Ezetimibe инструкция по применению на русском

Механизм действия

Эзетимиб снижает уровень Хс в крови путем ингибирования всасывания Хс в тонком кишечнике.

Было показано, что молекулярной мишенью действия эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), который участвует в процессе всасывания Хс и фитостеринов в кишечнике. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и ингибирует всасывание Хс, что приводит к снижению поступления Хс из кишечника в печень. За счет этого происходит снижение запасов Хс в печени и увеличение количества рецепторов для ЛПНП, что приводит к снижению уровня Хс в крови.

Фармакодинамика

Эзетимиб снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и Хс-неЛПВП у пациентов с гиперлипидемией.

В ходе клинического исследования продолжительностью 2 нед с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией терапия эзетимибом приводила к ингибированию всасывания Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Эзетимиб не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и E (в исследовании с участием 113 пациентов) и не нарушала выработку стероидных гормонов корой надпочечников (в исследовании с участием 118 пациентов).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема эзетимиб всасывается и экстенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг натощак у взрослых пациентов средние значения C_max эзетимиба в плазме крови составляли от 3,4 до 5,5 нг/мл и достигались в течение 4–12 ч.

Средние значения C_max эзетимиб-глюкуронида составляли от 45 до 71 нг/мл и достигались в течение 1–2 ч. Не наблюдалось значительного отклонения от пропорциональности дозе в диапазоне доз от 5 до 20 мг. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных растворах, пригодных для инъекций.

Влияние приема пищи. Одновременный прием с пищей (с высоким или низким содержанием жира) не оказывал влияния на степень всасывания эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. При одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира показатель C_max эзетимиба повышался на 38%.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид сильно (>90%) связываются с белками плазмы крови человека.

Элиминация

Метаболизм. Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех изученных видов. У человека эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронида. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами после приема эзетимиба, которые обнаруживаются в плазме крови, составляя примерно 10–20% и 80–90% соответственно от общего уровня эзетимиба в плазме крови.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы крови с T_1/2 около 22 ч как для эзетимиба, так и эзетимиб-глюкуронида. Профили зависимости концентрации в плазме крови от времени демонстрируют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию.

Выведение. После перорального приема меченого ¹⁴C-эзетимиба (в дозе 20 мг) у человека общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) составлял примерно 93% от общей радиоактивности в плазме крови. Через 48 ч уровень радиоактивности в плазме не определялся.

Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности выводилось с калом и мочой соответственно в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% от введенной дозы, а эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. В ходе исследования многократного приема эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 10 дней показатель концентрации общего эзетимиба в плазме крови был примерно в 2 раза выше у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с таковым у молодых добровольцев. Однако разница в плазменных концентрациях не является клинически значимой.

Пол. В ходе исследования многократного приема эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 10 дней показатель концентрации общего эзетимиба в плазме крови у пациентов женского пола был немного выше (<20%) по сравнению с таковым у пациентов мужского пола.

Расовая принадлежность. На основании результатов метаанализа исследований фармакокинетического профиля многократных доз, не было выявлено различий фармакокинетических параметров между пациентами негроидной и европеоидной расы. Исследования с участием пациентов монголоидной расы показали, что фармакокинетический профиль эзетимиба является сходным с таковым у пациентов европеоидной расы.

Почечная недостаточность. После приема однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (n=8; средний показатель Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) средние значения AUC для общего эзетимиба, эзетимиб-глюкуронида и эзетимиба были увеличены примерно в 1,5 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (n=9).

Печеночная недостаточность. После приема однократной дозы 10 мг эзетимиба среднее значение AUC общего эзетимиба увеличивалось примерно в 1,7 раза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Средние значения AUC для общего эзетимиба и эзетимиба были увеличены примерно в 3–4 раза и 5–6 раз соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью средней (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (10–15 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. В ходе 14-дневного исследования многократного приема эзетимиба (в дозе 10 мг/сут) среди пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести средние значения AUC для общего эзетимиба и эзетимиба были увеличены примерно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Лекарственные взаимодействия

В ходе исследования «коктейля» по оценке потенциального лекарственного взаимодействия с участием 12 здоровых взрослых добровольцев мужского пола эзетимиб не оказывал значимого влияния на ряд изученных ЛС, входящих в состав «коктейля» (кофеин, декстрометорфан, толбутамид и мидазолам для в/в введения), которые, как известно, метаболизируются при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8/9 и CYP3A4). Это указывает на то, что эзетимиб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450, и маловероятно, что эзетимиб будет оказывать влияние на метаболизм ЛС, которые метаболизируются при участии этих ферментов.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых ЛС на параметры общего эзетимиба

* На основе дозы эзетимиба 10 мг.

¹ Пациенты, перенесшие трансплантацию почки, с нарушениями функции почек средней степени тяжести или нормальной функцией почек. В другом исследовании у пациента, перенесшего трансплантацию почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м²), получавшего терапию несколькими ЛС, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное повышение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

² См. «Взаимодействие».

³ Supralox, 20 мл.

Таблица 2

Влияние эзетимиба на системную экспозицию одновременно применяемых ЛС

* См. «Взаимодействие».

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследование канцерогенности эзетимиба путем добавления его в пищу в течение 104 нед было проведено на крысах, которые эзетимиб получали в дозах до 1500 мг/кг/сут (самцы) и 500 мг/кг/сут (самки) (приблизительно в 20 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC_0–24 для общего эзетимиба), и мышах, которые эзетимиб получали в дозах до 500 мг/кг/сут (более чем в 150 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC_0–24 для общего эзетимиба). Статистически значимого увеличения количества случаев возникновения опухолей у крыс и мышей, получавших эзетимиб, не наблюдалось.

Эзетимиб не продемонстрировал каких-либо признаков наличия мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с использованием бактерий вида Salmonella typhimurium и Escherichia coli с метаболической активацией или без нее; каких-либо признаков наличия кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее; каких-либо признаков наличия генотоксического потенциала в микроядерном тесте на мышах in vivo.

В ходе исследований влияния эзетимиба на фертильность, проведенных на крысах, при дозах до 1000 мг/кг/сут для самцов и самок крыс (приблизительно в 7 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC_0–24 для общего эзетимиба) каких-либо признаков репродуктивной токсичности не наблюдалось.

Клинические исследования

Первичная гиперлипидемия у взрослых

Терапия эзетимибом снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП у пациентов с гиперлипидемией. Максимальный или практически максимальный эффект обычно достигается в течение 2 нед и сохраняется при длительной терапии.

Монотерапия. В ходе двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12 нед с участием 1719 пациентов (возрастной диапазон: от 18 до 86 лет; 52% пациентов женского пола; 91% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 1% — монголоидов, 3% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с первичной гиперлипидемией терапия эзетимибом значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при приеме плацебо (см. таблицу 3). Снижение уровня Хс-ЛПНП было стабильным у пациентов вне зависимости от возраста, пола и показателя исходного уровня Хс-ЛПНП.

Таблица 3

Ответ на терапию эзетимибом у пациентов с первичной гиперлипидемией (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹)

¹ Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

² Терапия эзетимибом значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при приеме плацебо.

Комбинированная терапия со статинами: добавление эзетимиба к продолжающейся терапии статинами. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 8 нед принимали участие 769 пациентов (возрастной диапазон: от 22 до 85 лет; 42% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 6% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 1% — монголоидов, 3% представителей других этнических групп; 2% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) с первичной гиперлипидемией, диагностированной ИБС или множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, уже получавших монотерапию статинами, но не достигших целевого уровня Хс-ЛПНП на основании рекомендаций NCEP ATP II (National Cholesterol Educational Program, национальная образовательная программа по холестерину; Adult Treatment Panel, панель лечения взрослых), которые были рандомизированы в отношении приема эзетимиба или плацебо в дополнение к продолжающейся терапией статином.

При добавлении эзетимиба к продолжающейся терапии статином наблюдалось значимое снижение показателей уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии статином (см. таблицу 4). Снижение уровня ЛПНП, индуцированное эзетимибом, в целом было стабильным (постоянным, одинаковым) для всех статинов.

Таблица 4

Ответ на лечение у пациентов с гиперлипидемией при добавлении эзетимиба к продолжающейся терапии статинами* (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем на фоне лечения¹)

* Пациенты, получавшие каждый из статинов: 40% — аторвастатин, 31% — симвастатин, 29% — другие (правастатин, флувастатин, церивастатин, ловастатин).

¹ Исходный уровень — на монотерапии статином.

² Комбинированная терапия эзетимибом и статинами значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс ЛПНП, апо B и Хс не-ЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии статином.

Комбинированная терапия со статинами: одновременное начало приема эзетимиба и статина. В четырех многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед принимали участие 2382 пациента (возрастной диапазон: от 18 до 87 лет, 57% пациентов женского пола; 88% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% — монголоидов, 5% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с гиперлипидемией, которые принимали эзетимиб или плацебо в качестве монотерапии или одновременно с различными дозами аторвастатина, симвастатина, правастатина или ловастатина.

При проведении сравнительного анализа у всех пациентов, получавших одновременную терапию эзетимибом и статином, со всеми пациентами, получавшими монотерапию соответствующим статином, наблюдалось значимое снижение показателей уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП среди пациентов, получавших одновременную терапию эзетимибом и статином, по сравнению с таковыми среди пациентов, получавших монотерапию соответствующим статином. Снижение уровня ЛПНП, индуцированное эзетимибом, в целом было стабильным для всех статинов (см. сноску 2, таблицы 5–8).

Таблица 5

Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и аторвастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹)

¹ Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

² Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами аторвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг) значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами аторвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг).

Таблица 6

Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и симвастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹)

¹ Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

² Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами симвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг) значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами симвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг).

Таблица 7

Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и правастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹)

¹ Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

² Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами правастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг) значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами правастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг).

Таблица 8

Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и ловастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹)

¹Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

²Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами ловастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг) значимо снижала показатели уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами ловастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг).

Комбинированная терапия с фенофибратом. В ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования среди пациентов со смешанной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет, 44% пациентов женского пола; 79% — европеоидов, 1% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% — представителей других рас, 11% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) 625 пациентов получали лечение в течение 12 нед, а 576 — в течение дополнительных еще 48 нед. На 12-недельный период исследования пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, монотерапии эзетимибом, монотерапии фенофибратом в дозе 160 мг или комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом в дозе 160 мг. После завершения 12-недельного периода исследования пациенты, соответствующий критериям участия, были переведены на комбинированную терапию эзетимибом и фенофибратом или монотерапию фенофибратом в течение еще 48 нед. При одновременном применении эзетимиба и фенофибрата наблюдалось значимое снижение показателей уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии фенофибратом (см. таблицу 9).

Таблица 9

Ответ на лечение у пациентов со смешанной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и фенофибрата (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения¹ через 12 нед)

¹ Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.

Изменения показателей уровня липидов в конечных точках исследования после дополнительных 48 нед лечения для одновременной терапии эзетимибом и фенофибратом или монотерапии фенофибратом соответствовали приведенным выше данным за 12-недельный период лечения.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей

Эффективность одновременного применения эзетимиба с симвастатином (n=126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n=122) оценивали у детей обоего пола с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia, HeFH). В ходе многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования с последующей открытой фазой лечения 142 подростка мужского пола и 106 подростков женского пола (после начала менструации) в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года, 43% пациентов женского пола; 82% — европеоидов, 4% — монголоидов, 2% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 13% — представителей смешанного расового происхождения; 14% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы в отношении одновременного приема эзетимиба с симвастатином или монотерапии симвастатином. Для включения в исследование требовалось: 1) исходный уровень Хс-ЛПНП от 160 до 400 мг/дл; 2) медицинский анамнез и клиническая картина, соответствующие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Среднее значение показателя исходного уровня Хс-ЛПНП составляло 225 мг/дл (диапазон: от 161 до 351 мг/дл) в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с симвастатином, по сравнению с 219 мг/дл (диапазон: от 149 до 336 мг/дл) в группе монотерапии симвастатином. Пациенты получали одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг) или монотерапию симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг) в течение 6 нед, одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозе 40 мг) или монотерапию симвастатином (в дозе 40 мг) в течение следующих 27 нед, а затем в открытом режиме лечения в течение еще 20 нед — одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг).

Результаты исследования на 6-й нед представлены в таблице 10. Результаты исследования на 33-й неделе соответствовали таковым на 6-й нед.

Таблица 10

Среднее значение % изменения на 6-й нед между объединенной группой, получавшей одновременную терапию эзетимибом и симвастатином, и объединенной группой монотерапии симвастатином, в исследовании среди пациентов-подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых пациентов и детей

Было проведено исследование по оценке эффективности применения эзетимиба при лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH). В двойное слепое рандомизированное исследование продолжительностью 12 нед были включены 50 пациентов (возрастной диапазон: от 11 до 74 лет, 58% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 2% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 8% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с клиническим и/или генотипическим диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него, уже получающих терапию аторвастатином или симвастатином (в дозе 40 мг). Пациенты были рандомизированы в одну из 3 групп: лечение аторвастатином или симвастатином (в дозе 80 мг); одновременный прием эзетимиба и аторвастатина или симвастатина (в дозе 40 мг); одновременный прием эзетимиба и аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг). В связи со снижением биодоступности эзетимиба у пациентов, одновременно принимающих колестирамин (см. «Взаимодействие»), эзетимиб назначался не менее чем за 4 ч до или после приема колестирамина. Среднее значение показателя исходного уровня Хс-ЛПНП составляло 341 мг/дл у пациентов, рандомизированных в отношении приема аторвастатина (в дозе 80 мг) или симвастатина (в дозе 80 мг), и 316 мг/дл в группе, рандомизированной в отношении одновременного приема эзетимиба с аторвастатином (в дозах 40 или 80 мг) или симвастатином (в дозах 40 или 80 мг). При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином или симвастатином (группы лечения статинами в дозах 40 и 80 мг, объединенные данные), наблюдалось значимое снижение показателя уровня Хс-ЛПНП (21%) по сравнению с таковым при увеличении дозы с 40 до 80 мг при монотерапии симвастатином или аторвастатином (7%). У пациентов, принимавших эзетимиб + аторвастатин в дозе 80 мг или эзетимиб + симвастатин в дозе 80 мг, показатель уровня Хс-ЛПНП снизился на 27%.

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия) у взрослых пациентов и детей

Было проведено исследование по оценке эффективности применения эзетимиба при лечении гомозиготной ситостеролемии. В ходе этого многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 8 нед 37 пациентов (возрастной диапазон: от 9 до 72 лет, 65% пациентов женского пола; 89% — европеоидов, 3% — монголоидов, 8% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с гомозиготной ситостеролемией и повышенным уровнем ситостерола в плазме крови (>5 мг/дл) на фоне текущей терапии (диета; секвестранты желчных кислот; статины; операция шунтирования подвздошной кишки и/или аферез ЛПНП) были рандомизированы в отношении приема эзетимиба (n=30) или плацебо (n=7). В связи со снижением биодоступности эзетимиба у пациентов, одновременно принимающих колестирамин (см. «Взаимодействие»), эзетимиб назначался не менее чем за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот. За исключением одного пациента, получавшего аферез ЛПНП, при терапии эзетимибом наблюдалось значимое снижение показателей уровня ситостерина и кампестерина в плазме крови на 21 и 24% соответственно по сравнению с таковыми на исходном уровне. Напротив, у пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение показателей уровня ситостерина и кампестерина на 4 и 3% соответственно по сравнению с таковыми на исходном уровне. У пациентов, принимавших эзетимиб, среднее значение показателей уровня растительных стеринов в плазме крови снижалось постепенно в течение всего периода лечения в рамках исследования. Снижение уровня ситостерина и кампестерина было стабильным у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с секвестрантами желчных кислот (n=8), и пациентов, не получавших сопутствующую терапию секвестрантами желчных кислот (n=21).

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— отклонение от нормы уровня печеночных ферментов;

— рабдомиолиз и миопатия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Монотерапия. В ходе 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 9 до 86 лет; 50% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% — монголоидов, 3% — представителей других этнических групп, 3% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут с медианой продолжительности лечения 12 нед (диапазон: от 0 до 39 нед).

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб, и частота которых превышала таковую при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований эзетимиба, перечислены в таблице 11.

Таблица 11

Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо, у пациентов, получавших терапию эзетимибом

Комбинированная терапия со статинами. В ходе 28 двойных слепых контролируемых (плацебо или по препарату с действующим веществом сравнения) клинических исследованиях 11308 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 10 до 93 лет, 48% пациентов женского пола; 85% — европеоидов, 7% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 3% — монголоидов, 5% — представителей других этнических групп, 4% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут одновременно со статинами или в дополнение к продолжающейся терапии статинами с медианой продолжительности лечения 8 нед (диапазон: от 0 до 112 нед).

Показатель частоты последующего повышения уровня трансаминаз (≥3×ВГН) был выше у пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами (1,3%), по сравнению с таковым у пациентов, получавших монотерапию статинами (0,4%).

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб + статины, и частота которых превышала таковую при монотерапии статинами, перечислены в таблице 12.

Таблица 12

Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и с частотой, превышающей таковую при монотерапии статинами

* Все статины = все дозы всех статинов.

Комбинированная терапия с фенофибратом. В ходе клинического исследования с участием 625 пациентов со смешанной дислипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет; 44% пациентов женского пола; 79% — европеоидов, 1% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% — представителей других рас, 11% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения), получавших лечение в течение 12 нед, и 576 пациентов, получавших лечение в течение дополнительных еще 48 нед, оценивали эффективность одновременного применения эзетимиба и фенофибрата. Показатель частоты клинически значимого последующего повышения (≥3×ВГН) уровня печеночных трансаминаз составлял соответственно 4,5% и 2,7% для монотерапии фенофибратом (n=188) и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (n=183), с поправкой на экспозицию лечения. Соответствующие показатели частоты случаев холецистэктомии составляли соответственно 0,6% и 1,7% для монотерапии фенофибратом и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (см. «Взаимодействие»).

Данные пострегистрационного периода

Поскольку данные о перечисленных ниже побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эзетимиба.

Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эзетимиба.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, панкреатит, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных трансаминаз, включая повышение более 5×ВГН, гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: повышение уровня КФК, миопатия/рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, депрессия, головная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: многоформная эритема.

Риски, связанные с комбинированной терапией статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровня Хс-ЛПНП

Если эзетимиб применяют в комбинации со статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровня Хс-ЛПНП, следует ознакомиться с информацией о их назначении, чтобы узнать о связанных с ними рисках, включая, в частности, предупреждения и меры предосторожности (см. «Противопоказания»).

Отклонение от нормы уровня печеночных ферментов

Сообщалось о случаях повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови при применении эзетимиба (см. «Побочные действия»). В ходе контролируемых клинических исследований комбинированной терапии при одновременном начале приема эзетимиба и статинов частота последующих повышений уровня печеночных трансаминаз (≥3×ВГН) составляла 1,3% для пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и 0,4% для пациентов, получавших монотерапию статинами. При наличии клинических показаний следует определить уровень печеночных ферментов и рассмотреть возможность отмены эзетимиба, если повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН сохраняется.

Рабдомиолиз/миопатия

Применение эзетимиба может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность мышц (при надавливании) или мышечную слабость, связанные с повышением уровня креатинкиназы (КФК) и рабдомиолиз (см. «Побочные действия»). Согласно данным пострегистрационного периода применения, большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины или другие ЛС, которые, как известно, связаны с повышенным риском развития рабдомиолиза, такие как фибраты. При подозрении на миопатию следует прекратить прием эзетимиба и других сопутствующих ЛС, если это необходимо.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации со статинами в качестве дополнения к диете для снижения уровня Хс-ЛПНП были установлены для детей в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 248 подростков (142 пациента мужского пола и 106 пациентов (после начала менструации) женского пола) в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Клинические исследования). В ходе этого ограниченного контролируемого исследования не наблюдалось значимого влияния на рост или половое созревание у подростков мужского и женского пола, а также на продолжительность менструального цикла у подростков женского пола.

Безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации со статинами и другими видами терапии, направленными на снижение уровня Хс-ЛПНП, для снижения уровня Хс-ЛПНП были установлены для подростков в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с последующим дополнительным периодом в неконтролируемом режиме лечения у 7 пациентов-подростков в возрасте 11 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения эзетимиба в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня ситостерина и кампестерина были установлены для взрослых пациентов и детей в возрасте 9 лет и старше с гомозиготной семейной ситостеролемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного с участием 4 пациентов в возрасте 9 лет и старше с гомозиготной ситостеролемией и повышенным уровнем ситостерина в плазме крови (>5 мг/дл) (см. Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения эзетимиба не установлены для детей младше 10 лет с гетерозиготной или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, для детей младше 9 лет с гомозиготной семейной ситостеролемией, а также детей с другими типами гиперлипидемии.

Пожилой возраст. Из 2396 пациентов, принимавших эзетимиб в ходе клинических исследований, 669 (28%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 111 (5%) — в возрасте 75 лет и старше. Из 11308 пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со статинами в ходе клинических исследований, 3587 (32%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 924 (8%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования). Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения эзетимиба между пациентами пожилого возраста (65 лет и старше) и более молодыми пациентами выявлено не было. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров эзетимиба у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность.У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы эзетимиба не требуется.

Печеночная недостаточность. Эзетимиб не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью) из-за неизвестных эффектов повышенной экспозиции эзетимиба (см. «Фармакология»).

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии (n=2396), одновременно со статином (n=11 308) или одновременно с фенофибратом (n=185), эзетимиб показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими. Общая частота нежелательных реакций и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными реакциями при приеме эзетимиба были сопоставимы с данными показателями при приеме плацебо.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0,6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел «Особые указания»). Не наблюдалось повышения активности креатининфосфокиназы (КФК) (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ишемической болезнью сердца

В клиническом исследовании IMPROVE—IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18 144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых у 6% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг+ 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых у 27% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных реакций составила 10,6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составляла 0,2% у пациентов, принимавших эзетимиб + симвастатин, и 0,1% у пациентов, получавших симвастатин, при этом миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составляла 0,1% в группе пациентов, принимавших эзетимиб + симвастатин и 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5% в группе пациентов, принимавших эзетимиб + симвастатин и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и у 3,5% пациентов, принимавших симвастатин.

Частота госпитализации с холецистэктомией составила 1,5% в обеих группах. Рак (определяемый как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и у 9,5% пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротективного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные реакции и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных реакций. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1% в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных реакций, как злокачественные новообразования (9,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Дети и подростки от 6 до 17 лет

В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Резюме нежелательных реакций

Следующие частые (≥ 1/100 до < 1/10) или нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n=2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n=1159), или при одновременном приеме эзетимиба со статином (n=11 308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии (n=9361).

При приеме эзетимиба в монотерапии

Нарушения метаболизма и питания

Нечастые — снижение аппетита.

Нарушения со стороны сосудов

Нечастые — «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Частые — боль в животе, диарея, метеоризм;

Нечастые — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечастые — артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Частые — утомляемость;

Нечастые — боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечастые — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности КФК сыворотки крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени.

При приеме эзетимиба одновременно со статином

Нарушения со стороны нервной системы

Частые — головная боль;

Нечастые — парестезии.

Желудочно-кишечные нарушения

Нечастые — сухость слизистой оболочки рта, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые — кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Частые — миалгия;

Нечастые — боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечастые — астения, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые — повышение активности АЛТ и/или ACT.

При приеме эзетимиба одновременно с фенофибратом

Желудочно-кишечные нарушения

Частые — боль в животе.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Психические нарушения: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, головная боль.

Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит, запор, боль в животе, тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит, холелитиаз, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел «Особые указания»).

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения.

Инструкция по применению

Действующие вещества

Эзетимиб

Форма выпуска

Таблетки

Состав

Фармакологический эффект

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Меры предосторожности

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Передозировка

Взаимодействие с другими препаратами

Особые указания