Эпилептал инструкция по применению

• Показания к применению
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Состав

Эпилептал — противоэпилептическое средство. Ламотриджин. 

Показания к применению

Эпилепсия у взрослых и детей старше 12 лет (монотерапия или дополнительная терапия при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто).

Эпилепсия у детей в возрасте от 2 до 12 лет (в качестве дополнительной терапии при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто).

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапии Эпилепталом ^® .

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство (взрослые): для предотвращения фазам эмоциональных нарушений, преимущественно предупреждающие депрессивного эпизода.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Эпилептал ^® таблетки следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если назначена доза Эпилептала ^® не соответствует количеству действующего вещества в таблетке, необходимо назначить меньшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия.

Монотерапия взрослых и детей старше 12 лет (см. Табл.1)

Начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем принимают 50 мг / сут в течение 2 недель, в дальнейшем дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг / сут.

Начальная доза Эпилептала ^® для лечения типичных абсансов составляет 0,3 мг / кг / сутки в 1-2 приема в течение 2 недель, затем принимают 0,6 мг / кг / сутки в 1-2 приема в течение 2 недель. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг / кг массы тела каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта.

Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг / кг / сут в 1-2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться большая доза.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

комбинированная терапия

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (см. Табл. 1)

Для пациентов, принимающих вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем — по 25 мг каждый день в течение 2 недель. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 25-50 мг / сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты-индукторы печеночные ферменты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала ^® составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг / сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу необходимо увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг / сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг / сут.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 50-100 мг / сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема.

Пациентам, принимающим протиелиптични препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестна, рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего увеличения дозы нельзя превышать.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. Табл.2)

Детям, которые получают вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,15 мг / кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель, затем — 0,3 мг / кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,3 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг / кг массы тела в 1-2 приема (максимальная — 200 мг / сут).

Для детей, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты-индукторы печеночные ферменты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,6 мг / кг массы тела в сутки в 2 приема в течение 2 недель, затем — 1,2 мг / кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 1,2 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг / кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг / сут).

Для детей, которые принимают другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,3 мг / кг массы тела в сутки за 1 -2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг / кг массы тела в сутки в 1-2 приема в течение 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,6 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг / кг массы тела в сутки в 1-2 приема. Максимальная доза — 200 мг / сут.

Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Детям, которые принимают протиелиптични препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестна, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что, учитывая отсутствие таблеток Эпилептал ^® в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии

В случае прекращения приема сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует учесть воздействие, которое может возникнуть при этом на фармакокинетику ламотриджина.

биполярное расстройство

Взрослые. Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Эпилептал ^® рекомендуется принимать пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. Табл. 3), после чего прием других психотропных и / или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (см. Табл. 4).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, поскольку еффективнисть применения Эпилептала ^® при маниакальном синдроме точно не установлена.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивание дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

* Стабилизационную дозу можно менять в зависимости от клинического ответа.

Схема достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы (стабилизационная доза может меняться в зависимости от клинического ответа).

а ) Дополнительная терапия с ингибиторами печеночные ферменты, например, с вальпроатом.

Начальная доза — 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 недели. Дозу необходимо увеличить до 50 мг в сутки (в 1-2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа 100 мг в сутки (в 1-2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг / сут в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия с индукторами печеночные ферменты у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами печеночные ферменты.

Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг / сут (в 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 200 мг / сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно увеличить до 300 мг / сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа 400 мг / сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза для этих пациентов составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг / сут (в 1-2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 100 мг / сут на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа 200 мг / сут (в 1-2 приема), однако при клинических исследований применялись дозы 100-400 мг. После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы прием других психотропных препаратов может быть прекращено согласно схеме врача.

* Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг / сут.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилептала ^® и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

^а Необходимую стабилизационную дозу ламотриджина нужно удвоить и сохранять на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

^б Дозу ламотриджина нужно постепенно уменьшать в течение 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцируют печеночные;

^в Нужно сохранять дозу, достигнутую после режима ее повышения.

Схема изменения суточного дозирования Эпилептала ^® для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных о взаимодействии лекарственных средств.

Состав

действующее вещество: lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг в пересчете на 100% вещество;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

ПРИМЕНЕНИЕ ЭПИЛЕПТАЛА® ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ТЕКУЩИМ ЭПИЗОДОМ ДЕПРЕССИИ ПРИ БИПОЛЯРНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Резюме. Проведено исследование применения препарата Эпилептал® в комплексной терапии 30 больных с биполярными расстройствами, текущим эпизодом депрессии (F 31.3, F 31.4 по МКБ-10). Установлено, что 12-недельный курс лечения с дополнительным применением препарата Эпилептал® у большинства пациентов вызывает более быстрое уменьшение выраженности симптомов депрессии, что подтверждается показателями шкал MADRS и CGI-BP, а также профилактирует формирование маниакальной фазы заболевания.

Показано, что Эпилептал® является эффективным и безопасным лекарственным средством, усиливает эффект антидепрессивной терапии при биполярном аффективном расстройстве и может быть рекомендован для применения в комплексном лечении больных с этой патологией. Ключевые слова: биполярное расстройство, депрессия, Эпилептал®.

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/

УДК 616.895.8-08 МАРУТА H.A., ЯВЛАК И.А.

ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины», г. Харьков

Биполярное аффективное расстройство — широко распространенное, но плохо выявляемое хроническое расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании или гипомании, сменяющимися или сочетающимися с эпизодами депрессии [2, 4, 9]. Биполярное аффективное расстройство характеризуется коморбидностью с психическими и соматическими заболеваниями и сопряжено с повышенным уровнем смертности, прежде всего от самоубийств. Частота суицида у больных биполярным аффективным расстройством в 15 раз выше, чем среди населения в целом. По данным литературы, 10—20 % пациентов с биполярным аффективным расстройством заканчивают жизнь суицидом [2, 6, 8, 11, 13].

Биполярное аффективное расстройство является тяжелым экономическим бременем для общества, оказывает негативное психосоциальное влияние на пациентов и их семьи (криминализация, инвалидизация, разрушение финансовой стабильности, семейных отношений, здоровья и качества жизни). Так, вероятность безработицы у данной категории больных в два-три раза превышает таковую у лиц, не страдающих этим заболеванием, вероятность развода — в два раза. В итоге неудовлетворенность качеством жизни у пациентов с биполярным аффективным расстройством наблюдается значительно чаще, чем среди здоровых людей [2, 4—6, 11].

Своевременное выявление и квалифицированное лечение пациентов с биполярным аффективным расстройством способствует стабилизации эмоционального состояния больных, предотвращает их преждевременную

инвалидность и смертность, снижает экономические затраты и восстанавливает качество жизни больных.

Продолжающиеся клинические исследования позволяют более четко определять место лекарственных препаратов разных фармакологических групп в лечении различных вариантов и эпизодов биполярного аффективного расстройства. Доказано, что наряду с солями лития, являющимися основным средством для лечения данного заболевания на протяжении ряда десятилетий, высокой эффективностью и безопасностью обладают противосу-дорожные препараты [1, 3, 4, 7].

Несмотря на значительные успехи в психофармакотерапии и достаточное количество лекарственных средств с эффективностью, доказанной в клинических исследованиях, лечение биполярного аффективного расстройства все еще представляет сложность, а поиск методов усиления эффективности фармакотерапии данного расстройства остается одной из важных задач современной клинической психиатрии [1, 3, 4, 7, 10, 12, 15].

Основной проблемой терапии биполярного расстройства является терапия биполярной депрессии, так как основную часть жизни биполярный пациент проводит в состоянии депрессии.

Современные рекомендации по терапии биполярной депрессии включают назначение антидепрессантов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и стабилизаторов настроения.

Перспективным в терапии биполярной депрессии является использование ламотриджина.

Целью проведенного исследования явилась оценка терапевтической эффективности препарата Эпилептал® производства компании «Фармак» в комплексной терапии больных с биполярными расстройствами, текущим эпизодом депрессии (F 31.3 и F 31.4 по классификации психических и поведенческих расстройств МКБ-10).

В исследование были отобраны 60 пациентов обоих полов в возрасте от 30 до 50 лет с диагнозом «биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод депрессии (F 31.3, F 31.4)», находящихся на амбулаторном лечении в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины».

Диагноз ставился на основании жалоб, данных анамнеза и психоневрологического статуса больных.

Учитывались следующие признаки:

— наличие в анамнезе эпизодов повышенного и пониженного настроения, их чередование;

— наличие депрессивной фазы без психотических симптомов в виде сниженного настроения, утраты интересов и удовольствия, апатии, снижения энергичности, пониженной активности, пониженной способности к сосредоточению и вниманию, пониженной самооценки и чувства уверенности в себе, повышенной утомляемости, сниженного аппетита, мрачного и пессимистического видения будущего, нарушения сна, идей виновности и уничижения на момент осмотра.

Длительность заболевания биполярным аффективным расстройством у обследованных составляла от 2 до 15 лет, длительность текущего эпизода — от 1 до 2 месяцев.

Пациенты случайным образом были распределены на основную и контрольную группы по 30 человек, в качестве основной терапии принимали антидепрессант пароксетин в дозе 20—40 мг в сутки. Пациенты основной группы дополнительно получали Эпилептал® по 25 мг в сутки первые 7 дней, затем дозу увеличивали на 25 мг в 7 дней до 100 мг в сутки. Препарат принимался 2 раза в сутки, курс лечения составил 12 недель.

Использованы клинико-психопатологический и психометрический методы исследования (оценка депрессивного состояния по шкале Montgomery — Asberg Depression Rating Scale (MADRS) [14]; оценка тяжести маниакального состояния с использованием оценочной шкалы мании Янга — Young Mania Rating Scale (YMRS) [16], оценка общего клинического впечатления для биполярного расстройства).

До начала терапии клиническая картина заболевания у пациентов основной и контрольной групп была сходной: в структуре психопатологических нарушений превалировали аффективные расстройства настроения в виде депрессии.

Характер субъективных жалоб и особенности психического статуса у больных всех групп соответствовали клинической картине текущего эпизода депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства (F 31.3 или F 31.4) по МКБ-10 и выражались в виде:

— снижения настроения и энергичности;

— утраты интересов и удовольствия;

— сниженной активности;

— повышенной утомляемости;

— пониженной способности к сосредоточению и вниманию;

— сниженной самооценки и чувства неуверенности в себе;

— наличия идей виновности и самоуничижения;

— мрачного и пессимистического видения будущего;

— нарушений сна;

— снижения аппетита.

Больные предъявляли жалобы на подавленность, апатию, чувство безразличия к окружающему, снижение активности, снижение или полное отсутствие аппетита, общую слабость, неспособность расслабиться, плохой сон, отсутствие чувства отдыха после сна, рассеянность внимания, снижение памяти и продуктивности при физической и умственной работе.

Указанные явления сопровождались различной по интенсивности тревогой, разнообразной неопределенной соматической симптоматикой, идеями собственной никчемности, пессимизмом.

При изучении сопутствующей патологии установлено, что у 5 пациентов основной группы и 4 пациентов контрольной группы имелась дисциркуляторная энцефалопатия I ст., у 5 пациентов основной группы и 6 пациентов контрольной группы — остеохондроз пояснично-крестцо-вого отдела позвоночника, у 3 пациентов основной группы и 2 пациентов контрольной группы — гипертоническая болезнь, у 4 пациентов основной группы и 4 пациентов контрольной группы — хронический бронхит.

Перечень регистрируемых симптомов депрессии и динамика их выраженности в процессе терапии представлены в табл. 1.

Из приведенных в табл. 1 данных видно, что до начала лечения выраженность психопатологической симптоматики у больных обеих групп была количественно сходной и в целом соответствовала средней и тяжелой степени тяжести депрессии. По большинству показателей, характеризующих депрессивную симптоматику, 18 (60,0 %) больных основной группы и 19 (63,3 %) больных контрольной группы давали оценку средней (2 балла) степени выраженности признака, 12 (40,0 %) и 11 (36,7 %) больных основной и контрольной групп соответственно — высокой степени выраженности (3 балла). На момент включения в исследование никто из больных не оценивал клинические симптомы как «слабая выраженность» (1 балл) или «отсутствие признака» (0 баллов).

В процессе терапии у пациентов обеих групп происходило постепенное уменьшение выраженности основных клинических проявлений депрессии; при этом динамика количественных сдвигов в сравниваемых группах имела достоверные различия.

Так, у больных основной группы, принимавших дополнительно Эпилептал®, более отчетливая положительная динамика отмечалась уже на 28-й день терапии и сохранялась к концу курса лечения по показателям «сниженное настроение», «утрата интересов и удовольствия», «снижение энергичности», «пониженная активность», «пониженная способность к сосредоточению и вниманию», «мрачное и пессимистическое видение будущего», «повышенная утомляемость», тогда как у больных контрольной группы данная динамика была меньшей.

Согласно представленным данным, на 56-й и 84-й дни терапии у больных основной группы отмечалась достоверная разница в динамике по указанным клиническим симптомам депрессивного состояния по сравнению с больными контрольной группы.

На 84-й день лечения на фоне применения препарата Эпилептал®:

— 25 (83,3 %) больных основной группы сообщили о нормализации (0 баллов) у них настроения, способности к сосредоточению и вниманию, адекватно оценивали свое будущее, не высказывали идеи виновности и уничижения, проявляли адекватную самооценку и были уверены в себе;

— 27 (90,0 %) больных констатировали восстановление сна и аппетита;

— 20 (66,7 %) больных — восстановление активности, энергичности и работоспособности.

5 (16,7 %) больных основной группы после лечения по большинству основных симптомов, характеризующих депрессивное состояние, дали оценку «слабая выраженность» (1 балл). «Умеренную степень выраженности» (2 балла) симптома по завершении курса лечения не отметил никто из пациентов данной группы.

В контрольной группе пациентов, не получавших дополнительно препарат Эпилептал®, после окончания курса лечения 20 (63,3 %) пациентов отметили полную редукцию (0 баллов) таких симптомов, как «сниженное настроение»,

«утрата интересов и удовольствия», «мрачное и пессимистическое видение будущего», «пониженная способность к сосредоточению и вниманию».

26 (86,7 %) обследованных контрольной группы демонстрировали адекватную самооценку и не высказывали идей виновности и самоуничижения (показатель по симптомам «пониженная самооценка и чувство уверенности в себе» и «идеи виновности и уничижения» — 0 баллов).

Оценку «слабая выраженность» (1 балл) после проведенного лечения по большинству признаков, характеризующих депрессивное состояние, дали 10 (33,3 %) больных контрольной группы.

По клиническим признакам, характеризующим астению («снижение энергичности», «пониженная активность», «повышенная утомляемость»), показатели у больных контрольной группы в конце курса терапии имели оценку различной градации: 0 баллов — 22 (73,3 %) больных, 1 балл — 6 (20,0 %) больных и 2 балла — 2 (6,7 %) больных.

Ухудшения состояния по симптомам, характеризующим депрессивное состояние, не было зарегистрировано ни у кого из обследованных.

Таким образом, у больных основной группы в процессе терапии препаратом Эпилептал® наблюдалась более быстрая динамика снижения интенсивности жалоб «сниженное настроение», «утрата интересов и удовольствия», «снижение энергичности», «пониженная активность»,

Таблица 1. Динамика клинических проявлений у больных биполярной депрессией в процессе терапии

(количество пациентов)

Основные клинические Этапы лечения, Основная группа Контрольная группа

симптомы дни Выраженность признака, баллы

До лечения 0 0 22 8 0 0 22 8

Идеи виновности и уничижения 14-й 0 0 23 7 0 0 23 7

28-й 0 3 23 6 0 3 22 5

56-й 15 13 2 0 9 11 10 0

84-й 25 5 0 0 24 6 0 0

До лечения 0 0 18 12 0 0 19 11

Мрачное и пессимистическое видение будущего 14-й 0 0 21 9 0 0 21 9

28-й 0 9 19 2 0 4 23 3

56-й 22 8 0 0 6 16 8 0

84-й 25 5 0 0 20 10 0 0

До лечения 0 0 18 12 0 0 19 11

14-й 0 10 15 5 0 10 16 4

Нарушение сна 28-й 0 18 11 1 0 13 15 2

56-й 25 5 0 0 16 14 0 0

84-й 27 3 0 0 18 12 0 0

До лечения 0 0 19 11 0 0 18 12

14-й 0 0 20 10 0 0 21 9

Повышенная утомляемость 28-й 0 11 17 2 0 5 20 5

56-й 20 9 1 0 14 13 3 0

84-й 23 7 0 0 22 6 2 0

До лечения 0 0 19 11 0 0 20 10

14-й 0 5 16 9 0 5 16 9

Сниженный аппетит 28-й 0 12 14 4 0 12 13 5

56-й 24 6 0 0 14 12 4 0

84-й 27 3 0 0 22 8 0 0

«пониженная способность к сосредоточению и вниманию», «мрачное и пессимистическое видение будущего», «повышенная утомляемость» (табл. 1).

До начала лечения выраженность симптомов депрессии по оценочной шкале депрессии МЛЭЯБ у всех включенных в исследование больных находилась в диапазоне от 20 до 30 баллов, что соответствовало среднему уровню депрессии. Пациентов с очень высоким уровнем депрессии в сравниваемых группах не было.

Динамика выраженности депрессивной симптоматики у больных исследуемых групп под влиянием лечения представлена на рис. 1.

Как свидетельствуют представленные на рис. 1 данные, исходные показатели по шкале МЛОЯБ у больных основной и контрольной групп были аналогичны (28,46 балла у больных основной группы и 27,28 балла у больных контрольной группы), в процессе терапии у больных обеих групп отмечена позитивная динамика показателей депрессии. Вместе с тем с 21-го дня терапии показатели депрессии у больных основной группы на фоне применения препарата Эпилептал® редуцировались быстрее, чем у больных контрольной группы, с 28-го дня отмечена достоверная разница в показателях между группами (12,70

балла у больных основной группы и 17,64 балла у больных контрольной группы).

Отсутствия изменений в показателях депрессии под влиянием 12-недельной терапии в сравниваемых группах выявлено не было.

Результаты оценки динамики редукции симптомов депрессии по шкале МЛОЯБ под влиянием терапии согласуются с описанной выше динамикой показателей психического статуса больных основной и контрольной групп, состоящей в редукции разной степени выраженности симптомов болезни.

Динамика выраженности симптомов мании у исследуемых больных в процессе лечения представлена на рис. 2.

Согласно представленным данным, на момент включения в исследование и начала терапии показатели по шкале УМЯБ у больных исследуемых групп были идентичны и свидетельствовали об отсутствии мании/гипомании (средний балл у больных основной группы — 6,46, у больных контрольной группы — 5,98).

В процессе наблюдения на 7, 14 и 21-й дни лечения показатели по группам имели тенденцию к снижению за счет уменьшения у больных обеих групп симптомов напряжения и улучшения показателей сна.

Рисунок 1. Сравнительная динамика показателей по шкале MADRS у больных биполярной депрессией

основной и контрольной групп в процессе терапии

Рисунок 2. Сравнительная динамика показателей оценочной шкалыIYMRS у исследуемым больных с биполярной депрессией основной и контрольной групп в процессе терапии

Вместе с тем в процессе дальнейшего наблюдения у больных исследуемых групп отмечалась различная динамика показателей шкалы YMRS.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В отличие от основной группы на 28-й день терапии у 8 (26,7 %) больных контрольной группы была отмечена симптоматика в виде инверсии аффекта: приподнятого настроения, увеличения моторной активности, энергичности, раздражительности, уменьшения продолжительности сна, повышенной разговорчивости, быстрой отвлекаемости в беседе, при этом средний показатель по шкале YMRS в среднем по группе вырос до 5,12 балла, тогда как у больных основной группы продолжал стабилизироваться и соответствовал 1,22 балла.

Данная динамика сохранялась на 56-й (8,48 балла у больных контрольной группы по сравнению с 1,24 балла у больных основной группы) и 84-й (9,12 и 0,64 балла у больных контрольной и основной групп соответственно) дни лечения.

Таким образом, формирование маниакального/ги-поманиакального аффекта у больных основной группы, принимавших Эпилептал®, не выявлялось, в то время как у 8 (26,7 %) больных контрольной группы, не принимавших дополнительно Эпилептал®, отмечалось формирование гипоманиакального аффекта, что подтверждалось повышением показателей по шкале YMRS после 28-го дня терапии, т.е. в контрольной группе наблюдалась инверсия аффекта.

Состояние по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI-BP) до начала лечения у 12 (40,0 %) больных основной группы характеризовалось выраженными симптомами депрессии, которые вели к очень существенным функциональным нарушениям, в связи с чем их состояние по шкале общего клинического впечатления оценивалось как «значительно болен» (5 баллов); у 18 (60,0 %) больных данной группы выраженными были некоторые симптомы депрессии, в связи с чем отмечались умеренные функциональные нарушения, что позволило оценить их состояние как «умеренно болен» (4 балла) (табл. 2).

Показатели серьезности мании у 9 (30,0 %) больных основной группы соответствовали оценке «минимально болен» (2 балла), у 21 (70 %) — «симптомов нет, не болен» (1 балл), средний балл по оценке серьезности мании со-

ставил 1,30 балла (табл. 2). Средний балл общего клинического впечатления по группе составил 4,40 балла (табл. 2).

Данные табл. 2 демонстрируют, что выраженность показателей серьезности биполярного расстройства в целом и их динамика в процессе терапии для больных основной группы соответствовала показателям и их динамике в оценке серьезности депрессии. Согласно представленным данным, в процессе терапии у больных основной группы наблюдалась стабильно позитивная динамика оценки серьезности состояния по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI-BP).

Табл. 3 характеризует динамику показателей общего клинического впечатления в процессе лечения больных биполярным расстройством контрольной группы.

Согласно данным табл. 3, серьезность состояния по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI-BP) до начала лечения у больных контрольной группы составила в среднем по группе 4,37 балла. При этом у 13 (43,3 %) больных отмечались выраженные симптомы депрессивного состояния, приведшие к очень существенным функциональным нарушениям, в связи с чем их состояние оценивалось как «значительно болен» (5 баллов); у 17 (56,7 %) больных выраженными были некоторые симптомы депрессии, вызвавшие умеренные функциональные нарушения, что позволило оценить их состояние как «умеренно болен» (4 балла). Показатели серьезности мании до начала лечения у 10 (33,3 %) больных основной группы соответствовали оценке «минимально болен» (2 балла), у 20 (66,7 %) — «симптомов нет, не болен» (1 балл), средний балл по оценке серьезности мании составил 1,33 (табл. 3).

Выраженность показателей тяжести биполярного расстройства в целом и их динамика в первые 4 недели лечения у больных контрольной группы, как и у больных основной группы, соответствовала показателям в оценке серьезности депрессии и имела тенденцию к стабилизации. Вместе с тем на 56-й день терапии констатировалось увеличение показателей мании, что отражалось на общем клиническом впечатлении. С этого периода показатели общего клинического впечатления для биполярного расстройства в среднем по группе сохранялись повышенными (3,44 балла на 56-й день и

Таблица 2. Динамика показателей общего клинического впечатления у больных биполярным расстройством основной группы в процессе терапии (в баллах)

Шкалы Дни наблюдения

До лечения 7-й 14-й 21-й 28-й 56-й 84-й

Депрессия 4,40 4,40 4,23 3,53 3,27 2,37 1,17

Мания 1,30 1,2 1,2 1,0 1,0 1,0 1,0

Биполярное расстройство в целом 4,40 4,40 4,23 3,73 3,27 2,37 1,17

Таблица 3. Динамика показателей общего клинического впечатления у больных биполярным расстройством контрольной группы в процессе терапии (в баллах)

Шкалы Дни наблюдения

До лечения 7-й 14-й 21-й 28-й 56-й 84-й

Депрессия 4,37 4,37 4,27 4,00 3,40 2,60 1,82

Мания 1,33 1,33 1,22 1,20 1,34 2,18 2,23

Биполярное расстройство в целом 4,37 4,37 4,27 4,0 3,46 3,44 3,24

3,24 балла на 84-й день), но уже были пропорциональны шкале серьезности мании (2,18 балла на 56-й день и 2,23 балла на 84-й день).

В результате на 56-й и 84-й дни терапии показатели по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства имели различия — 2,37 балла у больных основной группы и 3,44 балла у больных контрольной группы на 56-й день; 1,17 балла у больных основной группы и 3,24 балла у больных контрольной группы на 84-й день. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии биполярного аффективного расстройства, текущего эпизода депрессии при дополнительном назначении препарата Эпилептал®.

Отсутствие эффекта (отсутствие динамики изучаемых показателей) не было зарегистрировано ни у кого из пациентов обеих групп.

Осмотр и опрос пациентов основной и контрольной групп в ходе проведенного исследования не выявил каких-либо жалоб, неожидаемых побочных реакций, осложнений или явлений непереносимости лечения.

В целом, по результатам объективного клинического исследования, переносимость препарата Эпилептал® может быть признана как хорошая у всех пациентов.

Проведенное исследование демонстрирует, что включение препарата Эпилептал® в комплексную терапию биполярной депрессии позволяет на 21-й день терапии достичь нормотимического и анксиолитического эффектов.

Анализ результатов психометрического тестирования свидетельствует о том, что наиболее выраженное снижение достигнуто по шкалам МАОКБ «объективные признаки пониженного настроения», «субъективные признаки пониженного настроения», «нарушения сна», «апатия», «утрата способности чувствовать» и «нарушения концентрации внимания».

Таким образом, Эпилептал® может использоваться для стабилизирующего и противорецидивного лечения больных с биполярной депрессией в стационарных и амбулаторных условиях.

Марута Н.А., Явдак I.A.

ДУ «Нститут неврологи, псих’ютрП та наркологи’ АМН Украни», м. Харюв

застосування е^лепталу®

при л^ванш пашент i3 поточним ешзодом

депреси при б^олярному розл^

Резюме. Проведено дослщження застосування препарату Епшептал® у комплекснш терапп 30 хворих i3 бшолярними розладами, поточним ешзодом депреси (F 31.3, F 31.4 за МКХ-10).

Встановлено, що 12-тижневий курс лжування з додатковим застосуванням препарату Епшептал® у бшьшоси пащенив викликае бшьш швидке зменшення вираженоси симптомiв депреси, що питверджуеться показниками шкал MADRS i CGI-BP, а також профиакгуе формування матакально! фази захворювання.

Показано, що Епшептал® е ефективним i безпечним лшарським засобом, щдсплюе ефект антидепресивно! терапп при бшоляр-ному афективному розладi й може бути рекомендований для застосування в комплексному лшуванш хворих iз щею патолопею.

K™40Bi слова: бшолярний розлад, депресш, Епшептал®.

Список литературы

1. Александровский Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 427с.

2. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и лече-ние/Подред. С.Н. Мосолова. — М: МЕДпресс-информ, 2008. — 384с.

3. Клинические испытания лекарств/Под ред. В.И. Мальцева, Т.К.. Ефимцевой, Ф.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — К, 2002. — 350с.

4. Марута Н.А. Биполярные расстройства: распространенность, медико-социальные последствия, проблемы диагностики// Нейрона. — 2011. — № 2(29). — С. 35-36.

5. Масштаб неврологических и психиатрических проблем в последнем десятилетии ХХ века и тенденции их будущего развития в свете статистико-эпидемиологическихданныхВОЗ//Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 1999. — Т. 99, №9. — С. 46-47.

6. Орловская Д.Д., Жариков Н.М., Тиганов А.С. Психиатрия в ХХ1веке//Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2002. — Т. 102, № 6. — С. 9-14.

7. Психотропные средства в общемедицинской практике // Кремл. мед.: Клин. вестн. — 2001. — № 3. — С. 57-62.

8. Angst F, Stassen H, Clayton P.J., Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34—38years // J. Affect. Disord. — 2002. — 68. — 167-181.

9. Angst J., Marneros A.. Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth // Journal of Affective Disorders. — 2001. — 67. — 3-19.

10. AltshulerL.L. et al. Lower Switch Rate in DepressedPatients With BipolarIIThan BipolarlDisorderTreated AdjunctivelyWth Second-Generation Antidepressants//Am. J. Psychiatry. — 2006. — 163. — 313-315.

11. Bipolar Disorder / Edited by Maj M., Akiskal H.S., Lopez-Ibor J.J., Sartorius N. WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry. — Vol. 5. — Wiley, 2002. — 526p.

12. Calabrese J, RapportD, KimmelS., Shelton M. Controlled trials in bipolar Idepression: focus on switch rates and efficacy//Eur. Neuropsy-chopharmacol. — 1999. — 9 (Suppl. 4). — S109-S112.

13. CavazzoniP., GrofP., Duffy A. Heterogeneity oftheriskofsuicidal behavior in bipolar-spectrum disorders // Bipolar Disorders. — 2007. — 9. — 377-385.

14. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change //Br. J. Psychiatry. — 1979. — 134. — 382-389.

15. NivoliA..M, Colom F. et al. New treatmentguidelinesforacute bipolardepression: A systematic review//J. Psychopharmacol. — 2010Sep. 7.

16. Young R.C., Biggs J.T., Ziegler V.E, Meyer DA. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity // Br. J. Psychiatry. — 1978. — 133. — 429-435.

Получено 13.09.11 □

Maruta N.A., Yavdak I.A.

SI «Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of AMS of Ukraine», Kharkiv, Ukraine

use of epileptal® in treatment

of patients with current episode of depression at bipolar disorder

Summary. There was carried out a study of Epileptal® use in combination therapy of 30 patients with bipolar disorders, current episode of depression (F 31.3, F 31.4 by ICD-10).

It was defined that 12-week treatment course with additional use of Epileptal® in most of patients induces faster reduction of depression symptoms intensity that was confirmed by MADRS n CGI-BP parameters, and also prevents the development of maniac phase of disease.

It was shown tbihat Epileptal® is effective and safe agent, it enhanced the effect of antidepressant therapy at bipolar affective disorder and can be recommended for use in combination therapy of patients with such pathology.

Key words: bipolar disorder, depression, Epileptal®.

Трилептал — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N015745/01

Торговое наименование препарата

Трилептал®

Международное непатентованное наименование

Окскарбазепин

Лекарственная форма

суспензия для приема внутрь

Состав

1 мл суспензии для приема внутрь содержит:

действующее вещество: окскарбазепин 60,00 мг.

вспомогательные вещества: пропилпарагидроксибензоат 0,30 мг, натрия сахаринат 0,50 мг, сорбиновая кислота 0,50 мг, макрогола-400 стеарат 1,00 мг, метилпарагидроксибензоат 1,20 мг, аскорбиновая кислота 10,00 мг, целлюлоза диспергируемая (микрокристаллическая целлюлоза и кармеллоза натрия) 15,00 мг, **желтый сливово-лимонный аромат 39К020 (**аромат 39К020 представляет собой раствор, содержащий 36% этанола и 16% пропиленгликоля) 2,50 мг, пропиленгликоль дистиллированный 25,00 мг, сорбитол 70% жидкий 250,00 мг, вода очищенная 717,00 мг.

Описание

Суспензия для приема внутрь от почти белого до слабо коричневого или слабо красного цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа

противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AF02

Фармакодинамика:

Фармакологическая активность препарата Трилептал® (окскарбазепина) обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.

Реализации противосудорожного действия препарата способствует также повышение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны. Не было отмечено значительных взаимодействий с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь в таблетированной форме окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — 10-моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема препарата Трилептал® в таблетированной форме в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения — около 5 часов.

После однократного приема препарата Трилептал® в форме суспензии в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 24,9 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения — около 6 часов. Таблетки и суспензия окскарбазепина для приема внутрь биоэквивалентны, поскольку среднее геометрическое отношение С_mах в равновесном состоянии к площади под кривой «концентрация-время» (AUC) МГП при применении однократной дозы было в диапазоне от 0,85 до 1,06 (90% доверительный интервал).

В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% неизмененного окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Связь с белками плазмы крови и распределение

Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина — около 13% дозы.

Около 4% дозы выводится с калом.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3 — 2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ±1,8 часа.

Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме препарата Трилептал® 2 раза в сутки.

В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг-2400 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции почек

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается до 19 часов, a AUC увеличивается в 2 раза.

Дети

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

Беременные пациентки

Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот период.

Пожилые пациенты

После приема препарата Трилептал® однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет С_mах и значения AUC для МГП были на 30-60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 лет), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.

Пол

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Показания:

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.

Детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.

Применение препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелыми степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.

Беременность и лактация:

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе, врожденных пороков.

Опыт применения препарата Трилептал® при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных дефектов. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом Трилептал® во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал от 0,6 до 5,1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составил 1,6 с доверительным интервалом 95% от 0,46 до 5,7.

Пациенткам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Трилептал® (оптимально, внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.

Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применения препарата Трилептал® в период беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует использовать минимальные эффективные дозы препарата.

При достаточной клинической эффективности у пациенток детородного периода препарат Трилептал® следует применять в монотерапии.

Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме в этот период, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина (МГП) в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.

Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата была повышена. Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к развитию повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также у новорожденных, матери которых получали препарат Трилептал®.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.

Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять препарат Трилептал® в период кормлении грудью.

Применение у детей в возрасте до 1 месяца

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трилептал® у детей в возрасте до 1 месяца.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг, соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижения количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Способ применения и дозы:

Препарат Трилептал® можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом Трилептал® начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата препаратом Трилептал® в начале приема препарата Трилептал® следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал®.

Препарат Трилептал® можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).

Инструкции по применению суспензии для приема внутрь

Побочные эффекты:

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10% пациентов).

В клинических исследованиях было показано, что нежелательные реакции обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.

Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных реакциях (HP), зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. HPсгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: «очень часто» — ≥1/10, «часто» — ≥1/100 — <1/10, «нечасто» — ≥1/1000 — <1/100, «редко» — ≥1/10 000 — <1/1000, «очень редко» — <1/10 000 (включая отдельные сообщения).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; очень редко — подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, реакции, гиперчувствительности (в том числе, реакции полиорганной гиперчувствительности), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень редко — гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия (чаще отмечается у пациентов возрасте >65 лет); очень редко — клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) — как правило, в течение первых 3-х месяцев терапии препаратом; у некоторых пациентов — более чем через 1 год после начала лечения препаратом Трилептал®. Данное состояние может привести к развитию таких проявлений и симптомов как судорожные приступы, энцефалопатия, снижение уровня сознания, спутанность сознания, нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.

Нарушения психики: часто — ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость (22,5%), головная боль (14,6%), головокружение (22,6%); часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — диплопия (13,9%); часто — затуманивание зрения, нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — системное головокружение.

Нарушения со стороны сердца: очень редко — атриовентрикулярная блокада, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко — артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота (11,1%), тошнота (14,1%); часто — диарея, боли в животе, запор; очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, акне; нечасто — крапивница; очень редко синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препаратов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — чувство усталости (12%); часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко — повышение активности амилазы, липазы.

В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11% пациентов). С частотой ≥1% — <10% (часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании отдельных сообщений и случаев, описанных в литературе (частота неизвестна)

Поскольку данные о нежелательных реакции в постмаркетинговом периоде были получены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна). Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Трилептал®. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Падение.

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения речи (в том числе, дизартрия), особенно в период подбора дозы.

Передозировка:

Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.

Симптомы

Нарушение водно-электролитного баланса: гипонатриемия.

Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия.

Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:одышка.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля. Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям проводимости сердца, водно-электролитного баланса и функции дыхательной системы.

Взаимодействие:

Ингибирование ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение препарата Трилептал® в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов — субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP1A2, CYP 2А6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 4А9 и CYP4А11.

Индукция ферментов

In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами цитохромов CYP3A4 иCYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с препаратом Трилептал® также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, (например, препараты из группы иммунодепрессантов — циклоспорин).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами уридиндифосфат-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo они способны оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина). Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат-глюкоуронил трансферазой. В случае отмены препарата Трилептал® может потребоваться снижение дозы этих препаратов на основании клинического и лабораторного контроля.

In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирующее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.

Противоэпилептические препараты

При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препаратов — мощных индукторов цитохрома Р450, таких как карбазепин, фенитоин или фенобарбитал, с окскарбазепином в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или мониторинг концентрации препаратов в плазме крови. Возможные взаимодействия препарата Трилептал® и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих взаимодействий на AUC и минимальную концентрацию С_min суммированы в таблице:

Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40% при одновременном применении препарата Трилептал® в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при применении препарата Трилептал® в вышеуказанных дозах может потребоваться уменьшение дозы фенитоина.

Увеличение концентрации в плазме фенобарбитала при одновременном применении с препаратом Трилептал® незначительно (15%).

При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 (т.е. карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на 29 — 40%). Т.о. следует контролировать концентрацию МГП в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата при одновременном применении окскарбазепина с одним или несколькими из вышеуказанных препаратов.

У препарата Трилептал® не было выявлено явлений аутоиндукции.

Гормональные контрацептивы

Доказано взаимодействие препарата Трилептал® с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48 — 52% и 32 — 52%, соответственно. Исследований взаимодействия препарата Трилептал® с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводилось. Таким образом, одновременное применение препарата Трилептал® и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, в связи с чем пациенткам, получающим лечение препаратом Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение надежных негормональных методов контрацепции.

Блокаторы кальциевых каналов

Одновременное применение препарата Трилептал® и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28%, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.

С другой стороны, при одновременном применении препарата Трилептал® и верапамила возможно снижение концентрации МГП в сыворотке крови на 20%. Такое снижение концентрации МГП в сыворотке не имеет клинического значения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может приводить к увеличению нейротоксичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме крови (концентрация МГП повышается на 10% после повторного одновременного применения). Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном одновременном приеме, так и при приеме повторных доз препарата Трилептал®.

Препарат Трилептал® может усиливать седативный эффект этанола.

Особые указания:

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®.

Дерматологические реакции

При применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата Трилептал®. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.

Корреляция с HLA-B*1502

Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре окскарбамазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.

У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502.

Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15%. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (<1%).

Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей.

При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).

Корреляция с HLA-B*3101

Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.

Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2 — 5% у населения Европы, около 10% — у японцев, среди населения Западной Европы — около 6,7%, в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.

Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.

Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101).

Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или HLA-А*3101, при применении препарата Трилептал® не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов.

При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.

Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентностъ пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.

Нарушение функции печени

Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Гипотиреоз

Гипотиреоз является крайне редким НЯ при применении окскарбазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определение концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Трилептал®.

Одновременный прием пероральных контрацептивов

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции.

Синдром отмены

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкого прекращения терапии препаратом Трилептал® из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.

Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Трилептал® таких HP как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия, и угнетение сознания, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения препарата.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Суспензия для приема внутрь, 60 мг/мл.

Упаковка:

По 100 или 250 мл во флаконы темного стекла с завинчивающейся крышкой, снабженной стопором.

Флакон вместе с инструкцией по применению, дозировочным шприцем объемом 1 мл или 10 мл и адаптером для флакона помещен в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма С.а.С., , Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)