препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, может приводить к накоплению ксантинов в мочевыводящих путях с возможным образованием камней, даже если это не наблюдалось у пациентов, принимавших Фебуфорт в связи с синдромом распада опухоли.Если вы принимаете или вам назначили лекарственные препараты, содержащие меркаптопурин и/или азатиоприн сообщите об этом своему лечащему врачу до начала применения препарата.Применение препарата Фубефорт не рекомендуется у пациентов, одновременно получающих препараты меркаптопурина/ азатиоприна, поскольку это может вызвать повышение концентрации препаратов меркаптопурина/азатиоприна в плазме, что может привести к развитию тяжелых токсических реакций. В тех случаях, когда комбинации избежать невозможно, ваш лечащий врач снизит дозу препаратов, вам будет необходимо находиться под тщательным наблюдением лечащего врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна будет скорректирована индивидуально.Если вы перенесли трансплантацию органов применение препарата Фебуфорт не рекомендуется, обязательно сообщите об этом своему лечащему врачу.Совместное применение препарата Фебуфорт в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг возможно без риска увеличения концентрации теофиллина в крови. Данные по одновременному применению теофиллина и препарата Фебуфорт в дозе 120 мг отсутствуют.Во время комбинированных клинических исследований фазы 3 у пациентов, у 5% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались легкие нарушения функции печени. Рекомендуется проверить функцию печени до начала терапии фебуксостатом и в последующем периодически контролировать функцию печени под наблюдением вашего лечащего врача.Если у вас имеется заболевание щитовидной железы необходимо сообщить об этом врачу и регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона в крови.Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.Ваш лечащий врач может назначить проведение анализа крови для оценки функции печени.Фебуфорт содержит лактозуТаблетки препарата Фебуфорт содержат лактозу (вид сахара). Если у Вас была установлена непереносимость каких-либо видов сахара, перед применением данного препарата проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.Перед применением препарата полностью прочитайте листок- вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения- Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.- Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.- Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.- Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:Следует помнить, что во время лечения могут появляться головокружение, сонливость, размытость зрения, чувство онемения или покалывания, при развитии которых рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или от работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг — 30 шт в уп.Фебуфорт — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне и тиснением символа «f» на другой. Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки