Фасудил инструкция по применению

Фазудил

Fasudil

Фармакологическое действие

Фазудил (фасудил) — ингибитор Rho-киназы, блокатор кальциевых каналов, обладает сосудорасширяющим действием.

Показания

Спазмы сосудов головного мозга при субарахноидальном кровоизлиянии и инсульте.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Способ применения и дозы

Синонимы

AT-877
Bravyl
Fasudil
Fasudil hydrochloride hydrate
Fasudilum
HA-1077
RT-1968
WHO 6696
WP-0512
ZK-258594
Фасудил
فاسوديل
ファスジル
法舒地尔
파수딜

Классификация

  • АТХ

    C04AX32

  • Фармакологическая группа

Информация о действующем веществе Фазудил предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Фазудил, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

Материал из РУВИКИ — свободной энциклопедии

Лекарственные препараты

Информация является справочной и не содержит предложение о розничной торговле лекарственными препаратами

Фасудил
Химическое соединение
ИЮПАК 5- (1,4-диазепан-1-сульфонил) изохинолин
Брутто-формула C14H17N3O2S
Молярная масса 291.36 г/моль
CAS 103745-39-7
PubChem 3547
DrugBank DB08162
Состав
Классификация
АТХ C04AX32
Фармакокинетика
Период полувывед. 0,76 часа. Активный метаболит (гидроксифасудил) 4,66 часа.
 Медиафайлы на РУВИКИ.Медиа

Фасудил, ранее известный как HA1077 или AT‐877, является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) и вазодилататором[1].
Он был первоначально охарактеризован как антагонист кальция отличающийся от ранее известных блокаторов входа кальция таких как верапамил, дилтиазем и никардипин тем что мог предотвращать сокращения артерий в тех условиях когда другие блокаторы кальциевых каналов не работали[2].

Фасудил был первым ингибитором ROCK, клинически одобренным в Японии для безопасного метода профилактики и лечения спазма сосудов головного мозга после субарахноидальных кровоизлияний[3], а также для предотвращения потери интеллекта и памяти, наблюдаемого у пациентов с инсультом и у пожилых[4][5]

Кроме того фасудил предложено использовать для лечения легочной сосудистой гипертонии[6], а также для лечения ряда заболеваний связанных с фиброзом легких[7][8], печени[9] и сердечной мышцы[10].

Обсуждение многочисленных статей о безопасности и эффективности фасудила при его применении в клинике показало, что несмотря на его успешное внедрение в клиническую практику в Японии и в Китае в течение более 20 лет, применение фасудила в других странах сталкивается с определенными ограничениями. Хотя фасудил ингибирует обе изоформы ROCK (ROCK1 и ROCK2) более сильно, чем другие киназы, некоторые его побочные эффекты, включая гипотензию, кожные реакции и обратимую почечную дисфункцию, являются основными препятствиями для его повсеместного использования[11].

Дешевый и легко синтезируемый в промышленных масштабах фасудил[12][13] по крайней мере так же эффективен, как дорогостоящий Y-27632 при культивировании стволовых клеток,[14] и может заменить Y-27632 в исследованиях плюрипотентных стволовых клеток.[15] Так, к примеру, для лечения эндотелиальной дисфункции роговицы были использованы эндотелиальные клетки роговицы, полученные из иПСК с использованием фасудила вместо Y27632, что позволило получить наилучшие результаты с точки зрения эффективности технологии.[16]

  • Тиазовивин
  • Y-27632
  • H-1152
  • Список ингибиторов ROCK
  1. ↑ Shi, J., & Wei, L. (2013). Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. Journal of cardiovascular pharmacology, 62(4). doi:10.1097/FJC.0b013e3182a3718f PMC 3884946
  2. ↑ Asano, T. O., Ikegaki, I. C., Satoh, S.,et al., & Hidaka, H. (1987). Mechanism of action of a novel antivasospasm drug, HA1077. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241(3), 1033-1040. PMID 3598899
  3. ↑ Liu, G. J., Wang, Z. J., Wang, Y. F., Xu, L. L., Wang, X. L., Liu, Y., … & Zeng, Y. J. Systematic assessment and meta-analysis of the efficacy and safety of fasudil in the treatment of cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage. European journal of clinical pharmacology. 2012; 68(2): 131-139. doi:10.1007/s00228-011-1100-x PMID 21837395
  4. ↑ Huentelman, M. J., Stephan, D. A., Talboom, J., Corneveaux, J. J., Reiman, D. M., Gerber, J. D., … & Bimonte-Nelson, H. A. (2009). Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory. Behavioral neuroscience.; 123(1), 218-223 doi:10.1037/a0014260 PMC 2701389
  5. ↑ Zamboni, V., Jones, R., Umbach, A., et al., & Merlo, G. (2018). Rho GTPpases in intellectual disability: From genetics to therapeutic opportunities. International journal of molecular sciences.; 19(6), 1821. doi:10.3390/ijms19061821 PMC 6032284
  6. ↑ Zhuang, R., Wu, J., Lin, F., Han, L., Liang, X., Meng, Q., … & Fan, H. (2018). Fasudil preserves lung endothelial function and reduces pulmonary vascular remodeling in a rat model of end‑stage pulmonary hypertension with left heart disease. International journal of molecular medicine, 42(3), 1341-1352. Шаблон:Doi: 10.3892/ijmm.2018.3728 PMC 6089763
  7. ↑ Qi, X. J., Ning, W., Xu, F., Dang, H. X., Fang, F., & Li, J. (2015). Fasudil, an inhibitor of Rho-associated coiled-coil kinase, attenuates hyperoxia-induced pulmonary fibrosis in neonatal rats. International journal of clinical and experimental pathology, 8(10), 12140. PMC 4680343
  8. ↑ Abedi, F., Hayes, A. W., Reiter, R., & Karimi, G. (2020). Acute Lung Injury: the therapeutic role of Rho kinase inhibitors. Pharmacological Research, 155, 104736. doi:10.1016/j.phrs.2020.104736
  9. ↑ Zhou, H., Fang, C., Zhang, L., Deng, Y., Wang, M., & Meng, F. (2014). Fasudil hydrochloride hydrate, a Rho-kinase inhibitor, ameliorates hepatic fibrosis in rats with type 2 diabetes. Chinese medical journal, 127(2), 225-231. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20131917
  10. ↑ Ho, T. J., Huang, C. C., Huang, C. Y., & Lin, W. T. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, protects against excessive endurance exercise training-induced cardiac hypertrophy, apoptosis and fibrosis in rats. European journal of applied physiology. 2012; 112(8): 2943-2955. doi:10.1007/s00421-011-2270-z
  11. ↑ Mulherkar, S., & Tolias, K. F. (2020). RhoA-ROCK signaling as a therapeutic target in traumatic brain injury. Cells, 9(1), 245. doi:10.3390/cells9010245 PMC 7016605
  12. ↑ YAO, J. W., WANG, C. P., ZHANG, X. J., & XU, W. F. (2012). Synthesis of fasudil hydrochloride. Qilu Pharmaceutical Affairs, (8), 3.
  13. ↑ Method for preparing fasudil hydrochloride
  14. ↑ Chapman, S., McDermott, D. H., Shen, K., Jang, M. K., & McBride, A. A. The effect of Rho kinase inhibition on long-term keratinocyte proliferation is rapid and conditional. Stem cell research & therapy. 2014; 5(2): 60. doi:10.1186/scrt449 PMC 4055106
  15. ↑ So S, Lee Y, Choi J, Kang S, Lee J-Y, Hwang J, et al. (2020) The Rho-associated kinase inhibitor fasudil can replace Y-27632 for use in human pluripotent stem cell research. PLoS ONE 15(5): e0233057. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233057
  16. ↑ So, S., Park, Y., Kang, S. S., Han, J., Sunwoo, J. H., Lee, W., … & Lee, H. (2023). Therapeutic Potency of Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Corneal Endothelial-like Cells for Corneal Endothelial Dysfunction. International Journal of Molecular Sciences, 24(1), 701. PMID 36614165 PMC 9821383 doi:10.3390/ijms24010701

Источник

Сострадательное применение ROCK-ингибитора фасудила у трех пациентов с боковым амиотрофическим склерозом по социальным показаниям
Аннотация
Ингибитор Rho-киназы (ROCK) фасудил является перспективным препаратом для болезнь-модифицирующей терапии бокового амиотрофического склероза (БАС). В доклинических моделях показано, что фасудил повышает выживаемость продолжительность жизни двигательных нейронов, ингибирует дегенерацию аксонов, и ускоряет регенерацию аксонов и модулирует микроглиальную функцию in vitro и in vivo. Он повышал выживаемость продолжительность жизни и улучшал моторную функцию двигательные функции у трансгенных мышей SOD1-G93A. Недавно было начато клиническое испытание фазы IIa для изучения безопасности, переносимости и эффективности фасудила у пациентов с БАС на ранней стадии заболевания (исследование ROCK-ALS, NCT03792490, Eudra-CT №: 2017-003676-31). Хотя фасудил одобрен в Японии уже много лет для лечения спазмов сосудов ангиоспазма после субарахноидального кровоизлияния и, как известно,не имеет частых и значимых имеет благоприятный профиль побочных эффектов у этих пациентов, данные о его применении у пациентов с БАС или любыми другими нейродегенеративными состояниями заболеваниями отсутствуют. В данной работе мы представляем отчет о первых трех случаях использования фасудила у пациентов с БАС. В период с мая 2017 года по февраль 2019 года одному мужчине (66 лет) и двум женщинам (62 года и 68 лет) с вероятным или подтвержденным диагнозом БАС в соответствии с критериями Эль Эскориал (у одной из женщин была обнаружена патогенная мутация в гене SOD1) фасудил вводили внутривенно в дозе 30 мг два раза в день в течение 45 минут на протяжении 20 рабочих дней подряд. При этом постоянно измеряли артериальное давление, частоту сердцебиений частоту сердечных сокращений(ЧСС) и проводили стандартные лабораторные анализы. Все три пациента хорошо перенесли инфузии фасудила без каких-либо очевидных побочных эффектов. Интересно, что у одного из пациентов значительно повысилась замедленная жизненная емкость легких. Здесь мы сообщаем о первом сострадательном применении ROCK-ингибитора фасудил по социальным показаниям у трех пациентов с БАС, которое хорошо ими переносилось.
Ключевые слова: ROCK-ингибитор, фасудил, сострадательное применение по социальным показаниям, боковой амиотрофический склероз, терапия, SOD1, Rho-киназа
Введение
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – это быстро прогрессирующее заболевание, которое характеризуется дегенерацией верхних и нижних центральныхи периферических двигательных нейронов. Оно приводит к парезу скелетных и бульбарных мышц и в итоге может затронуть все моторные двигательные функции, включая ходьбу, хватание функцию рук и глотание, а также возможность общения речь и дыхание (1). Ожидаемая продолжительность жизни после возникновения от момента начала симптомов составляет от 3 до 5 лет. Большинство пациентов умирает от дыхательной недостаточности или связанных с нею осложнений.
БАС в основном является спорадическим заболеванием, за исключением 5–10% всех случаев, когда оно является наследственным имеет наследственную основу, главным образом, аутосомно-доминантно наследуемые мутации пяти основных генов, ответственных за развитие БАС: C9ORF72, SOD1, FUS, TARDBP/TDP-43 и TBK1 (2).
Патогенез БАС до сих пор досконально не изучен. Центральными вовлеченными его патомеханизмами являются нарушение регуляции метаболизма РНК, окислительный стресс, нарушение аксонального транспорта и аутофагия (2). Внутринейронные скопления РНК-связывающего белка TDP-43 являются патологическим признаком в более чем находят у 95% всех случаев больных БАС.
До настоящего времени было доказано, что только два препарата оказываютли умеренное модифицирующее действие: рилузол и эдаравон. Пероральное применение рилузола в дозе 50 мг дважды в день является стандартом фармакологического медикаментозного лечения уже более чем два десятилетия (3). В первоначальном первом клиническом исследовании оно привело к увеличению выживаемости на замедлил прогрессирование болезни на 2–3 месяца, особенно в частности у пациентов с бульбарной формой (4). Последующие регистровые исследования свидетельствуют о более устойчивых эффектах, предполагающих повышение медианной выживаемости до 1 года, если применение препарата было начато на ранней стадии (5). В 2017 году эдаравон был одобрен для лечения БАС был одобрен препарат эдаравон – в США, Японии, Южной Корее, а затем в Канаде и Швейцарии на основании результатов исследования фазы III, которое показало 30%-ное замедление снижения функциональной оценки шкалы прогрессирования БАС (ALSFRS-R) в избранной подгруппе пациентов, проходящих лечение эдаравоном, по сравнению с плацебо (6). Кроме того, существует лишь симптоматическое лечение, Прочее лечение является симптоматическим .и срочно необходимы более эффективные фармакологические медикаментозные методы лечения БАС.
Было показано, что киназа серина/треонина или Rho-киназа (ROCK) противодействует нейродегенеративным процессам и способствует регенерации нейронов в различных моделях нейродегенеративных заболеваний на у животных (7). На молекулярном уровне ROCK инактивирует фактор деполимеризации актина кофилин посредством фосфорилирования LIM-киназы (LIMK). Это приводит к увеличению количества актиновых филаментов и снижению оборота актина, что препятствует росту клеток и регенерации аксонов (7). Кроме того, ROCK нацелена на другие белки цитоскелета, такие как эзрин, мезин, тау-белок, MAP2 и CRMP2, которые важны для обеспечения целостности и транспорта аксонов и аксонального траснпорта. Кроме того, ROCK оказывает проапоптотическое действие посредством активации PTEN, ингибирования mTOR и Akt. Было показано, что ингибирование ROCK фасудилом модулирует фенотипы микроглии и способствует экспрессии маркеров М2 вместо маркеров М1 при стимуляции выработки липополисахарида (ЛПС) (8). Таким образом, ингибирование ROCK противодействует апоптозу нейронов и аксональной дегенерации и, с другой стороны, способствует регенерации аксонов и модулирует активацию микроглии.
Было показано, что производный продукт изохинолина фасудил эффективно ингибирует ROCK и другие киназы, такие как PKA, PKG, PKC и MLCK. Важно, что он значительно продлевал выживаемость, улучшал двигательную функцию улучшал функцию и индуцировал регенеративный ответ в нервно-мышечномго соединениия, сопровождаемый модуляцией активности что модулировало микроглии в модели БАС у мышей с мутацией генов SOD1-G93A (9). Аналогичные результаты были параллельно одновременно опубликованы независимой исследовательской группой (10). Фазудил лицензирован в Японии с 1995 года для лечения спазмов сосудов после субарахноидального кровоизлияния. С тех пор курс лечения фазудилом прошли несколько тысяч пациентов. Кроме того, было проведено несколько клинических испытаний для других показаний, чаще всего при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая легочную гипертензию и артериальную гипертензию (11). Исходя из этого опыта, известные побочные эффекты являются слабыми и включают аллергические кожные реакции, небольшое снижение систолического артериального давления и обратимую почечную недостаточность без серьезных проблем, связанных с безопасностью (12).
Учитывая многообещающие результаты лечения фасудилом в доклинических моделях БАС на животных и его хорошо известный профиль безопасности для других показаний, он является отличным кандидатом для переориентации в качестве болезнь-модифицирующей терапии при БАС. Набор пациентов для клинического исследования фазы IIa для проверки фасудила на безопасность и эффективность применения у пациентов с БАС начался только в феврале 2019 года (13).
В период с 2017 по 2019 год, до начала испытания, мы применяли фасудил в качестве сострадательного препарата у трех пациентов с БАС. Эти случаи описаны ниже. Насколько нам известно, это первый отчет о лечении нейродегенеративного расстройства с помощью препарата фасудил у людей.
Описание клинических случаев
Пациент A, мужчина, 66 лет
Пациент А впервые заметил проблемы с походкой и общую потерю мышечной силы в августе 2016 года. Затем в ноябре 2016 года у него появились бульбарные симптомы, включая дисфагию, дисфонию и одышку, которые сопровождались генерализованными фасцикуляциями, мышечными спазмами, парезами и мышечной атрофией рук и ног. В течение 6 месяцев он потерял 10 кг массы тела. В январе 2017 года у него был диагностирован БАС в осевой форме. В течение следующих месяцев у него развилась дыхательная недостаточность, тетрапарез, общая мышечная атрофия и псевдобульбарный синдром.
В 2010 году у него был диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Кроме того, у него была артериальная гипертензия, гиперлипидемия и относительный стеноз шейного отдела позвоночника (С4-6) без признаков миелопатии.
Принимаемые им лекарственные препараты включали рилузол 50 мг два раза в день, мексилетин 150 мг два раза в день, саксаглиптин 2,5 мг два раза в день, бисопролол 5 мг один раз в день, метформин 1 г два раза в день, гидрохлоротиазид 25 мг один раз в день, АСК 100 мг два раза в день, кандесартан 24 мг один раз в день, амлодипин 5 мг один раз в день и зопиклон 7,5 мг один раз в день.
В семейном анамнезе у родственников не было выявлено каких-либо неврологических расстройств.
Он был врачом-радиологом, который занимался частной практикой.
При клиническом неврологическом обследовании у него был обнаружен бульбарный и псевдобульбарный синдром, включая выраженную атрофию и фасцикуляцию языка, а также парез обеих рук с преобладанием правой и дистальной части и атрофия дистальных мышц обеих рук. Кроме того, у него были усилены сухожильные рефлексы мышц, в частности, было отмечено патологическое повышение сухожильных рефлексов двуглавых и четырехглавых мышц. Он мог свободно пройти не более 600 метров. Другое неврологическое обследование, включая чувствительность, координацию и вегетативную систему, не выявило каких-либо особенностей. Его рост составлял 1,68 м, вес – 65 кг.
Дыхание было сильно затруднено из-за нервно-мышечной слабости. В начале лечения фасудилом его замедленная жизненная емкость легких (SVC) составляла 800 мл (26% от нормы). Поэтому он использовал неинвазивную вентиляцию BiPAP каждую ночь, а при необходимости и в дневное время (устройство BiPAP-NIV Trilogy 100). Кроме того, он использовал откашливатель (E70).
Электрофизиологические исследования показали нормальную нервную проводимость, но на электромиограмме (ЭМГ) были обнаружены явные признаки острой денервации в 3 областях (шейный, грудной, поясничный отделы).
Диагностическая вероятность согласно критериям Эль Эскориал оценивалась как «вероятная» с признаками поражения верхних и нижних двигательных нейронов в бульбарной и шейной области. Оценка по шкале ALSFRS-R при первом посещении нашей клиники в апреле 2017 года составляла 41 балл и снизилась до 38 баллов на момент начала лечения фасудилом 1 месяц спустя.
Пациент А проходил лечение Фасудилом в течение 20 рабочих дней подряд с 02.05.2017 г. по 29.05.2017 г. Он получал 30 мг фасудила (ампулы Eril®), растворенного в 100 мл 0,9% NaCl, внутривенно в течение 45 минут два раза в день (в 8:00 и 15:00).
В первые 3 дня артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли каждые 10 минут до, во время и после инфузии фасудила (рисунок 1). Этот контроль проводился, поскольку для фасудила (Общая характеристика лекарственного препарата «Фасудил») было отмечено снижение артериального давления в среднем на 3 мм рт. ст. Систолическое артериальное давление было выше нормы во все моменты времени (в среднем 169 мм рт. ст., диапазон 143–192 мм рт. ст.). В среднем систолическое артериальное давление снижалось со среднего значения 177 мм рт.ст. до начала инфузии до среднего значения 162,5 мм рт.ст. через 25 минут после окончания инфузии. Диастолическое артериальное давление (в среднем 92 мм рт. ст., диапазон 61–107 мм рт. ст.) снижалось со среднего значения 98 мм рт. ст. за 10 минут до начала инфузии до среднего значения 91 мм рт. ст. через 25 минут после окончания инфузии. Частота сердечных сокращений (среднее значение 85 уд./мин., диапазон 76–98 уд./мин.) также была незначительно снижена со среднего значения 89 уд./мин. за 10 мин. до инфузии до среднего значения 83 уд./мин. через 25 мин после окончания инфузии.

 A Систолическое артериальное давление
систолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент А систолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент В систолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент С

День 1 (утро) День 1 День 1

    День 1 (вторая половина дня)            День 5          День 5
    День 2 (утро)           День 10         День 10
    День 2 (вторая половина дня)            День 15         День 15
    День 3 (утро)           День 20         День 20
    День 3 (вторая половина дня)                        
после начала инфузии фасудила (мин.)            после начала инфузии фасудила (мин.)            после начала инфузии фасудила (мин.)

В Диастолическое артериальное давление
диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент A диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент В диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Пациент С

День 1 (утро) День 1 День 1
День 1 (вторая половина дня) День 5 День 5
День 2 (утро) День 10 День 10
День 2 (вторая половина дня) День 15 День 15
День 3 (утро) День 20 День 20
День 3 (вторая половина дня)
после начала инфузии фасудила (мин.) после начала инфузии фасудила (мин.) после начала инфузии фасудила (мин.)
С Частота сердечных сокращений
Пациент A Пациент B Пациент C
частота сердечных сокращений (удары/минута)

День 1 (утро) частота сердечных сокращений (удары/минута)
День 1 частота сердечных сокращений (удары/минута)
День 1
День 1 (вторая половина дня) День 5 День 5
День 2 (утро) День 10 День 10
День 2 (вторая половина дня) День 15 День 15
День 3 (утро) День 20 День 20
День 3 (вторая половина дня)
после начала инфузии фасудила (мин.) после начала инфузии фасудила (мин.) после начала инфузии фасудила (мин.)
Рисунок 1
У всех пациентов систолическое (A) и диастолическое (B) артериальное давление и сердечный ритм (C) измерялись в заданные моменты времени до, во время и после начала 45-минутной инфузии фасудила. У пациента А (левая колонка) такой мониторинг проводился регулярно в первые 3 дня при проведении инфузии. Все данные приведены на графиках. Для пациентов B (средняя колонка) и C (правая колонка) мониторинг проводился во время каждой инфузии. Здесь приводятся данные только утренней инфузии с интервалом в 5 дней. Хотя у пациентов A и B была отмечена гипертония, особенно в начале каждой инфузии, не было обнаружено каких-либо существенных или клинически значимых изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.
В качестве возможной причины повышения артериального давления пациент сообщал о том, что он очень взволнован, так как не знал, чего ожидать от инфузии. Кроме того, ранее известная артериальная гипертензия, очевидно, не контролировалась в достаточной степени. Поэтому по совету кардиолога мы увеличили дозу кандесартана до 32 мг в сутки и порекомендовали дальнейший контроль и оптимизацию гипотензивного препарата.
Во время инфузии несколько раз определяли стандартные лабораторные параметры на основе образцов венозной крови пациента (таблица 1). Уровень гемоглобина был немного ниже нормы, но оставался стабильным в течение периода инфузии (в диапазоне 12,8–13,4 г/дл). Также не было отмечено изменений в количестве эритроцитов (4,46–4,68 × 106/мкл) и тромбоцитов (196–214 × 103/мкл). Количество лейкоцитов снизилось с 7,82 × 103/мкл в начале до 5,76 × 103/мкл в конце периода инфузии, но всегда оставалось в пределах нормы. Уровень креатинина в сыворотке крови снизился с 1,15 мг/дл в начале до 0,92 мг/дл в конце инфузии. Уровни глюкозы были выше нормы (240–297 мг/дл) с учетом известного диагноза сахарный диабет 2-го типа. Было отмечено повышение уровня трансаминазы во время инфузий (AST 17–23 Ед/л, ALT 24–31 Ед/л, GGT 41–54 Ед/л в начале и конце инфузий фазудила, соответственно). Удивительно, но креатинкиназа увеличилась с 136 Ед/л в начале до 277 Ед/л в конце инфузии.
Таблица 1
Лабораторные параметры, полученные при анализе образцов венозной крови трех пациентов в указанные дни (V = посещение = день инфузии фасудила) во время лечения фасудилом, за 3 месяца до и через 3 месяца после лечения фасудилом (для пациента C).
Пациент A Пациент B Пациент C
Лечение фасудилом Лечение фасудилом Лечение фасудилом
Диапазон подразделение V1 V8 V15 V20 V1 V6 V9 V11 V13 V20 + 3 мес. – 3 мес. V1 V3 V7 V14 V20 + 3 мес.
Гемоглобин 11,5–15,0 г/дл 13,1 12,8 13,2 13,4 12,3 13,1 12,2 12,7 12,3 13,0 13,7 14,7 14,5 14,0 14,0 14,4 14,1 14,5
Эритроциты 3,9–5,1 106/мкл 4,68 4,46 4,49 4,57 3,98 4,27 4,09 4,07 4,09 4,25 4,66 4,68 4,65 4,26 4,34 4,33 4,45 4,44
MCV 81–95 фл 86 87 88 89 90 90 91 91 90 90 89 98 99 98 100 99 98 96
MCH 26,0–32,0 пг 28,0 28,6 29,4 29,3 30,8 30,8 29,7 31,1 30,1 30,7 29,4 31,5 31,2 32,8 32,2 33,2 31,6 32,6
MCHC 32,0–36,0 г/дл 32,4 33,0 33,4 33,0 34,4 34,2 32,8 34,3 33,5 34,0 33,2 32,2 31,4 33,3 32,3 33,4 32,2 33,9
Тромбоциты 150–350 103/мкл 201 214 196 200 191 210 236 232 245 240 257 285 282 269 272 266 274 285
Лейкоциты 4,0–11,0 103/мкл 7,82 6,28 6,83 5,76 5,16 5,29 5,48 5,64 5,87 6,03 5,86 6,28 5,59 6,11 6,61 6,21 5,67 6,99
Креатинин 0,50–1,00 мг/дл 1,15 1,06 0,99 0,92 0,49 0,54 0,57 0,39 0,51 0,58 0,48 0,61 0,60 0,55 0,56 0,62 0,60 0,52
Глюкоза 70–100 мг/дл 240 259 297 91 87 84 108 89 104 92 95 91 85 84 92 81 99
AST ≤ 31 Ед/л 17 19 20 23 37 56 37 40 36 36 37 23 24 20 22 22 23 19
ALT ≤34 Ед/л 24 25 26 31 40 56 42 43 40 41 43 23 22 20 19 21 21 18
GGT 9–36 Ед/л 41 51 48 54 48 53 46 47 48 51 50 17 18 16 13 14 16 16
Креатинкиназа 29–168 Ед/л 136 220 286 277 165 195 122 121 108 140 144 138 134 148 103 82 71 122
Открыть в отдельном окне
MCV – средний объем одного эритроцита; MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах; AST – аспартат-трансаминаза; ALT – аланин-трансаминаза; GGT – гаммаглутаминтрансфераза.
В течение 4 недель инфузий фасудила не было отмечено никаких клинических побочных эффектов. Пациент сообщал, что не заметил каких-либо побочных эффектов от инфузий. Инфузионные процедуры переносились хорошо. Результаты неврологического обследования оставались стабильны, также как и оценка ALSFRS-R, которая снизилась с 41 до 38 баллов за месяц до вливания, но затем оставалась стабильной на уровне 38 баллов в течение 1 месяца после окончания инфузий фасудила (рисунок 2).

А
В
ALSFRS-R Пациент A MÜNK APB (слева)
Пациент В APB (справа)
Пациент С ADM (слева)
ADM (справа)
BB (слева)
BB (справа)

кол-во месяцев после начала 4-недельных инфузий фасудила        кол-во месяцев после начала 4-недельных инфузий фасудила

С
SVC (mi)
День инфузии фасудила

Рисунок 2
(A) Оценка по Пересмотренной функциональной шкале БАС (ALSFRS-R) определялась в заданные временные точки за 1 месяц до и через 1 месяц после инфузий фасудила. У пациентов A и C прогрессирование заболевания было более агрессивным – снижение >1 баллов в месяц, тогда как у пациента B наблюдалось снижение только на 1 балл за 3 месяца. У всех трех пациентов прогрессирование заболевания по шкале ALSFRS-R было значительно снижено во время инфузий фасудила и вскоре после их окончания. (B) У пациента В индекс оценки количества двигательных единиц (MUNIX) измерялся в указанных мышцах руки до инфузий фасудила и в конце 1-месячного периода инфузий, а также через 3 и 6 месяцев, начиная с 1-го дня инфузий. Индекс MUNIX вырос в 5 из 6 измеренных мышц руки через 4 недели инфузий фасудила. В ходе контрольных визитов через 3 и 6 месяцев индекс MUNIX снова постепенно снижался во всех исследованных мышцах. APB – мышца, отводящая большой палец кисти; ADM – мышца, отводящая мизинец; BB – двуглавая мышца плеча. (C) В начале лечения фасудилом у пациента А наблюдалось значительное ухудшение дыхательной функции с замедленной жизненной емкостью легких (SVC) всего лишь 800 мл (26% от нормы). SVC измерялась ежедневно в течение 20 рабочих дней подряд при инфузии фасудила. В конце лечения этот показатель возрос до 1900 мл.
В связи со значительным ухудшением SVC, ее измерения проводились ежедневно. Интересно, что она возросла с 800 мл в первый день инфузии до 1850 мл в последний день инфузии (рисунок 2). Во время контрольного обследования через 4 недели после последней инфузии она оставалась стабильной на уровне 1900 мл.
Было показано, что индекс оценки количества двигательных единиц (MUNIX) является очень чувствительным маркером прогрессирования БАС у пациентов (14). К сожалению, нам удалось измерить индекс MUNIX у пациента A только один раз перед инфузиями фасудила, поэтому нельзя сделать какие-либо выводы о прогрессировании заболевания.
К сожалению, пациент A не появлялся для контрольных обследований, поскольку он проживал в 350 км от нашей клиники и не захотел проходить дальнейшие обследования по завершении инфузий. Однако, нам сообщили, что в следующем году его состояние значительно ухудшилось, особенно с точки зрения дыхательной функции. Он умер летом 2018 года, приблизительно через 14 месяцев после лечения фасудилом.
Пациентка B, женщина, 63 года
У пациентки В симптомы появились в августе 2016 года, когда она почувствовала слабость при подъеме левой ступни, что привело к нарушениям походки. Вначале симптомы объяснялись грыжей поясничного диска (L5/S1), которая была прооперирована ранее, в 2006 году. Однако в течение следующих месяцев нарушение походки усилилось, а также появилась слабость при подъеме правой стопы. Можно было заметить спастичность обеих ног. В сентябре 2017 года был поставлен диагноз БАС.
Интересно, что у пациентки B был положительный семейный анамнез БАС: это заболевание было диагностировано у ее тети и кузины со стороны отца. Ее отец умер в возрасте 37 лет от «пневмонии», а дед погиб на войне. Был проведен генетический анализ, который обнаружил гетерозиготную патогенную мутацию SOD1:c.346C>G [p. (Arg116Gly)], также известную как p. (Arg115Gly). Кроме того, у нее было два нормальных аллеля C9ORF72 с 2/5 GGGGCC-гексануклеотидными повторами.
При клиническом осмотре у пациентки В был дистально выраженный парапарез обеих ног с выраженной спастичностью и мышечной атрофией. Руки были поражены в значительно меньшей степени, но также была заметна атрофия мышц, незначительная слабость и повышение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов. Бульбарные симптомы отсутствовали. Дыхательная функция не пострадала, SVC составляла 4000 мл (104% от нормы). Пациентка была 162 см ростом и весила 68 кг.
Электрофизиологическое исследование показало чистую аксонную моторную полиневропатию рук и ног без признаков проводящих блоков. Кроме того, была отмечена аксональная сенсорная нейропатия левого икроножного нерва. При обследовании ЭМГ в сентябре 2017 года была обнаружена спонтанная импульсная активность в мышцах всех 4 областей наряду с признаками хронической денервации.
МРТ-обследование головы и шейного отдела спинного мозга не выявило соответствующих отклонений. Люмбальная пункция дала нормальные результаты.
На основании критериев Эль Эскориал диагноз БАС был вероятным (клинические признаки патологии верхних и нижних мотонейронов в шейном и поясничном отделах). Прогрессирование заболевания было относительно медленным, поскольку оценка ALSFRS-R в октябре 2017 года составляла 44 балла, а в августе 2018 года – 42 балла.
Сопутствующими заболеваниями были гипотиреоз, выпячивание шейного диска (C5/6), деформация спондилеза грудного отдела позвоночника и предыдущая операция по удалению грыжи диска L5/S1 в 2006 году.
Во время лечения фасудилом она принимала следующие лекарственные препараты: Рилузол 50 мг два раза в день, баклофен 10 мг три раза в день, L-тироксин 50 мкг в день, магний 100 мг два раза в день и витамины.
Пациентка B проходила лечение фасудилом на протяжении 20 рабочих дней подряд с 20.08.2018 года по 14.09.2018 года. Она получала по 30 мг фасудила (ампулы Eril®), растворенного в 100 мл 0,9% NaCl, внутривенно в течение 45 минут два раза в день (в 8:00 и 15:00).
Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли каждые 10 минут до, во время и после инфузии фасудила каждый день во время лечения (рисунок 1). Среднее систолическое артериальное давление было слегка повышено (среднее значение 147 мм рт. ст., диапазон 126–179 мм рт. ст.). У этой пациентки не было отмечено значительного снижения артериального давления. Среднее систолическое артериальное давление, наоборот, увеличилось со среднего значения 147 мм рт. ст. до начала инфузии до среднего значения 151 мм рт. ст. в конце инфузии во время утренних инфузий. Никаких значительных изменений среднего систолического артериального давления не было отмечено во время инфузий во второй половине дня. Среднее диастолическое артериальное давление (среднее значение 84 мм рт. ст., диапазон 68–113 мм рт. ст.) оставалось стабильным в течение всех инфузий. Также не наблюдалось значительных изменений частоты сердечных сокращений (в среднем 70 ударов/мин., диапазон 59–88 ударов/мин.) во время и после инфузии, но она была немного выше днем (73 ударов/мин.), чем утром (67 ударов/мин.).
Лабораторные параметры оценивались несколько раз во время инфузии путем отбора венозной крови из зондов (таблица 1). Гемоглобин и его содержание в крови были в пределах нормы во всех временных точках без каких-либо существенных изменений (эритроциты 3,98–4,27 × 106/мкл, лейкоциты 5,16–5,87 × 103/мкл). Число тромбоцитов было незначительное увеличено, но находилось в пределах нормы (191 × 103/мкл в начале инфузий, 240 × 103/мкл по окончании инфузий). Уровень креатинина в сыворотке (0,39–0,58 мг/дл) и уровень глюкозы (84–108 мг/дл) были в пределах нормы и не претерпели значительных изменений. Концентрация трансаминазы была слегка повышена еще до начала инфузий, вероятно, в связи с приемом рилузола, но оставалась стабильной во время инфузий фасудила (диапазон AST 36–56 Ед./л, ALT 40–56 Ед./л, GGT 46–51 Ед./л). В отличие от пациента А креатинкиназа снизилась во время лечения с 165 Ед./л в начале до 140 Ед./л по окончании инфузий до еще более низких уровней (например, 108 Ед./л на 13-й день инфузии).
В течение 4 недель инфузий фасудила не было отмечено никаких клинических побочных эффектов. Инфузионные процедуры переносились хорошо. Результаты неврологического обследования оставались стабильными. Оценка по шкале ALSFRS-R держалась на уровне 42 балла в начале и по окончании инфузий, а также через 3 месяца после лечения (рисунок 2). При контрольном посещении через 6 месяцев после начала лечения фасудилом оценка по шкале ALSFRS-R снизилась до 39 баллов.
Тестирование по шкале ECAS проводилось повторно, и его результаты показали значительное повышение со временем, вероятно, в связи с эффектами обучения (в начале лечения фасудилом: 121 балл из максимум 136 баллов, через 4 недели лечения фасудилом: 130 баллов, еще через 3 месяца – 131 балл, еще через 6 месяцев – 134 балла).
Исследование индекса MUNIX проводилось в разных временных точках (рисунок 2). Интересно, что значения MUNIX выросли в 5 из 6 обследованных мышц в конце 4-недельного периода инфузии по сравнению с первым днем лечения, что указывает на улучшение мышечной иннервации во время лечения фасудилом. Во время контрольных визитов через 3 и 6 месяцев после лечения фасудилом значения MUNIX во всех обследованных мышцах постепенно незначительно снижались.
В последний раз пациентку В обследовали через 6 месяцев после лечения фасудилом, и в этой временной точке ее мелкая моторика правой руки слегка ухудшилась, и она впервые заметила некоторые трудности при глотании. За исключением этого, симптомы были стабильны. Долгосрочных побочных эффектов от лечения фасудилом не было отмечено.
Пациентка C, женщина, 68 лет
В июне 2016 года у пациентки С развилась слабость левой ноги, которая распространилась на левую руку в течение нескольких месяцев, что сопровождалось атрофией мышц. Фасцикуляции отмечались во всех местах. Позже менее выраженная слабость и мышечная атрофия появились также и с правой стороны. Бульбарных симптомов, одышки, когнитивных нарушений и потери веса не наблюдалось. В августе 2018 года был поставлен диагноз БАС и начато лечение рилузолом. Из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта она плохо переносила полную дозу и принимала только 50 мг в сутки, которые хорошо ею переносились. Кроме того, она принимала баклофен в дозе 5 мг в сутки и L-тироксин в дозе 50 мкг в сутки.
Другими известными состояниями были гипотиреоз, грыжа поясничного диска и перелом правой плечевой кости в 2018 году.
Во время клинического обследования пациентка С имела выраженный тетрапарез в проксимальном и левом боковых направлениях с мышечной атрофией и фасцикуляциями. Мышечный тонус левой ноги был повышен, а мышечные сухожильные рефлексы обеих рук и ног были патологически усилены. Походка казалась спастически-атаксической. Расстояние, которое она могла свободно преодолеть, составляло 400 м. Наблюдались незначительные бульбарные и псевдобульбарные симптомы в виде дизартрии, снижение подвижности языка, атрофия языка и фасцикуляция языка. Была отмечена легкая дисфагия, которая сопровождалась повышенным слюноотделением. Оценка ECAS в начале инфузий фасудила составляла 129 баллов из 136. SVC составляла 2800 мл (93% от нормы). Пациентка C была ростом 170 см и весила 75 кг.
Электрофизиологическое обследование выявило незначительную аксонную моторную полиневропатию ног. При ЭМГ была обнаружена спонтанная импульсная активность в передней большеберцовой и большеберцовой мышцах левой ноги, хронические признаки денервации в мышцах рук, ног и грудной клетки. В вызванных двигателем потенциалах задержки центрального моторного проведения были значительно увеличены как в руках, так и в ногах, кроме того, была увеличена задержка периферического моторного проведения в правой ноге. Миозонография показала общую мышечную атрофию и фасцикуляцию языка, двуглавой мышцы плеча и нескольких мышц ног. МРТ головного и спинного мозга не показала каких-либо специфических отклонений. Результаты исследования СМЖ были в норме, за исключением значительно увеличенного нейрофиламента [pNfH в СМЖ: 3996 пг/мл (предельное значение для MND: 560 пг/мл) (15)].
Диагностическая вероятность согласно критериям Эль Эскориал оценивалась как «несомненно» с клиническими признаками поражения верхних и нижних двигательных нейронов в бульбарной, шейной и поясничной областях Оценка по шкале ALSFRS-R при первом посещении нашей клиники в августе 2018 года составляла 43 балла и снизилась до 37 баллов на момент начала лечения фасудилом через 5 месяцев.
Пациентка B проходила лечение фасудилом (Eril®) на протяжении 20 рабочих дней подряд с 14.01.2019 года по 08.02.2019 года. Она получала по 30 мг фасудила, растворенного в 100 мл 0,9% NaCl, внутривенно в течение 45 минут два раза в день (в 8:00 и 15:00).
Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли каждые 10–15 минут до, во время и после инфузии фасудила каждый день во время инфузии (рисунок 1). Среднее систолическое и диастолическое артериальное давление находилось в пределах нормы. Среднее систолическое артериальное давление (среднее значение 139 мм рт. ст., диапазон 112–167 мм рт. ст.) снижалось в положении лежа с 141 мм рт. ст. за 10 минут до начала инфузии до 134 мм рт. ст. в начале инфузий фасудила, а затем оставалось стабильным на уровне около 134 мм рт. ст. во всех временных точках во время инфузии фасудила. Существенного снижения не наблюдалось. Среднее диастолическое артериальное давление (среднее значение 77 мм рт. ст., диапазон 49–102 мм рт. ст.) оставалось абсолютно стабильным в течение всех инфузий. Также не наблюдалось значительных изменений частоты сердечных сокращений (в среднем 75 ударов/мин., диапазон 65–88 ударов/мин.) во время и после инфузии.
Лабораторные параметры оценивались несколько раз во время инфузии путем отбора венозной крови из зондов (таблица 1). Гемоглобин и его содержание в крови были в пределах нормы во всех временных точках без каких-либо существенных изменений (эритроциты 4,26–4,68 × 106/мкл, лейкоциты 5,67–6,61 × 103/мкл, тромбоциты 266–285 × 103/мкл). Средний объем эритроцитов (MCV) был повышен во всех временных точках (98–100 фл), причина этого результата до сих пор неясна: фолиевая кислота (9,0 мкг/л), витамин B12 (336 нг/л) и холотранскобаламин (129,4 пмоль/л) были в пределах нормы, а гематологические заболевания не были обнаружены. Уровень креатинина в сыворотке (0,55–0,62 мг/дл), уровень глюкозы (81–95 мг/дл) и трансаминаз (AST 20–24 Ед./л, ALT 19–23 Ед./л, GGT 13–18 Ед./л) были в пределах нормы и не претерпели значительных изменений. Как и у пациентки B, уровень креатинкиназы значительно снизился во время лечения с 134 Ед./л в начале до 71 Ед./л по окончании инфузий.
В течение 4 недель инфузий фасудила не было отмечено никаких клинических побочных эффектов. Пациентка утверждала, что она не заметила каких-либо отрицательных эффектов от инфузий. Инфузионные процедуры переносились хорошо. Результаты неврологического обследования оставались стабильными, как и оценка по шкале ALSFRS-R – 37 баллов (рисунок 2) и SVC на уровне 2800 мл.
Оценка индекса MUNIX проводилась в первый день инфузии фасудила и через 3 месяца во время контрольного визита. Отмечалось снижение индекса в некоторых мышцах, особенно в левой руке и в обеих ногах (APB слева 01/19: 28, 04/19: 5; ADM слева 01/19: 33, 04/19: 18; TA слева 01/19: 75, 04/19: 66; TA справа 01/19: 78, 04/19: 39), при этом некоторые мышцы были вполне стабильны (APB справа 01/19: 94, 04/19: 86; ADM справа 01/19: 151, 04/19: 134, BB слева 01/19: 40, 04/19: 53; BB справа 01/19: 86, 04/19: 88). К сожалению, оценка MUNIX не проводилась в последний день инфузии, когда было отмечено повышение большинства значений MUNIX для пациента B.
Во время контрольного визита через 3 месяца после инфузий фасудила пациентка не сообщала о побочных эффектах. Оценка по шкале ALSFRS-R оставалась стабильной на уровне 37 баллов, однако было отмечено незначительное прогрессирование мышечной слабости с левой стороны, а расстояние свободной ходьбы было еще больше сокращено. SVC снизилась до 2610 мл (ранее – 2800 мл). Лабораторные параметры были без особенностей (таблица 1).
Обсуждение
В этой работе мы сообщали о сострадательном применении ROCK-ингибитора фасудил у пациентов с БАС. Фасудил применялся внутривенно в дозе 30 мг дважды в день в течение 20 рабочих дней подряд. Это соответствует максимальной дозе, разрешенной в Японии для лечения субарахноидального кровоизлияния. Лекарственный препарат и инфузионные процедуры хорошо переносились всеми тремя пациентами с БАС. Побочных эффектов не отмечалось. В частности, не наблюдалось существенных изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений и каких-либо лабораторных параметров.
На основании этих единичных пациентов нельзя сделать каких-либо выводов об эффективности лечения. Симптомы прогрессировали у всех пациентов при контрольном визите через 3 и 6 месяцев. Невозможно сказать, было ли такое прогрессирование замедленным по сравнению с естественным течением болезни. Однако было выявлено несколько признаков возможного временного положительного эффекта фасудила. У пациента А SVC увеличилась с 800 до 1850 мл во время инфузионной терапии и держалась на этом уровне в течение нескольких недель. Отчасти такое увеличение может быть обусловлено эффектом обучения, поскольку измерения выполнялись ежедневно. Однако, поскольку эффект показал постоянное увеличение и в итоге составил более 100% от исходного значения SVC, мы не думаем, что такой результат может объясняться эффектом обучения. У двух других пациентов дыхательная функция не пострадала, повторные измерения не проводились, и мы не смогли отследить какой-либо терапевтический эффект. У пациента B проводилась оценка индекса MUNIX в начале и в конце лечения фасудилом, которая показала постоянное увеличение этого индекса почти во всех мышцах, что свидетельствует о возможной регенерации двигательных единиц. Однако этот эффект был временным, поскольку значения снова снизились через 3 и 6 месяцев. У всех трех пациентов снижение оценки по шкале ALSFRS-R замедлилось во время инфузий фасудила и 1 месяц спустя, что указывает на возможный положительный эффект фасудила на двигательную функцию.
Временный характер предполагаемых терапевтических эффектов свидетельствует о том, что лечение фасудилом должно испытываться в течение более длительного периода. Поскольку данные по безопасности доступны только для 12-недельного курса лечения, для этого потребуются предварительные исследования безопасности на животных. Еще одним недостатком является внутривенный путь введения, хотя в этом исследовании он хорошо переносился в течение 4 недель. Поэтому в будущем следует направить усилия на разработку пероральной формы фасудила, которую можно будет применять в течение более продолжительных периодов.
Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa с целью включения 102 пациентов с БАС началось в феврале 2019 года (исследование ROCK-ALS; EudraCT № 2017-003676-31) (13). Инфузии исследуемого препарата будут применяться путем аналогичных процедур у трех пациентов, описанных здесь. В исследовании ROCK-ALS будет оцениваться безопасность и переносимость в качестве первичных конечных точек в более широкой популяции пациентов. Кроме того, вторичной конечной точкой будет являться оценка эффективности, включая шкалу ALSFRS-R, индекс MUNIX, показатели SVC и лабораторные параметры, в том числе нейрофиламенты и p75ECD в моче.
В итоге следует отметить, что три пациента с БАС, описанные в этой работе, переносили фасудил в дозе 30 мг внутривенно два раза в день в течение 20 дней без каких-либо побочных эффектов. Продолжающееся плацебо-контролируемое исследование ROCK-ALS позволит дополнительно оценить безопасность и переносимость, а также эффективность препарата в большей группе пациентов.
Заявление по этическим вопросам
Этическая оценка и одобрение для сострадательного применения препарата в человеческой популяции не требовалось в соответствии с местным законодательством и требованиями учреждения. Пациенты предоставили письменное информированное согласие на получение сострадательного лечения и публикацию данных.
Вклад авторов
JCK и PL планировали лечение и контролировали проведение клинических процедур. JCK занимался написанием рукописи и анализом данных. JCK, JK, FM, TL и EZ проводили все клинические и диагностические процедуры. Все авторы участвовали в рассмотрении рукописи, прочли и утвердили представленную версию.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо клинических и финансовых отношений, которые могли бы толковаться как потенциальный конфликт интересов.

620 Просмотров

Источник

    

    Окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей занимают второе место среди заболеваний сетчатки, сопровождающихся значительным снижением зрения (Ip M, Hendrick A, 2018). Как правило, ухудшение зрения при этой патологии обусловлено макулярным отеком. В настоящее время основным методом терапии макулярного отека при окклюзии вен сетчатки является анти-VEGF-терапия (Schmidt-Erfurth U et al, 2019). В большинстве случаев макулярный отек хорошо поддается анти-VEGF-терапии, однако у некоторых пациентов впоследствии возникают рецидивы отека, а иногда отек оказывается устойчивым к лечению. В таких ситуациях рекомендуется перевод на терапию другим анти-VEGF-препаратом или интравитреальное введение стероидов. Тем не менее, смена терапии не всегда оказывается эффективной; кроме того, она создает дополнительную лечебную нагрузку и дополнительные расходы, а также сопряжена с риском осложнений.

    Сигнальный путь Rho/ROCK на биохимическом уровне контролирует различные функции в глазу, такие как клеточная адгезия, сокращение ткани, миграция клеток, пролиферация, апоптоз, ангиогенез, хемотаксис и вазодилатация, и может обеспечивать защиту нейронов (Nourinia R et al, 2018). Учитывая столь широкий спектр действия, ингибиторы ROCK могли бы дать положительный эффект при лечении различных глазных заболеваний, включая повреждение эпителия и эндотелия роговицы, глаукому, диабетический макулярный отек, неоваскуляризацию сетчатки и хориоидеи и заболевания зрительного нерва (Nourinia R et al, 2013).

    Цель данного исследования – изучить дополнительный эффект интравитреального введения ингибитора ROCK (фасудил) в сочетании с интравитреальным введением бевацизумаба при рефрактерном макулярном отеке, вторичном по отношению к окклюзии вен сетчатки.

    Семнадцати пациентам (10 мужчин, 7 женщин; 17 глаз) с рефрактерным к анти-VEGF-терапии макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки были выполнены три последовательные интравитреальные инъекции препаратами бевацизумаб + фасудил. Пациентов обследовали ежемесячно в течение одного года. При необходимости выполнялись повторные интравитреальные инъекции. Всем пациентам проводилась оценка максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) и оценка центральной толщины сетчатки.

    Средний возраст пациентов составлял 60,14 ± 6,36 года (в диапазоне от 50 до 74 лет). У 7 пациентов имелась окклюзия ЦВС, у 10 пациентов – окклюзия ее ветвей. Среднее количество предыдущих инъекций бевацизумаба составляло 7 (в диапазоне от 3 до 18). Срок между последней инъекцией бевацизумаба и включением в исследование составлял от 2 до 13 месяцев.

    Средняя исходная МКОЗ находилась на уровне 0,66 ± 0,47 LogMAR и значительно улучшилась до 0,51 ± 0,33 LogMAR через 3 месяца наблюдения (т.е. через один месяц после третьей инъекции бевацизумаб + фасудил (P = 0,017). Среднее изменение МКОЗ составило -0,15 LogMAR (P = 0,017). Центральная толщина сетчатки в соответствующие сроки уменьшилась с 607 ± 271 мкм до 404 ± 185 мкм. Среднее изменение центральной толщины сетчатки составило -206 мкм (P = 0,028).

    Анатомическое и функциональное улучшение сохранялось в течение 12 месяцев наблюдения. Повышения внутриглазного давления или каких-либо других побочных эффектов не наблюдалось.

    В данном исследовании впервые была выявлена способность ингибиторов ROCK устранить рефрактерность макулярного отека к анти-VEGF-терапии при окклюзии вен сетчатки. Более того, анатомическое и функциональное улучшение при проведении комбинированной терапии сохранялось даже после прекращения инъекций фасудила.

    Макулярный отек при окклюзии вен сетчатки развивается по целому ряду причин. Основную роль в патогенезе макулярного отека, безусловно, играют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), поэтому анти-VEGF-терапия остается основой лечения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки.

    Ингибиторы ROCK обладают другим механизмом действия: они подавляют экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов, ингибируют вазоконстрикцию и апоптоз эндотелиальных клеток, снижают проницаемость сосудов, усиливают кровоток и улучшают перфузию сетчатки (Yamaguchi M et al, 2016; Celik F et al, 2014). Известно, что две изоформы Rho-киназы – ROCK-I и ROCK-II – присутствуют в роговице, трабекулярной сети, радужке, зрительном нерве и сетчатке (MouraCoelho N et al, 2019). То есть сетчатка действительно является мишенью для действия ингибиторов Rho-киназы. Более того, интравитреальное введение ингибиторов ROCK может даже снизить уровень VEGF (Celik F et al, 2014). В экспериментальных исследованиях было показано, что ингибиторы ROCK могут индуцировать интраретинальный рост сосудов, что способствует улучшению перфузии сетчатки и аваскулярных областей (Yamaguchi M et al, 2016).

    Роль ингибиторов ROCK в лечении макулярного отека изучали и другие исследователи. Так, например, Ahmadieh H et al (2019) сравнивали эффективность комбинированной терапии (бевацизумаб + фасудил) с монотерапией (только бевацизумаб) в лечении рефрактерного диабетического макулярного отека (ДМО). Анатомическое и функциональное улучшение произошло в обеих группах, но оно было значительно более заметным в группе комбинированной терапии. Интересно, что после прекращения инъекций МКОЗ и центральная толщина сетчатки в группе монотерапии возвращались к исходным значениям, тогда как в группе комбинированной терапии терапевтические эффекты сохранялись до 6 месяцев. Ahmadieh H et al пришли к выводу, что дополнительное интравитреальное введение ингибиторов Rho-киназы может усиливать и продлевать терапевтический эффект анти-VEGF-препаратов при ДМО. В настоящем исследовании были получены аналогичные результаты при макулярном отеке вследствие окклюзии вен сетчатки.

    Интравитреальное введение ингибиторов ROCK может устранить резистентность к анти-VEGF-терапии при рефрактерном макулярном отеке вследствие окклюзии вен сетчатки. Применение ингибиторов ROCK может открыть новую эру в лечении целого ряда глазных заболеваний.

    
    Fekri S, Nourinia R, Rahimi-Ardabili B, et al. Combined intravitreal injection of bevacizumab and a ROCK inhibitor (fasudil) for refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion: a pilot study. Int J Retina Vitreous. 2002;8(37). doi: 10.1186/s40942-022-00389-x

Источник

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Фазлодекс®

Раствор для в/м введения прозрачный, от бесцветного до желтого цвета, вязкий.

Вспомогательные вещества: этанол (96%), бензиловый спирт, бензилбензоат, клещевины обыкновенной семян масло.

5 мл — шприцы стеклянные (2) в комплекте с двумя запечатанными безопасными стерильными иглами SafetyGlide™ — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция препарата.

Css в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг).

При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза.

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся Vd (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

Выведение

T1/2 составляет 50 дней.

Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33-89 лет), массы тела (40-127 кг) и расовой принадлежности.

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Показания препарата

Фазлодекс®

  • местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Режим дозирования

Препарат вводят в/м, путем медленной (в течение 1-2 мин) инъекции. Содержимое 2-х шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.

Для взрослых женщин (включая пожилой возраст) рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в месяц. В первый месяц терапии — 500 мг 2 раза в месяц (второе введение — через 2 недели после первого введения препарата).

В случае легких или умеренно выраженных нарушений функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) не установлены.

Применение препарата Фазлодекс®у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требует коррекции дозы, однако требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

Правила применения и обращения с препаратом

Нельзя автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

  1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.
  2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.
  3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1-2 мин. Для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности.
  4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместите иглу в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности следует выполнять все манипуляции одной рукой на отдалении от себя и окружающих.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); редко (>0.1-≤1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ); часто — рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение жара (приливы), тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто — сыпь.

Местные реакции: очень часто — реакции в месте введения препарата.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: часто — отеки, крапивница.

Прочие: очень часто — астения; часто — головные боли.

Противопоказания к применению

  • выраженные нарушения функции печени;
  • беременность;
  • период лактации;
  • детский возраст до 18 лет;
  • повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью назначать препарат при нарушениях функции почек и печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью назначать препарат при легких и умеренно выраженных нарушениях функции печени. Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

В случае легких или умеренно выраженных нарушений функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) не установлены. Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин).

Применение у детей

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков не имеется.

Особые указания

Лечение препаратом Фазлодекс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью рекомендуется применять Фазлодекс® у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс® у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс® пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фазлодекс® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Использование в педиатрии

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фазлодекс® на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Передозировка

Случаи передозировки у человека неизвестны. В экспериментальных исследованиях на животных при введении фулвестранта в высоких дозах наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Условия хранения препарата Фазлодекс®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C.

Срок годности препарата Фазлодекс®

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Hand holding high frequency instrument инструкция на русском
  • Otrivine турция инструкция по применению на русском языке
  • Инструкция по применению лекарства афобазол
  • Дезилопрам инструкция по применению
  • Закрытие договора по 223 фз пошаговая инструкция