Энтекавир сандоз инструкция по применению

Механизм действия

Энтекавир — противовирусное ЛС против ВГВ (см. Микробиология).

Микробиология

Механизм действия

Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т_1/2 15 ч. Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями K_i от 18 до >160 мкМ.

Противовирусная активность

Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC₅₀, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС₅₀ для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ).

Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ.  В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти–ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих C_max энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.

Противовирусная активность против ВИЧ

Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС₅₀ в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC₅₀ наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.

Резистентность

В культуре клеток

В анализах на культуре клеток для штаммов, резистентных к ламивудину, наблюдалось 8–30-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Дальнейшее снижение (>70 раз) фенотипической чувствительности к энтекавиру требовало наличия аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL180M вместе с дополнительными заменами в остатках rtT184, rtS202 или rtM250, или комбинации этих замен с или без rtI169 замены в rt ВГВ. Резистентные к ламивудину штаммы, несущие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16–122 раза.

Клинические исследования

Пациенты, не принимавшие нуклеозидные ингибиторы

Генотипические оценки были выполнены на поддающихся оценке образцах (>300 копий/мл ДНК ВГВ сыворотки) от 562 пациентов, принимавших энтекавир в течение периода до 96 нед в исследованиях без использования нуклеозидных ингибиторов (AI463022, AI463027 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед свидетельства появления аминокислотной замены rtS202G с заменами rtL180M и rtM204V были обнаружены в ВГВ 2 пациентов (2/562 <1%), и у 1 из них наблюдался вирусологический возврат (увеличение на ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки).

Кроме того, возникающие аминокислотные замены в rtM204I/V и rtL80I, rtV173L или rtL180M, которые приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в отсутствие изменений rtT184, rtS202 или rtM250, были обнаружены в ВГВ 3 пациентов (3/562 <1%), у которых наблюдался вирусологический возврат. Среди пациентов, которые продолжали лечение свыше 48 нед, 75% (202/269) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).

HBeAg-положительным (n=243) и HBeAg-отрицательным (n=39) пациентам, ранее не получавшим лечения, которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96 нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром в пролонгированном исследовании. Полный ответ у HBeAg-положительных пациентов был <0,7 МЕq/мл (приблизительно 7–10⁵ копий/мл) сывороточной ДНК ВГВ и убыль HBeAg, а для HBeAg-отрицательных — <0,7 МЕq/мл ДНК ВГВ и нормализация АЛТ.  Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих 282 пациентов 141 HBeAg-положительных и 8 HBeAg-отрицательных пациентов вошли в долгосрочное последующее пролонгированное исследование и были оценены на резистентность к энтекавиру. Из 149 пациентов, участвовавших в пролонгированном исследовании, у 88% (131/149), 92% (137/149) и 92% (137/149) был достигнут уровень сывороточной ДНК ВГВ <300 копий/мл к 144, 192 и 240-й нед (включая окончание дозирования) соответственно. Никаких новых замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру, не было выявлено при сравнении генотипов оцениваемых изолятов с их соответствующими исходными изолятами. Кумулятивная вероятность развития замен rtT184, rtS202 или rtM250, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (в присутствии замен rtL180M и rtM204V), на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 0,2; 0,5; 1,2; 1,2; и 1,2% соответственно.

Ламивудинрезистентные пациенты

Генотипические оценки проводились на поддающихся оценке образцах от 190 пациентов, получавших энтекавир в течение до 96 нед в исследованиях ламивудинрезистентного ВГВ (AI463026, AI463014, AI463015 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены в rtT184, rtS202 или rtM250, с изменениями rtI169 или без них, в присутствии аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL80V, rtV173L/M или rtL180M были обнаружены в ВГВ 22 пациентов (22/190=12%), из них у 16 был вирусологический возврат (увеличение ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки), у 4 никогда не было отмечено супрессии <300 копий/мл. ВГВ от 4 этих пациентов имели замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, на исходном уровне, и были приобретены дальнейшие изменения при лечении энтекавиром. В дополнение к 22 пациентам, у 3 пациентов наблюдался вирусологический возврат с появлением rtM204I/V и rtL80V, rtV173L/M или rtL180M. Для изолятов от пациентов, у которых наблюдался вирусологический возврат с появлением замен, связанных с резистентностью (n=19), медиана значений EC₅₀ энтекавира изменялась по сравнению с референсным значением в 19 раз на исходном уровне и в 106 раз во время вирусологического возврата.  Из пациентов, которые продолжили лечение после 48 нед, 40% (31/77) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).

Ламивудинрезистентным пациентам (n=157), которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96-й нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром. Пациенты получали энтекавир по 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих пациентов 80 пациентов приняли участие в долгосрочном исследовании с последующим наблюдением и были оценены на резистентность к энтекавиру. К 144, 192 и 240-й нед (включая конец приема), 34% (27/80), 35% (28/80) и 36% (29/80) соответственно достигли уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл. Кумулятивная вероятность развития замен, связанных с резистентностью к энтекавиру rtT184, rtS202 или rtM250 (в присутствии rtM204I/V с заменами rtL180M или без них) на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 6,2; 15; 36,3; 46,6 и 51,5% соответственно. В ВГВ 6 пациентов развились аминокислотные замены rtA181C/G/S/T при приеме энтекавира, и из них у 4 возникли замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, в rtT184, rtS202 или rtM250, и у 1 была замена rtT184S на исходном уровне. Из 7 пациентов, у которых ВГВ имел замену rtA181 на исходном уровне, у 2 были также замены rtT184, rtS202 или rtM250 на исходном уровне, а еще у 2 они развились во время лечения энтекавиром.

В ходе комплексного анализа данных о резистентности к энтекавиру из 17 клинических испытаний фазы 2 и 3 возникшая замена rtA181C, ассоциированная с резистентностью к энтекавиру, была обнаружена у 5 из 1461 (0,3%) пациента во время лечения энтекавиром. Эта замена была обнаружена только в присутствии замен, ассоциированных с резистентностью к ламивудину, rtL180M плюс rtM204V.

Перекрестная резистентность

Среди аналогов нуклеозидных ингибиторов ВГВ наблюдалась перекрестная резистентность. В анализах на клеточных культурах энтекавир имел в 8–30 раз меньшее ингибирование синтеза ДНК ВГВ для ВГВ, содержащего ламивудин- и телбивудинассоциированные с резистентностью замены rtM204I/V с или без rtL180M, чем для ВГВ дикого типа. Замены rtM204I/V с rtL80I/V, rtV173L или rtL180M или без них, которые ассоциированы с резистентностью к ламивудину и телбивудину, также вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Эффективность энтекавира против ВГВ с заменами, ассоциированными с резистентностью к адефовиру, не была установлена в клинических испытаниях. Изоляты ВГВ от пациентов, резистентных к ламивудину, с неудачей при терапии энтекавиром, были чувствительны в культуре клеток к адефовиру, но оставались резистентными к ламивудину. Геномы рекомбинантных изолятов ВГВ, кодирующие замены, ассоциированные с резистентностью к адефовиру как rtA181V, так и rtN236T, имели 1,1- или 0,3-кратные сдвиги соответственно в чувствительности к энтекавиру в культуре клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.

Абсорбция

После приема внутрь у здоровых людей C_max энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 ч. После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг C_ss и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6–10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг C_max в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а C_min — 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг C_max составляла 8,2 нг/мл, а C_min — 0,5 нг/мл.

У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1–1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению С_max на 44–46% и снижению AUC на 18–20%.

Распределение

Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся V_d превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro составляет примерно 13%.

Метаболизм и выведение

После введения  меченного ¹⁴C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).

После достижения C_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным T_1/2 примерно 128–149 ч. Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный T_1/2 примерно 24 ч.

Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.

Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.

Применение в педиатрии. Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии была оценена у HBeAg-положительных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы и получавших ламивудин. Результаты представлены в таблице 1. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, была сходна с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дозы 0,5 мг 1 раз в день. Экспозиция энтекавира у пациентов, принимавших ламивудин, была такой же, как у взрослых, получавших 1 мг один раз в день.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов

¹ Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,015 мг/кг до максимальной 0,5 мг.

² Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,030 мг/кг до максимальной 1 мг.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику энтекавира после однократного приема в дозе 1 мг изучали у пациентов (без хронической инфекции ВГВ) с выбранной степенью нарушения функции почек, включая пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры у пациентов с выбранной степенью почечной функции

¹ Дозирование сразу после гемодиализа.

После приема однократной дозы энтекавира 1 мг за 2 ч до сеанса гемодиализа гемодиализ удалял приблизительно 13% дозы энтекавира в течение 4 ч. ПАПД удалял примерно 0,3% дозы в течение 7 дней.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику энтекавира после приема однократной дозы 1 мг изучали у взрослых пациентов (без хронической инфекции ВГB) с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по классификации Чайлд-Туркотт-Пью (ЧТП). Фармакокинетика энтекавира была сходной у пациентов с нарушением функции печени и здоровых людей из контрольной группы; поэтому не рекомендуется корректировать дозу энтекавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику энтекавира не изучали у детей с нарушением функции печени.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности энтекавира у реципиентов с трансплантатом. В небольшом пилотном исследовании применения энтекавира у ВГВ-инфицированных реципиентов с трансплантатом печени, получавших стабильную дозу циклоспорина А (n=5) или такролимуса (n=4), экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек способствовало увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Возможность ФКВ энтекавира и циклоспорина А или такролимуса официально не оценивали (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности энтекавира при пероральном применении у мышей и крыс были проведены при экспозициях примерно до 42 раз (мыши) и 35 раз (крысы) выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В исследованиях на мышах и крысах энтекавир проявлял канцерогенное действие. Неизвестно, насколько предиктивными могут быть результаты исследований канцерогенности на грызунах для человека (см. «Побочные действия»).

У мышей количество аденом легких увеличивалось у самцов и самок при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карцином легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитие комбинированных аденом и карцином легких увеличивалось у самцов мышей при экспозициях в 3 раза и у самок мышей при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легких, чего не наблюдали у крыс, собак или обезьян при применении энтекавира, что подтверждает вывод о том, что опухоли легких у мышей могут быть видоспецифичным явлением. Частота гепатоцеллюлярных карцином была повышена у самцов, и комбинированные аденомы и карциномы печени также развивались чаще при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карциномы легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 42 раза выше, чем у человека. Развитие сосудистых опухолей у самок мышей (гемангиомы яичников и матки и гемангиосаркомы селезенки) увеличивалось при экспозициях в 40 раз больше, чем таковые у человека. У крыс развитие гепатоцеллюлярных аденом увеличивалось у самок при экспозициях в 24 раза больше, чем таковые у человека; частота комбинированных аденом и карцином также увеличивалась у самок при экспозициях в 24 раза больше таковых у человека. Глиомы головного мозга индуцировались как у самцов, так и у самок при экспозициях в 35 и 24 раза больше, чем таковые у человека. Фибромы кожи индуцировались у самок при экспозициях в 4 раза выше, чем таковые у человека.

Мутагенность. Энтекавир был кластогенным при исследовании на культурах лимфоцитов человека. Энтекавир не проявлял мутагенности в тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) с использованием штаммов S.typhimurium и E.coli в присутствии или в отсутствие метаболической активации, в тесте генных мутаций на клетках млекопитающих и в тесте на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка. Энтекавир был также негативным в in vivo микроядерном тесте и тесте репарации ДНК у крыс.

Влияние на фертильность. В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых у животных применяли энтекавир в дозе до 30 мг/кг в течение до 4 нед, не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности у самцов или самок крыс при системных экспозициях, превышающих более чем в 90 раз таковые у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В токсикологических исследованиях у грызунов и собак дегенерация семенных канальцев наблюдалась при экспозициях, в 35 или более раз превышающих таковые у человека. У обезьян изменений яичек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования у взрослых пациентов продолжительностью в 48 нед

Безопасность и эффективность энтекавира у взрослых были оценены в трех актив-контролируемых испытаниях фазы 3. Эти исследования включали 1633 пациента в возрасте 16 лет и старше с хронической инфекцией ВГB (HBsAg-позитивная сыворотка в течение не менее 6 мес), сопровождаемых доказательствами репликации вируса (обнаруживаемая ДНК ВГВ в сыворотке, измеренная с помощью гибридизации методом разветвленной ДНК или ПЦР-теста (polymerase chain reaction, PCR, полимеразная цепная реакция, ПЦР). Пациенты имели устойчиво повышенные уровни АЛТ, по крайней мере в 1,3 раза выше ВГН, и хроническое воспаление при биопсии печени, совместимое с диагнозом хронического вирусного гепатита. Безопасность и эффективность энтекавира были также оценены в исследовании 191 ВГВ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в исследовании 68 пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ.

Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы, с компенсированным заболеванием печени

HBeAg-положительные. Исследование AI463022 представляло собой многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в день по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в день в течение минимум 52 нед у 709 (из 715 рандомизированных) пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, с хронической инфекцией ВГB, компенсированным заболеванием печени и выявляемым HBeAg. Средний возраст пациентов составлял 35 лет, 75% были мужчинами, 57% — представителями азиатской расы, 40% — европеоидной и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов средний показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche COBAS Amplicor PCR, составлял 9,66 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 143 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 89% пациентов.

HBeAg-отрицательный (анти-HBe-положительный/ВГВ-ДНК-положительный). Исследование AI463027 — многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в сутки в течение минимум 52 нед у 638 (из 648 рандомизированных) пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, с HBeAg-отрицательной (HBeAb-положительной) хронической вирусной инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени. Средний возраст испытуемых составлял 44 года, 76% были мужчинами, 39% — представителями азиатской расы, 58% — европеоидной расы и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche COBAS Amplicor PCR, составлял 7,58 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 142 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 88% пациентов.

В исследованиях AI463022 и AI463027 энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке эффективности — гистологическому улучшению, определяемому как снижение на 2 или более балла по Knodell Necroinflammatory Score без ухудшения по Knodell Fibrosis Score на 48-й нед, а также по вторичным показателям эффективности, измеряемым по снижению вирусной нагрузки и нормализации АЛТ.  Гистологическое улучшение и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 3. Отдельные вирусологические, биохимические и серологические показатели результатов показаны в таблице 4.

Таблица 3

Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед, у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027

¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).

² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.

³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 4

Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027

¹ Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.

Резистентные к ламивудину пациенты с компенсированным заболеванием печени

Исследование AI463026 было многонациональным рандомизированным двойным слепым исследованием энтекавира с участием 286 (из 293 рандомизированных) пациентов с резистентной к ламивудину хронической вирусной инфекцией гепатита B и компенсированным заболеванием печени. Пациенты, получавшие ламивудин при включении в исследование, либо переходили на прием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день (не было ни периода вымывания, ни частичного перекрытия), либо продолжали принимать ламивудин в дозе 100 мг в течение как минимум 52 нед. Средний возраст пациентов составлял 39 лет, 76% были мужчинами, 37% — представителями азиатской расы, 62% — европеоидной и 52% ранее получали интерферон альфа. Медиана продолжительности предшествующей терапии ламивудином составляла 2,7 года, и 85% имели мутацию резистентности к ламивудину на исходном уровне при исследовании с помощью анализа олигонуклеотидными зондами. На исходном уровне средний показатель по Knodell Necroinflammatory Score составлял 6,5, средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью Roche COBAS Amplicor PCR assay, составлял 9,36 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 128 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 87% пациентов.

Энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке гистологического улучшения (с использованием Knodell Score на 48-й нед). Эти результаты и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 5. В таблице 6 показаны отдельные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки.

Таблица 5

Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026

¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).

² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.

³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 6

Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026

¹ Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Исследование AI463048 было рандомизированным открытым исследованием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день у 191 (из 195 рандомизированных) взрослых пациентов с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией ВГВ и доказательствами декомпенсации функции печени, определяемой как оценка по шкале ЧТП 7 или выше. Пациенты либо не получали лечения против ВГВ, либо ранее лечились преимущественно ламивудином или интерфероном альфа.

В исследовании AI463048 100 пациентов были рандомизированы для лечения энтекавиром и 91 пациент — для лечения адефовира дипивоксилом. Два пациента, рандомизированных для лечения адефовира дипивоксилом, фактически получали лечение энтекавиром на протяжении всего исследования. Средний возраст испытуемых составлял 52 года, 74% были мужчинами, 54% — представителями азиатской расы, 33% — европеоидной и 5% — негроидной/афроамериканцы. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 7,83 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ — 100 Ед/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными; 35% имели генотипические признаки резистентности к ламивудину. Исходный средний балл ЧТП составлял 8,6. Результаты для выбранных конечных точек исследования на 48-й нед показаны в таблице 7.

Таблица 7

Выбранные конечные точки на 48-й нед, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени, исследование AI463048

¹ Конечные точки были проанализированы с использованием метода согласно назначенному лечению (ITT), леченные пациенты согласно рандомизации.

² Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

³ Определяется как уменьшение или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале ЧТП.

⁴ Значение — это пациенты с отклонениями от нормы на исходном уровне.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ

Исследование AI463038 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием энтекавира в сравнении с плацебо с участием 68 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, у которых возник рецидив виремии ВГВ при проведении ламивудинсодержащей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).  Пациенты продолжали получать схему ВААРТ, содержащую ламивудин (доза ламивудина 300 мг/сут), и им был назначен дополнительно либо энтекавир 1 мг 1 раз в сутки (51 пациент), либо плацебо (17 пациентов) в течение 24 нед с последующей открытой фазой в течение дополнительных 24 нед, где все испытуемые получали энтекавир. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 9,13 log₁₀ копий/мл. Девяносто девять процентов пациентов были HBeAg-положительными на исходном уровне, со средним исходным уровнем АЛТ 71,5 Ед/л. Медиана РНК ВИЧ оставалась неизменной на уровне примерно 2 log₁₀ копий/мл в течение 24 нед слепой терапии. Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед показаны в таблице 8. Данных о пациентах с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, не получавших ранее терапии ламивудином, нет. Энтекавир не оценивали у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые не получали одновременно эффективного лечения ВИЧ (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 8

Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед, исследование AI463038

¹ Все пациенты также получали схему ВААРТ, содержащую ламивудин.

² Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

³ Процент пациентов с аномальным уровнем АЛТ (>1±ВГН) на исходном уровне, которые достигли нормализации АЛТ (n=35 для энтекавира и n=12 для плацебо).

Для пациентов, которым первоначально был назначен энтекавир, в конце открытой фазы (48-я нед) 8% пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, среднее изменение от исходного уровня ДНК ВГВ по данным ПЦР составило −4,2 log₁₀ копий/мл, и у 37% пациентов с аномальным уровнем АЛТ на исходном уровне уровень АЛТ нормализовался (≤1 ВГН).

Исследования у взрослых пациентов продолжительностью более 48 нед

Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром неизвестна. Согласно установленным протоколом критериям клинических испытаний фазы 3, пациенты прекращали лечение энтекавиром или ламивудином через 52 нед в соответствии с определением ответа, основанным на вирусологической супрессии ВГВ (<0,7 МЕq/мл по анализу bДНК) и потере HBeAg (у HBeAg-положительных пациентов) или АЛТ <1,25 ВГН (у HBeAg-отрицательных пациентов) на 48-й нед.

Пациенты, которые достигли вирусологической супрессии, но не имели серологического ответа (HBeAg-положительные) или не достигли уровня АЛТ <1,25 ВГН (HBeAg-отрицательные), продолжали слепое дозирование в течение 96 нед или до тех пор, пока не были достигнуты критерии ответа. Эти руководящие принципы ведения пациентов, определенные протоколом, не предназначены для использования в клинической практике.

Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы

Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463022), 243 (69%) пациентов, получавших энтекавир, и 164 (46%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. Из тех, кто продолжал слепое лечение в течение 2-го года, у 180 (74%) пациентов, получавших энтекавир, и 60 (37%) пациентов, получавших ламивудин, в конце дозирования (до 96 нед) ДНК ВГВ достигла <300 копий/мл по данным ПЦР. 193 (79%) испытуемых, получавших энтекавир, достигли уровня АЛТ ≤1±ВГН по сравнению со 112 (68%) пациентами, получавшими ламивудин, а сероконверсия HBeAg произошла у 26 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 20 (12%) пациентов, получавших ламивудин.

Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы, 74 (21%) пациента, получавших энтекавир, и 67 (19%) пациентов, получавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. Среди респондентов ответивших на энтекавир, 26 (35%) испытуемых имели ДНК ВГВ <300 копий/мл, 55 (74%) испытуемых имели АЛТ ≤1 ВГН, и у 56 (76%) испытуемых была устойчивая сероконверсия HBeAg в конце периода наблюдения. Среди респондентов, ответивших на ламивудин, у 20 (30%) пациентов ДНК ВГВ была <300 копий/мл, у 41 (61%) испытуемых наблюдался уровень АЛТ ≤1 ВГН, а у 47 (70%) пациентов к концу периода наблюдения сохранялась сероконверсия HBeAg.

Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463027), 26 (8%) пациентов, получавших энтекавир, и 28 (9%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой небольшой когорте, продолжающей лечение в течение 2-го года, 22 получавших энтекавир пациента и 16 пациентов, получавших ламивудин, имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, а 7 и 6 пациентов соответственно имели АЛТ ≤1±ВГН в конце дозирования (до 96 нед).

Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, 275 (85%) пациентов, принимавших энтекавир, и 245 (78%) пациентов, принимавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. В этой когорте очень мало пациентов в каждой группе лечения имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР в конце периода наблюдения. В конце периода наблюдения у 126 (46%) пациентов, получавших энтекавир, и 84 (34%) пациентов, получавших ламивудин, был уровень АЛТ ≤1±ВГН.

Ламивудинрезистентные пациенты

Из ламивудинрезистентных пациентов (исследование AI463026), 77 (55%) пациентов, принимавших энтекавир, и 3 (2%) пациента, принимавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой когорте принимавших энтекавир пациентов 31 (40%) пациент достиг уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл, 62 (81%) пациента имели АЛТ ≤1 ВГН, а 8 (10%) пациентов продемонстрировали сероконверсию HBeAg в конце дозирования.

Результаты у педиатрических пациентов

Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность энтекавира у педиатрических пациентов первоначально оценивалась в исследовании AI463028. Двадцать четыре HBeAg-положительных педиатрических пациента от 2 до 18 лет с компенсированной хронической инфекцией гепатита B и повышенным уровнем АЛТ принимали энтекавир 0,015 мг/кг (до 0,5 мг) или 0,03 мг/кг (до 1 мг) 1 раз в сутки. Пятьдесят восемь процентов (14/24) пациентов, ранее не получавших лечения, и 47% (9/19) пациентов, получавших ламивудин, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, а уровень АЛТ нормализовался у 83% (20/24) ранее не леченных пациентов и 95% (18 из 19) пациентов, получавших ламивудин.

Безопасность и противовирусная эффективность были подтверждены в исследовании AI463189, исследовании энтекавира у 180 педиатрических пациентов от 2 до 18 лет, ранее не получавших лечение ингибиторами нуклеозидов, с HBeAg-положительной хронической инфекцией гепатита B, компенсированным заболеванием печени и повышенным уровнем АЛТ.  Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения слепого лечения энтекавиром от 0,015 мг/кг до 0,5 мг/сут (n=120) или плацебо (n=60). Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 6 лет, от >6 до 12 лет и от >12 до <18 лет). Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сопоставимы в двух группах лечения и между возрастными когортами. На момент начала исследования среднее значение ДНК ВГВ составляло 8,1 log₁₀ МЕ/мл, а средний уровень АЛТ — 103 Ед/л. Первичная конечная точка эффективности представляла собой совокупность сероконверсии HBeAg и сывороточной ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, оцененных у первых 123 пациентов, достигших 48 нед лечения слепым методом. Двадцать четыре процента (20/82) пациентов в группе, получавшей энтекавир, и 2% (1/41) пациентов в группе, получавшей плацебо, достигли первичной конечной точки. 46% (38/82) пациентов, получавших энтекавир, и 2% (1/41) пациентов, получавших плацебо, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед. Нормализация АЛТ наблюдалась у 67% (55/82) пациентов, получавших энтекавир, и 22% (9/41) пациентов, получавших плацебо; 24% (20/82) пациентов, получавших энтекавир, и 12% (5/41) пациентов, получавших плацебо, имели сероконверсию HBeAg.

Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.

— Обострения гепатита после прекращения лечения (см. «Меры предосторожности»).

— Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Опыт клинических испытаний у взрослых

Компенсированное поражение печени

Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014, AI463022, AI463026 и AI463027), в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом B и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679), энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 63 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 51 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%), по крайней мере, возможно, связанными с исследуемым ЛС, у пациентов, получавших энтекавир, были головная боль, утомляемость, головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.

Клинические побочные реакции средней–тяжелой степени выраженности, которые по крайней мере, возможно, были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях, в которых энтекавир сравнивали с ламивудином, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Клинические побочные реакции средней–тяжелой интенсивности (степени 2–4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет

¹ Исследования AI463022 и AI463027.

² Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014, многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2, в котором применяли три дозы энтекавира (0,1; 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов, у которых отмечалась рецидивирующая виремия при терапии ламивудином.

³ Включает события возможной, вероятной, определенной или неизвестной связи с режимом лечения.

Отклонения лабораторных тестов

Частота отдельных возникших в связи с лечением отклонений лабораторных показателей, выявленных во время терапии в четырех клинических испытаниях энтекавира по сравнению с терапией ламивудином, показана в таблице 10.

Таблица 10

Отклонения некоторых лабораторных показателей, появившиеся при лечении, о которых сообщалось в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет

¹ Исследования AI463022 и AI463027.

² Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014, многонациональном рандомизированном двойном слепом исследования фазы 2, в котором применяли три дозы энтекавира (0,1; 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов с рецидивирующей виремией при терапии ламивудином.

³ Включает гематологию, стандартные биохимические анализы, функциональные тесты почек и печени, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочи.

⁴ Степень 3 = 3+, значительная, ≥500 мг/дл; степень 4 = 4+, выраженная, тяжелая.

⁵ Степень 3 = 3+, значительная; степень 4 = ≥4+, выраженная, тяжелая, большинство.

Значение во время лечения ухудшилось по сравнению с исходным уровнем до степени 3 или 4 по всем параметрам, кроме альбумина (любое значение во время лечения <2,5 г/дл), подтвержденного повышения креатинина ≥0,5 мг/дл и АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня.

Среди пациентов, получавших энтекавир в этих исследованиях, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в 10 раз выше ВГН и более чем в 2 раза больше исходного уровня, как правило, разрешалось при продолжении лечения. Большинство этих обострений было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в ≥2 log₁₀/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострения гепатита после прекращения лечения

Обострение гепатита или скачок АЛТ определялось как АЛТ, более чем в 10 раз превышающее ВГН и более чем в 2 раза превышающее референсный уровень у пациента (минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования). Для всех пациентов, которые прекратили лечение (независимо от причины), в таблице 11 представлена доля пациентов в каждом исследовании, у которых после лечения наблюдался скачок АЛТ.  В этих исследованиях подгруппе пациентов было разрешено прекратить лечение на 52 неделе или позже, если они достигли ответа на терапию, определенного протоколом. Если отменить энтекавир без учета реакции на лечение, частота обострений после лечения может быть выше (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 11

Обострения гепатита во время последующего наблюдения без лечения у участников исследований AI463022, AI463027 и AI463026

¹ Референсный уровень — минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования. Медиана времени без лечения до обострения составила 23 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 10 нед для пациентов, получавших ламивудин.

Декомпенсированное заболевание печени

Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день в течение периода до 48 нед у взрослых пациентов с хронической инфекцией ВГВ и доказательством печеночной декомпенсации, определенном как оценка 7 или выше по шкале ЧТП (см. Клинические исследования). Среди 102 пациентов, получавших энтекавир, наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения, любой степени тяжести, независимо от причинной связи, развившимися в течение 48 нед, были периферические отеки (16%), асцит (15%), пирексия (14%), печеночная энцефалопатия (10%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, не указанные в таблице 9, которые наблюдались в течение периода 48 нед, включали снижение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).

Восемнадцать из 102 (18%) пациентов, получавших энтекавир, и 18/89 (20%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, умерли в течение первых 48 нед терапии. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира дипивоксила) были вызваны причинами, связанными с поражением печени, таким как печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов ЖКТ.  Частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 нед составила 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовира дипивоксил. Пять процентов пациентов в любой группе лечения прекратили терапию из-за развития нежелательного явления в течение 48 нед.

Ни у одного из пациентов в обеих группах лечения не наблюдалось обострения печеночной недостаточности (АЛТ >2 от исходного уровня и >10 ВГН) в течение 48 нед. Одиннадцать из 102 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 11/89 (13%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, имели подтвержденное повышение креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл в течение 48 нед.

Коинфекция ВИЧ /гепатит В

Профиль безопасности энтекавира в дозе 1 мг (n=51) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит В, включенных в исследование AI463038, был сходен с профилем безопасности в группе плацебо (n=17) в течение 24 нед слепого лечения и сходен с профилем, наблюдаемым у пациентов, не инфицированных ВИЧ (см. «Меры предосторожности»).

Реципиенты с трансплантатом печени

Среди 65 пациентов, получавших энтекавир, частота и характер нежелательных явлений соответствовали тем, которые ожидались у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и известному профилю безопасности энтекавира.

Опыт клинических испытаний в педиатрии

Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов от 2 до 18 лет основана на результатах двух клинических испытаний с участием пациентов с хронической инфекцией ВГВ (одно фармакокинетическое исследование фазы 2 (AI463028) и одно исследование фазы 3 (AI463189). Эти испытания предоставили опыт с участием 168 HBeAg-положительных пациентов, получавших энтекавир с медианой продолжительности 72 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых. Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось более чем у 1% педиатрических пациентов, включали боль в животе, случаи сыпи, плохие вкусовые характеристики («ненормальный вкус продукта»), тошноту, диарею и рвоту.

Постмаркетинговый опыт

Данные долгосрочного наблюдательного исследования

Исследование AI463080 было рандомизированным всемирным наблюдательным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочных рисков и преимуществ лечения энтекавиром (0,5 или 1 мг/сут) по сравнению с другим стандартным лечением нуклеотидными/нуклеозидными аналогами у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.

В общей сложности 12378 пациентов получали лечение энтекавиром (n=6216) или другое лечение гепатита В с использованием нуклеоз(т)идов (не-энтекавир (ETV) (n=6162). Пациентов оценивали на начальном этапе, а затем каждые 6 мес в течение 10 лет. Основными клиническими исходами, оцененными в ходе исследования, были злокачественные новообразования в целом, прогрессирование гепатита B, ГЦК, злокачественные новообразования, не связанные с ГЦК, и смерть. Исследование показало, что прием энтекавира не был значимо связан с повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с другим стандартным лечением гепатита В нуклеоз(т)идами, что оценивалось либо по совокупной конечной точке злокачественных новообразований в целом, либо по индивидуальной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК. Наиболее частым злокачественным новообразованием как в группе энтекавира, так и в группе не-ETV была ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования ЖКТ.  Данные также показали, что длительное применение энтекавира не было ассоциировано с более низкой частотой прогрессирования ВГВ-заболевания или более низким уровнем смертности в целом по сравнению с другими ВГВ-нуклеоз(т)идами. Основные оценки клинических исходов событий представлены в таблице 12.

Таблица 12

Основной анализ сроков до установленных событий — рандомизированные леченые пациенты

Анализы были стратифицированы по географическому региону и предшествующему опыту с нуклео(т)идами ВГВ.

n=общее количество пациентов.

¹ Злокачественные новообразования в целом — это комбинация событий ГЦК или злокачественного новообразования, отличного от ГЦК. Прогрессирование гепатита В, связанное с поражением печени, представляет собой комбинацию событий смерти, связанной с поражением печени, ГЦК или прогрессированием гепатита В без ГЦК.

² 95,03% ДИ для злокачественных новообразований в целом, смерти и прогрессирования гепатита В, связанного с поражением печени ВГВ; 95% ДИ для злокачественных новообразований без ГЦК и ГЦК.

³ У одного пациента до лечения был случай ГЦК, и он был исключен из анализа.

Ограничения исследования включали популяционные изменения в течение длительного периода наблюдения и более частые изменения лечения после рандомизации в группе не-ETV. Кроме того, исследование было недостаточно мощным, чтобы продемонстрировать разницу в частоте злокачественных новообразований, не связанных с ГЦК, из-за более низкой, чем ожидалось, фоновой частоты.

Неблагоприятные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов

Сообщалось о следующих побочных реакциях во время постмаркетингового применения энтекавира. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием энтекавира.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Со стороны метаболизма и нарушения питания: лактат-ацидоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь.

Обращаем ваше внимание, что инструкция к товарам может меняться. Для уточнения актуальной информации обратитесь к оригинальной инструкции.

Энтекавир Сандоз — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004689

Торговое наименование препарата

Энтекавир Сандоз®

Международное непатентованное наименование

Энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка 0,5 мг содержит:

Действующее вещество: энтекавира моногидрат — 0,5325 мг (соответствует 0,5 мг энтекавира*);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** — 120,4675 мг (120,5 мг), целлюлоза микрокристаллическая — 69,0 мг, кросповидон — 8,0 мг, магния стеарат — 2,0 мг;

состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 — 6,485 мг, макрогол 6000 — 1,6 мг, титана диоксид — 1,44 мг, тальк — 0,475 мг.

1 таблетка 1,0 мг содержит:

Действующее вещество: энтекавира моногидрат — 1,0650 мг (соответствует 1,0 мг энтекавира*);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** — 240,9350 мг (241,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая — 138,0 мг, кросповидон — 16,0 мг, магния стеарат — 4,0 мг;

состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 — 9,698 мг, макрогол 6000 — 2,393 мг, титана диоксид- 2,138 мг, тальк — 0,713 мг, краситель железа оксид красный, Е172 — 0,045 мг, краситель железа оксид желтый, Е172 — 0,015 мг.

*Теоретическое значение. Фактическое значение используемого количества энтекавира зависит от фактического анализа действующего вещества («как есть» примерно от 93 до 94%) и корректируется содержанием лактозы моногидрата.

** Теоретическое значение. Фактическое используемое количество лактозы моногидрата зависит от фактического используемого количества действующего вещества.

Описание

Таблетки 0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «SZ» с одной стороны и «108» с другой стороны.

Таблетки 1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «SZ» с одной стороны и «109» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF10

Фармакодинамика:

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы.

Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом (дезоксигуанозина-ТФ) энтекавира-ТФ ингибирует все 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК.

Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Фармакокинетика:

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе 0,1-1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в сутки, при этом концентрация в плазме крови возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация в плазме крови (С_min) в равновесном состоянии составляли 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг; 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг энтекавира.

При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров или с низким содержанием жиров отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей и 0,75 ч при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и AUC на 18- 20%.

Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира людям и крысам не выявлено окисленных или ацетилированных метаболитов, а метаболиты II фазы (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения С_mах концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 ч. При приеме препарата один раз в сутки происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, т.е. эффективный период полувыведения составил примерно 24 ч.

Энтекавир преимущественно выводится почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы.

Почечный клиренс не зависит от дозы и варьирует в диапазоне 360-471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых:

— с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) и гистологическим подтверждением признаков воспалительного процесса и/или фиброза печени;

— с декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— детский возраст до 18 лет;

— период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир Сандоз® может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные по влиянию энтекавира на передачу HBV от матери новорожденному отсутствуют. Таким образом, следует проводить соответствующие мероприятия для предупреждения неонатального заражения HBV.

Период грудного вскармливания

Энтекавир экскретируется в молоко крыс. Данных о проникновении энтекавира в грудное молоко нет. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения энтекавиром следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния энтекавира на фертильную функцию. Поскольку потенциальный риск в отношении развивающегося плода неизвестен, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения энтекавиром.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть не менее, чем через 2 ч после еды и не позднее, чем за 2 ч до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.

Резистентным к ламивудину пациентам (то есть пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и на длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

У пациентов с компенсированным поражением печени в клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, которые имели как минимум возможную связь с применением энтекавира, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также наблюдалось обострение гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом В и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (n=862) или ламивудином (n=858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: сыпь, алопеция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: утомляемость.

Сообщались случаи лактоацидоза, часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов (сv. раздел «Особые указания»).

Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина ≥ 2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50 000/мм³ — у <1% пациентов.

В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм³ — у <1% пациентов.

Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином.

В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.

Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов.

В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Передозировка:

Данные по передозировке энтекавира у пациентов ограничены. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 20 мг/сут препарата в течение периода до 14 дней и однократные дозы до 40 мг, не отмечалось непредвиденных нежелательных реакций.

Если произошла передозировка, за пациентом следует вести наблюдение для выявления признаков токсичности и назначить стандартную поддерживающую терапию по необходимости.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира или этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Не выявлено значимых фармакокинетических взаимодействий с ламивудином, адефовиром или тенофовиром.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. При одновременном применении энтекавира с такими препаратами следует проводить тщательное медицинское наблюдение.

Особые указания:

Обострение гепатита

Спонтанные обострения хронического гепатита В возникают сравнительно часто и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начальной противовирусной терапии у некоторых пациентов может повыситься активность АЛТ в сыворотке крови, в то время как показатели ДНК HBV снижаются. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до возникновения обострения в ходе лечения составила 4-5 недель.

У пациентов с компенсированным поражением печени данное повышение активности АЛТ в целом не сопровождалось повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени.

Пациенты с циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, таким образом, во время лечения за ними следует вести тщательное медицинское наблюдение.

Обострение гепатита также описано у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако описаны тяжелые обострения, в том числе с летальным исходом.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром и ранее не получавших терапию нуклеозидами, медиана времени до возникновения обострения после лечения составила 23-24 недели, и большинство обострений были описаны у HBeAg-негативных пациентов. Следует контролировать функцию печени, клинические симптомы и лабораторные показатели через определенные интервалы времени по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

У пациентов с декомпенсированным поражением печени (независимо от причины), в особенности класса С по классификации Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с пациентами с компенсированной функцией печени.

Кроме того, у пациентов с декомпенсированным поражением печени возможен более высокий риск развития лактоацидоза и отдельных нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, у таких пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, такой риск не исключен.

Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии.

Доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза.

Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, ассоциировались с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любым пациентам (в особенности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска при заболеваниях печени. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.

Чтобы дифференцировать повышение активности аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и повышение, вероятно связанное с лактоацидозом, врач должен убедиться в том, что изменения АЛТ ассоциированы с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек до и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией

Энтекавир не оценивался у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих одновременно эффективное лечение ВИЧ-инфекции. Возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ, если энтекавир применяется для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ.

Энтекавир не изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован для применения по данному показанию.

Энтекавир изучался у 68 взрослых пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, получающих схему ВААРТ, содержащую ламивудин. Отсутствуют данные по эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, у которых снижено количество СD4-лимфоцитов (<200 клеток/мм³).

Пациенты с сочетанными гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями

Данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения необходим мониторинг вирусологического ответа.

Ламивудин-резистентные пациенты

Мутации в полимеразе HBV, обуславливающие замены нуклеотидов, связанных с резистентностью к ламивудину, могут привести к последующему вторичному замещению, включая замещение, ассоциированное с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшой доли резистентных к ламивудину пациентов замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 имелись исходно.

Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют больший риск развития последующей устойчивости к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину.

Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях резистентности к ламивудину составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Следует часто отслеживать вирусологический ответ у резистентных к ламивудину пациентов и проводить соответствующие тесты на выявление резистентности.

У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение схемы лечения. В начале терапии у пациентов с документированной резистентностью к ламивудину в анамнезе следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром.

Уже имеющийся резистентный к ламивудину HBV ассоциируется с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от выраженности заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным поражением печени вирусологический прорыв может ассоциироваться с серьезными клиническими осложнениями имеющегося заболевания печени.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, поэтому должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния энтекавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Головокружение, усталость и сонливость — частые побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в Ал/Ал блистер.

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лек д.д., Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia, Словения

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сандоз д.д.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Действующее вещество: энтекавира моногидрат — 0,5325 мг (соответствует 0,5 мг энтекавира*); 

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** — 120,4675 мг, целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 — 69,0 мг, кросповидон – 8,0 мг, магния стеарат — 2,0 мг; 

состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 — 6,485 мг, макрогол 6000 — 1,6 мг, титана диоксид — 1,44 мг, тальк — 0,475 мг.

Фармакокинетика

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определялась. Исходя из экскреции с мочой неизмененного препарата, биодоступность была оценена как минимум в 70%. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Сmах и Сmin (минимальная концентрация) в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг энтекавира. 

При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение Сmах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Снижение Сmах и AUC при приеме с пищей не считается клинически значимым у пациентов, не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину. 

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13 % связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Биотрансформация

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. 

Элиминация

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный период полувыведения составил примерно 24 часа.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется около 75 % дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата. 

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность

Пациенты после пересадки печени

Действие энтекавира у пациентов с вирусом гепатита В после пересадки печени при стабильной дозе циклоспорина А или такролимуса (n = 9) в 2 раза превышало действие у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушения функции почек способствовали увеличению воздействия энтекавира у этих пациентов. 

Пол

AUC энтекавира была на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела не было различий в воздействии энтекавира между субъектами мужского и женского пола.
Пожилые пациенты
Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали, сравнивая пожилых людей в возрасте 65-83 года (средний возраст женщин — 69 лет, мужчин — 74 года) с молодыми людьми в возрасте 20-40 лет (средний возраст женщин — 29 лет, мужчин — 25 лет). AUC была на 29% выше у пожилых людей, чем у молодых людей, в основном из-за различий в почечной функции и весе. 

После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела у пожилых людей AUC на 12,5 % выше, чем у молодых. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрасте от 16 до 75 лет, не выявил влияние возраста на фармакокинетику энтекавира как существенное. 

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияние расы на фармакокинетику энтекавира как существенное. Однако выводы были сделаны только для представителей кавказских и азиатских групп, ввиду слишком малого количества субъектов наблюдения в других категориях.

Показания к применению

противовирусные средства прямого действия

Противопоказания

• Гиперчувствительность к энтекавиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;

• редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

• детский возраст до 18 лет;

• период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении хронического гепатита В.

Пациенты с компенсированным поражением печени

Пациенты, ранее не получавшие терапию нуклеозидами:рекомендуемая доза препарата  Сандоз® составляет 0,5 мг один раз в день внутрь, независимо от приема пищи.

Пациенты, резистентные к ламивудину (то есть, пациенты в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину):
рекомендуемая доза препарата ЭнтекавирСандоз® составляет 1 мг один раз в день внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего прием пищи).

При наличии LVDr мутаций следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с декомпенсированным поражением печени 

Рекомендуемая доза препарата Энтекавир Сандоз® составляет 1 мг один раз в день внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).
Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом:

• У взрослых HBeAg-позитивных пациентов терапию следует продолжать по крайней мере до 12 месяцев после достижения серо конверсии НВе (потеря HBeAg и потеря ДНК вируса гепатита В с обнаружением анти-НВе на двух последовательных образцах сыворотки с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до серо конверсии HBs или до потери эффективности.
• У взрослых HBeAg-негативных пациентов терапию следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии HBs или до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярно проводить повторную оценку, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
• У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Предложенные рекомендации по коррекции дозы энтекавира основаны на экстраполяции ограниченных данных, их эффективность и безопасность не оценивалась клинически. Ввиду этого вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, такой риск не исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, ассоциировались с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любым пациентам (в особенности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболеваний печени. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами. Чтобы дифференцировать повышение активности аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и повышение, вероятно связанное с лактоацидозом, врач должен убедиться в том, что изменения АЛТ ассоциированы с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Обострение гепатита

Спонтанные обострения при хроническом гепатите В встречаются сравнительно часто и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начальной противовирусной терапии у некоторых пациентов может повыситься активность АЛТ в сыворотке крови, в то время как показатели ДНК HBV снижаются. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до возникновения обострения в ходе лечения составила 4-5 недель. У пациентов с компенсированным поражением печени данное повышение активности АЛТ в целом не сопровождалось повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, таким образом, во время лечения за ними следует вести тщательное медицинское наблюдение.

Обострение гепатита также описано у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако описаны тяжелые обострения, в том числе с летальным исходом.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром и ранее не получавших терапию нуклеозидами, медиана времени до возникновения обострения после лечения составила 23-24 недели, и большинство обострений были описаны у HBeAg-негативных пациентов. Следует контролировать функцию печени, клинические симптомы и лабораторные показатели через определенные интервалы времени по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии.

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией

Энтекавир не оценивался у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих одновременно эффективное лечение ВИЧ-инфекции. Возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ, если энтекавир применяется для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с сочетанной НВV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ. Энтекавирне изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован для применения по данному показанию.

Энтекавир изучался у 68 взрослых пациентов с сочетанной НВ V/ВИЧ- инфекцией, получающих схему ВААРТ, содержащую ламивудин. Отсутствуют данные по эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, у которых снижено количество CD4-лимфоцитов (<200 клеток/мм3).

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией

Данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

У пациентов с декомпенсированным поражением печени (независимо от причины), в особенности класса С по классификации Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с пациентами с компенсированной функцией печени. Кроме того, у пациентов с декомпенсированным поражением печени возможен более высокий риск развития лактоацидоза и отдельных нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, у таких пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры.

Ламивудин-резистентные пациенты

Мутации в полимеразе HBV, обуславливающие замены нуклеотидов, связанных с резистентностью к ламивудину, могут привести к последующему вторичному замещению, включая замещение, ассоциированное с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшой доли резистентных к ламивудину пациентов замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 имелись исходно. Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют больший риск развития последующей устойчивости к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет в исследованиях резистентности к ламивудину составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Следует часто отслеживать вирусологический ответ у резистентных к ламивудину пациентов и проводить соответствующие тесты на выявление резистентности.

У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение схемы лечения. В начале терапии у пациентов с документированной резистентностью к ламивудину в анамнезе следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром.

Уже имеющийся резистентный к ламивудину HBV ассоциируется с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от выраженности заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным поражением печени вирусологический прорыв может ассоциироваться с серьезными клиническими осложнениями имеющегося заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и резистентным к ламивудину HBV следует рассматривать комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Предложенные рекомендации по коррекции дозы энтекавира основаны на экстраполяции ограниченных данных, их эффективность и безопасность не оценивалась клинически. Поэтому во время лечения необходимо проводить тщательный мониторинг вирусологического ответа.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и, поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

Каждая таблетка препарата содержит 120,5 мг (таблетки 0,5 мг) или 241 мг (таблетки 1 мг) лактозы. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется прием препарата.

Описание

противовирусные средства прямого действия

Фармакодинамика

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В (HBV). Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов.

Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, дезоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2 (Кi>160мкМ).

Антивирусная активность

Энтекавир ингибировал синтез ДНК вируса гепатита В (снижение на 50%, ЕС50) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2 человека, трансфицированных вирусом гепатита В дикого типа. Значение медианы ЕС50 для энтекавира против резистентного к ламивудину вируса гепатита В (LVDr HBV) (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены, либо в rtN236T, либо в rtA181V, оставались полностью чувствительными к энтекавиру.
Анализ ингибирующей активности энтекавира в отношении группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значения ЕС50 в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения ЕС50 наблюдались, когда в анализе использовались пониженные уровни вируса. В клеточной культуре энтекавир выбран для замещения Ml 841 в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру.
В комбинированных анализах вируса гепатита В в клеточной культуре абакавир, дидазонин, ламивудин, ставудин, Тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-НВV-активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных анализах на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не был антагонистом анти-ВИЧ-активности в культуре клеток указанных выше препаратов или эмтрицитабина.

Клеточная резистентность 

При наличии замен rtM204I/V ± rtL180M (LVDr), вызывающих устойчивость к ламивудину и телбивудину, в исследованиях с использованием клеточных культур наблюдается 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру, в сравнении с активностью в отношении HBV (вирус гепатита В) дикого типа. Включение дополнительных аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (ETVr), rtT184, rtS202 или rtM250 снижает восприимчивость к энтекавиру в клеточной культуре. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I и / или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа.
Резистентные к ламивудину штаммы, несущие замены rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотной заменой rtA181C, вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16-122 раза.

Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 только оказывают умеренное влияние на восприимчивость к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие замен LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредована снижением связывания ингибитора с измененной обратной транскриптазой вируса гепатита В, а резистентный вирус гепатита В проявляет пониженную способность к репликации в клеточной культуре.
Клиническая резистентность. Объединенный анализ клинических исследований 2-й и 3-й фазы

Пострегистрационный объединенный анализ данных по резистентности к энтекавиру из 17-ти клинических исследований 2-й и 3-й фазы, показал, что у 5 из 1461 испытуемого в ходе терапии энтекавиром возникла замена rtA181C, вызывающая резистентность к энтекавиру. Данная замена обнаруживалась только при наличии замен rtL180M плюс rtM204V, вызывающих резистентность к ламивудину.

Побочные действия

Нарушения со стороны иммунной системы редко: 

• анафилактоидная реакция. 

Психические нарушения часто: 

• бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы часто: 

• головная боль, головокружение, сонливость.

Желудочно-кишечные нарушения часто: 

• рвота,

• диарея, 

• тошнота,

• диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: 

• повышение активности трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто: 

• сыпь, 

• алопеция.

Общие нарушения и реакции в месте введения часто: 

• утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания

Сообщалось о случаях лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов.

Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при приеме энтекавира в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. ПрепаратЭнтекавир Сандоз® должен приниматься во время беременности только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу вируса гепатита В от матери к новорожденному, ввиду этого необходимы соответствующие действия для предотвращения неонатальной передачи вируса гепатита В.

Грудное вскармливание

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Данные токсикологических исследований на животных показали экскрецию энтекавира с молоком. Риск для ребенка не может быть исключен. При применении препарата Энтекавир Сандоз® кормление грудью следует прекратить.

Учитывая то, что потенциальные риски для развивающегося плода неизвестны, женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния энтекавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. 

• Головокружение, 

• усталость и сонливость — частые побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя