Элейа уколы инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Байер АГ

Условия хранения

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света.
Перед использованием невскрытый флакон может храниться при температуре не выше 25 °C до 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Описание проверено

• Лобанова Елена Георгиевна
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)
  
  Опыт работы: более 30 лет

Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) 1 и 2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG1.

Афлиберцепт вырабатывается в клетках К1 яичника китайского хомячка (СНО/ЯКХ) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, связывающийся с VEGF-A и PlGF с большим сродством, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия

Эндотелиальный сосудистый фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к семейству VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении эндотелиальных клеток и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует посредством двух типов тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, которые присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с фактором VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может привести к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF-A и стимулировать инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная влажная возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)

Влажная ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Просачивание крови и жидкости из участков ХНВ может вызывать утолщение или отек сетчатки и/или суб-/интраретинальное кровоизлияние, что приводит к снижению остроты зрения.

У пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® (одна инъекция в месяц в течение трех первых месяцев, с последующей одной инъекцией каждый месяц или каждые 2 месяца), отмечалось уменьшение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) вскоре после начала лечения и уменьшение среднего размера патологического участка ХНВ, что соответствует результатам, полученным у пациентов на фоне ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0.5 мг.

В исследовании VIEW1 наблюдались средние снижения толщины сетчатки на оптической когерентной томографии (OКT) (-130 и -129 микрон на неделе 52 для группы Эйлеа^® 2 мг каждые два месяца и для группы ранибизумаба 0.5 мг раз в месяц соответственно).

Кроме того, на временной точке 52 недели в исследовании VIEW2 наблюдались средние уменьшения ТЦЗС на OKT (-149 и -139 микрон для групп исследования Эйлеа^® 2 мг каждые два месяца и ранибизумаб 0.5 мг ежемесячно соответственно). Уменьшение размера ХНВ и ТЦЗС в основном сохранялось на втором году исследований.

Результаты, сходные с результатами исследований VIEW, были получены в исследовании ALTAIR, проводимом с участием пациентов из Японии с диагнозом влажной формы ВМД, в котором применяли 3 начальные ежемесячные инъекции препарата Эйлеа^® 2 мг, после чего следовала одна инъекция через следующие 2 месяца, а затем терапию продолжали в режиме «лечить и увеличивать интервал» с варьируемыми интервалами лечения (2- или 4-недельными) до максимального 16-недельного интервала согласно предварительно установленным критериям. На 52 неделе наблюдалось среднее уменьшение ТЦЗС на ОКТ, которое составило -134.4 и -126.1 микрон для группы с 2-недельным интервалом и группы с 4-недельным интервалом соответственно. Доля пациентов без жидкости на ОКТ на 52 неделе составила 68.3% и 69.1% в группах с 2- и 4-недельным интервалами соответственно. На втором году исследования ALTAIR уменьшение ТЦЗС в основном сохранялось для обоих интервалов лечения.

Макулярный отек вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС)

При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, провоцирующая высвобождение VEGF, которые в свою очередь дестабилизируют плотные соединения и стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышение активности VEGF приводит к нарушению гематоретинального барьера, повышенной проницаемости сосудов, отеку сетчатки и неоваскуляризации.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^® (одна инъекция раз в месяц на протяжении шести месяцев), наблюдалась постоянная, быстрая и устойчивая ответная реакция в отношении морфологии (ТЦЗС по данным ОКТ). Улучшение среднего показателя ТЦЗС сохранялось на протяжении 24 недель во всех трех исследованиях (-457 микрон против -145 микрон в исследовании макулярного отека вследствие окклюзии центральной вены сетчатки COPERNICUS; -449 микрон против -169 микрон в исследовании макулярного отека вследствие окклюзии центральной вены сетчатки GALILEO; -280 микрон против -128 микрон в исследовании макулярного отек вследствие окклюзии ветвей центральной вены сетчатки VIBRANT). Это уменьшение ТЦЗС относительно исходного уровня сохранялось до конца каждого исследования (до недели 100 в исследовании COPERNICUS, недели 76 в исследовании GALILEO и недели 52 в исследовании VIBRANT).

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышенной проницаемостью сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

У пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^®, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2 типа, вскоре после начала лечения наблюдался быстрый и устойчивый морфологический ответ (ТЦЗС согласно оценке данных ОКТ).

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME наблюдались средние снижения ТЦЗС на OKT (-192.4 и -183.1 микрон на неделе 52 для групп Эйлеа^® 2Q8 и -66.2 и -73.3 микрон для контрольных групп соответственно). На временной точке 100 недель уменьшение поддерживалось на уровне -195.8 и -191.1 микрон для групп Эйлеа^® 2Q8 и -85.7 и -89.9 микрон для контрольных групп в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME соответственно.

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73.7% пациентов в исследовании VIVID^DME и у 98.3% пациентов в исследовании VISTA^DME. На 52-й неделе исследований улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS для групп Эйлеа^® 2Q8 наблюдалось у 27.7% и 29.1%, и для контрольных групп — у 7.5% и 14.3%. На 100-oй неделе соответствующие показатели наблюдались у 32.6% и 37.1% для групп Эйлеа^® 2Q8, и 8.2% и 15.6% — для контрольных групп.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых людей с патологической миопией. Она развивается как механизм заживления ран вследствие разрывов мембран Бруха и представляет собой наиболее опасное для зрения явление в патологической миопии.

В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^® (одна инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции в случае сохранения или рецидива заболевания) вскоре после начала лечения наблюдалось уменьшение ТЦЗС. Среднее изменение ТЦЗС от исходного уровня до 24-й недели было статистически значимым, в пользу лекарственного средства Эйлеа^® (-79 и -4 микрон для группы Эйлеа^® и контрольной группы соответственно). Уменьшение ТЦЗС относительно исходного уровня в группе 2 мг Эйлеа^® поддерживалось до 48-й недели. Кроме того, наблюдалось уменьшение среднего размера патологического участка ХНВ.

Клиническая эффективность и безопасность

Влажная ВМД

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (VIEW1 и VIEW2). В этих исследованиях суммарно приняли участие 2412 пациентов, безопасность оценивалась на 1817 пациентах, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^®. В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. В клинических исследованиях около 89% пациентов (1616/1817), рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63% (1139/1817) — в возрасте 75 лет или старше. В каждом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение лекарственного средства Эйлеа^® или ранибизумаба в одном из следующих режимов:

1) Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (2Q8);

2) Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели (2Q4);

3) Эйлеа^® 0.5 мг каждые 4 недели (0.5Q4);

4) Ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0.5Q4).

На втором году исследований пациенты продолжали получать лекарственные средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95.1% пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94.4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели. Было показано, что лечение с Эйлеа^® и ранибизумабом, применявшимся в дозе 0.5 мг каждые 4 недели, сопоставимо и клинически эквивалентно.

В исследовании VIEW2 на 52-ой неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95.6% пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94.4% пациентов, получавших ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели.

В обоих исследованиях было показано, что терапия лекарственным средством Эйлеа^® и ранибизумабом, применявшимся в дозе 0.5 мг каждые 4 недели, сопоставима и клинически эквивалентна.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.

Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й (первичный анализ) и 96-й неделе; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

Картинка с сайта: www.vidal.by

Рис. 1. Среднее изменение остроты зрения по сравнению с исходным состоянием на 96-й неделе для объединенных данных VIEW1 и VIEW2.

В анализе объединенных данных исследований VIEW1 и VIEW2 лекарственное средство Эйлеа^® продемонстрировало клинически значимые изменения относительно исходного уровня по заранее определенной вторичной конечной точке эффективности — шкале оценки изменения состояния зрения Национального офтальмологического института (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с таковой в опубликованных исследованиях, и соответствовала улучшению на 15 букв остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA).

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели. В течение второго года исследований ежемесячного введения инъекций нуждались 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась в ведении менее 1 инъекции с интервалом в 1 месяц.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Результаты эффективности во всех оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, расовая принадлежность, острота зрения на исходном уровне, тип поражения, размер поражения) в каждом исследовании и в объединенном анализе согласовывались с результатами в общих популяциях.

Исследование ALTAIR являлось 96-недельным многоцентровым, рандомизированным, открытым исследованием с участием 247 пациентов из Японии, которые ранее не получали терапию влажной ВМД, предназначенным для оценки эффективности и безопасности препарата Эйлеа^® при двух различных режимах дозирования с увеличением интервалов между введением доз (2-недельного и 4-недельного).

Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Эйлеа 2 мг в течение 3 месяцев, после чего следовала одна инъекция через следующие 2 месяца. На 16 неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы терапии: 1) препарат Эйлеа в режиме «лечить и увеличивать интервал» с 2-недельным интервалом и 2) препарат Эйлеа в режиме «лечить и увеличивать интервал» с 4-недельным интервалом. Решение об удлинении или сокращении интервала лечения принимали на основании визуальных и/или анатомических критериев, определяемых протоколом с максимальным интервалом лечения 16 недель для обеих групп.

Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение наилучшей корригированной остроты зрения (BCVA) по сравнению с исходной точкой к 52 неделе. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов с сохранением зрения (≥ 15 букв), и доля пациентов с повышением BCVA на 15 и более букв по сравнению с исходной точкой к 52 неделе.

На 52 неделе пациенты, получавшие терапию в режиме увеличения интервалов между введением доз с 2-недельным интервалом прибавили, в среднем, 9.0 букв от исходного уровня по сравнению с 8.4 буквами у пациентов из группы с 4-недельным интервалом [разница среднего по методу наименьших квадратов в буквах (95%-ный доверительный интервал (ДИ)): -0.4 (-3.8; 3.0), ANCOVA]. Доля пациентов, которые не потеряли ≥ 15 букв, в двух схемах лечения была сходной (96,7% в группе с 2-недельным интервалом и 95.9% в группе с 4-недельным интервалом). Доля пациентов, которые прибавили ≥ 15 букв на 52 неделе, составила 32.5% в группе с 2-недельным интервалом и 30.9% в группе с 4-недельным интервалом. Доля пациентов, у которых интервал лечения удлинился до 12 недель или более, составила 42.3% в группе с 2-недельным интервалом и 49.6% в группе с 4-недельным интервалом). Помимо этого, в группе с 4-недельными интервалами у 40.7% пациентов интервалы удлинились до 16 недель. В последний визит перед 52 неделей у 56.8% и 57.8% пациентов в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом соответственно последняя инъекция была запланирована с интервалом 12 недель или более.

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели, при этом среднее увеличение по сравнению с исходным состоянием в группе с 2-недельным интервалом введения составило 7.6 букв и 6.1 букв — в группе с 4-недельным интервалом введения. Доля пациентов, у которых интервал лечения удлинился до 12 недель или более, составила 56.9% в группе с 2-недельным интервалом и 60.2% в группе с 4-недельным интервалом. В последний визит перед 96 неделей у 64.9% и 61.2% пациентов в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом соответственно последняя инъекция была запланирована с интервалом 12 недель или более. В течение второго года исследований среднее количество инъекций, полученных пациентами в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом, составило соответственно 3.6 и 3.7 инъекций. За два года лечения пациенты получили в среднем 10.4 инъекций.

Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® при ОЦВС оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (COPERNICUS и GALILEO). В этих исследованиях суммарно приняли участие 358 пациентов, безопасность оценивалась на 217 пациентах, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^®. В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% (112/217) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18% (38/217) – в возрасте 75 лет или старше. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг лекарственного средства Эйлеа^® каждые 4 недели (2Q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в количестве 6 штук.

После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного средства Эйлеа^® в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией эффекта до 6 месяца, как в отношении остроты зрения, так и ТЦЗС. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 2.

Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе

1) SD: Standard Deviation, стандартное отклонение

2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа^® по потребности каждые 4 недели в течение периода с 24 до 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.

3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа^® 2 мг получали Эйлеа^® 2 мг по потребности каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.

4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа^® 2 мг получали Эйлеа^® 2 мг по потребности каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель

В исследовании GALILEO на исходном уровне в группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией составила 86.4% (n=89) и 79.4% (n=54) в группе плацебо. Перфузия в первичной конечной точке на 24-й неделе составила 91.8% (n=89) в группе Эйлеа^® и 85.5% (n=47) в группе плацебо. На 76-й неделе перфузия наблюдалась у 84.3% (n=75) пациентов в группе Эйлеа^® и 84.0% (n=42) в группе плацебо.

Картинка с сайта: www.vidal.by

Рис. 2. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO

В исследовании COPERNICUS на исходном уровне в группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией составила 67.5% (n=77) и 68.5% (n=50) в группе плацебо. Перфузия в первичной конечной точке на 24-й неделе составила 87.4% (n=90) в группе Эйлеа^® и 58.6% (n=34) в группе плацебо. На 100-й неделе перфузия наблюдалась у 76.8% (n=76) пациентов в группе Эйлеа^® и 78% (n=39) в группе плацебо. Пациенты в группе плацебо могли получать лекарственное средство Эйлеа^®, начиная с 24-й недели.

Благоприятное действие терапии лекарственным препаратом Эйлеа^® на зрительную функцию было схожим в подгруппах пациентов с перфузией и без перфузии на начальном уровне. Эффекты терапии во всех оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, расовая принадлежность, острота зрения на исходном уровне, статус перфузии сетчатки, продолжительность CRVO) в каждом исследовании в основном согласовывались с результатами, полученными в общей популяции.

В анализе объединенных данных исследований GALILEO и COPERNICUS лекарственный препарат Эйлеа^® продемонстрировал клинически значимые изменения относительно исходного уровня по заранее определенной вторичной конечной точке эффективности — шкале оценки изменения состояния зрения Национального офтальмологического института (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с таковой в опубликованных исследованиях, и соответствовала улучшению на 15 букв остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA).

Макулярный отек, развившийся вследствие ОВВС

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в т.ч. гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании суммарно принял участие 181 пациент, безопасность оценивалась на 91 пациентах, получавших терапию Эйлеа^®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% (53/91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% (21/91) – в возрасте 75 лет или старше. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й недели, при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию («резервное лазерное лечение»). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервную терапию лекарственным средством Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. На 24 неделе этот показатель в группе Эйлеа^® превосходил показатель в группе активного контроля.

Вторичной конечной точкой эффективности являлось изменение остроты зрения через 24 недели по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного препарата Эйлеа^®. Улучшение зрения происходило быстро и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 месяца, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.

Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение лекарственным средством Эйлеа^® (группа Активный контроль/ Эйлеа^® 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3. Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й неделе

1) SD: Standard Deviation, стандартное отклонение

2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа^® был увеличен до 8 в течение периода с 24 до 48 неделю.

3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие, по крайней мере, одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение лекарственным препаратом Эйлеа^® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения лекарственным средством Эйлеа^® — Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

Картинка с сайта: www.vidal.by

Рис. 3. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 52 в исследовании VIBRANT

На исходном уровне доля пациентов с перфузией в группе Эйлеа^® и группе лазера составила 60% и 68% соответственно. На неделе 24 эти показатели составили 80% и 67% соответственно. В группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией поддерживалась до конца 52-й недели. В группе лазерной терапии, в которой пациенты могли получать резервную терапию лекарственным препаратом Эйлеа^® с 24-й недели, доля пациентов с перфузией возросла до 78% к 52-й неделе.

ДМО

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (VIVID^DME и VISTA^DME). В этих двух исследованиях всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа^® (VIVID^DME и VISTA^DME). В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% (268/576) пациентов, рандомизированных в группы Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% (52/576) – в возрасте 75 лет и старше. Большинство пациентов, включенных в оба исследования, страдали диабетом 2 типа.

В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:

1) Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев (Эйлеа^® 2Q8);

2) Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа^® 2Q4);

3) лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).

Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа^® могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции – терапию лекарственным средством Эйлеа^®.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.

Подробное описание результатов исследований VIVID^DME и VISTA^DME приведено в таблице 4 и на рисунке 4.

Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й неделе в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME

1) После 5 первоначальных ежемесячных инъекций

Картинка с сайта: www.vidal.by

Рис. 4. Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME

Эффекты лечения в оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, раса, базовый уровень HbA1c, базовая острота зрения, перед анти- VEGF терапией) в каждом исследовании и в комбинированном анализе в целом согласуются с результатами в общей популяции.

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно, до участия в исследовании проходили анти-VEGF терапию с последующим отмывочным периодом продолжительностью 3 месяца или более. Эффекты от лечения в подгруппе пациентов, которые до начала участия в исследовании проходили терапию ингибитором VEGF, были аналогичны тем, которые наблюдаются у больных, которые до участия в исследовании не получали терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA^DME 217 (70.7%) пациентам, получавшим Эйлеа^®, выполнялись инъекции Эйлеа^® в оба глаза до недели 100; в исследовании VIVID^DME 97 (35.8%) пациентов, получавших Эйлеа^®, получали другую анти-VEGF терапию второго глаза.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Prrotocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе терапии афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9.2 инъекций, что схоже с полученным количеством доз в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME, в то время как общая эффективность в группе терапии афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13.3 букв, у 42% зрение улучшилось, по крайней мере, на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая АТЯ) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME.

Миопическая ХНВ

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Эйлеа^® у ранее не получавших лечение пациентов азиатской расы с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании с активным контролем. Суммарно 121 пациент принимал участие в испытании, эффективность была оценена на 90 пациентах. В исследование были включены пациенты в возрасте от 23 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследованиях по показанию миопической хориоидальной неоваскуляризации примерно 36 % (33/91) пациентов, рандомизированных в группы Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9/91) – в возрасте 75 лет и старше.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения Эйлеа^® в дозе 2 мг интравитреально или имитации инъекции в начале исследования с последующими дополнительными ежемесячными инъекциями при сохранении или рецидиве заболевания до 24-ой недели (первичная конечная точка). Начиная с 24-ой недели пациенты, изначально рандомизированные для получения имитации инъекции, имели право на получение первой инъекции Эйлеа^®. В последующем пациенты обеих групп имели право на дополнительную инъекцию Эйлеа^®, в случае сохранения или рецидива заболевания.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного средства Эйлеа^® для первичной конечной точки (изменение BCVA) и вторичной конечной точки (доля пациентов, у которых улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией составило не менее 15 букв) на 24-ой неделе по сравнению с исходным состоянием. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 48-ой недели.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 5.

Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR

Картинка с сайта: www.vidal.by

Рис. 5. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 48 в исследовании MYRROR

Интравитреально. Препарат Эйлеа^® предназначен только для введения в стекловидное тело.

Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.

Препарат Эйлеа^® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.

Неоваскулярная («влажная» форма) возрастная макулярная дегенерация («влажная» ВМД). Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Лечение препаратом Эйлеа^® начинают с введения трех последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по одной инъекции каждые два месяца. Контроль между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Макулярный отек развившийся вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС).

Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между двумя инъекциями должен быть не менее одного месяца.

Если не наблюдается улучшение остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа^® должно быть прекращено.

Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение трех и более последовательных ежемесячных инъекций.

Терапия может быть продолжена в обычном и удлиненном режиме при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента.

Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

Диабетический макулярный отек (ДМО). Рекомендованная доза препарата Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Терапию препаратом Эйлеа^® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца. Мониторинг между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов остроты зрения и анатомических показателей. График контрольных обследований составляется лечащим врачом.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа^® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа^®, не проводилось.

На основании доступных данных, коррекция дозы у таких пациентов не требуется.

Пожилой возраст. Соблюдение каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа^® не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа^® не показан к применению у данной группы пациентов.

Способ введения

Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток, салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента). Инъекционную иглу следует вводить на 3,5–4,0 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора — 0,05 мл. Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.

После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (например боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения). Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции. Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Извлекаемый объем флакона (100 мкл) не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентно 50 мкл, т.е. 2 мг афлиберцепта).

После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц, препарат нельзя применять.

Инструкции по использованию флакона

1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.

2. Присоединяют фильтровальную иглу 18 G, 5 мк, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.

3. Фильтровальную иглу вводят в центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.

4. Соблюдая правила асептики, извлекают все содержимое флакона с препаратом Эйлеа^® в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.

5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.

6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.

Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.

7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30 G × 1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.

8. Перед применением препарата Эйлеа^® удаляют пластиковый колпачок с иглы.

9. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.

10. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.

11. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.

Состав

1 мл препарата содержит:


Активное вещество:

афлиберцепт 40,000 мг.

Вспомогательные вещества:

натрия дигидрофосфата моногидрат 1,104 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,537 мг, натрия хлорид 2,338 мг, сахароза 50,000 мг, полисорбат 20 0,300 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Один флакон содержит 100 мкл раствора, что эквивалентно 4 мг афлиберцепта.

Фармакокинетика

Препарат Эйлеа® вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Всасывание

После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.
В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта (системная Сmax) в течение 1-3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через две недели после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Распределение

Средние максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50 % на животных моделях, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.
(Величина средней Сmax свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения как правило в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.

Метаболизм

Поскольку Эйлеа® — белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.

Выведение

Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Фармакокинетика у различных групп пациентов


Пациенты пожилого возраста

Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Дети

Препарат Эйлеа® не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.

Пациенты с нарушением функции почек

Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа®, не проводилось.
Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24 % — легкой степени, 15 % — умеренной степени и 1 % — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.
Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;
• активное тяжелое внутриглазное воспаление;
• беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода,
• возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• при лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить Эйлеа® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.) (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев (при лечении ОЦВС, ОВВС или ДМО));
• у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки.

Способ применения и дозы

Препарат Эйлеа® предназначен только для введения в стекловидное тело.
Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.
Препарат Эйлеа® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.
Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)
Рекомендованная доза препарата Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Лечение препаратом Эйлеа® начинают с введения трех последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по одной инъекции каждые два месяца. Контроля между инъекциями не требуется.
Через 12 месяцев лечения препаратом Эйлеа® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС))
Рекомендованная доза препарата Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между двумя инъекциями должен быть не менее одного месяца.
Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа® должно быть прекращено.
Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания, для этого необходимо проведение трех и более последовательных ежемесячных инъекций.
Терапия может быть продолжена в обычном и удлиненном режиме при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.
Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента.
Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Рекомендованная доза препарата Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Терапию препаратом Эйлеа® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца. Мониторинг между инъекциями не требуется.
Через 12 месяцев лечения препаратом Эйлеа® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов остроты зрения и анатомических показателей. График контрольных обследований составляется лечащим врачом.
Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа® следует прекратить.

Особые группы пациентов


Патенты с нарушением фуикиии печени и/или почек

Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа®, не проводилось.
На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется (см. раздел » Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа® не показан к применению у данной группы пациентов.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Перед использованием невскрытый флакон может храниться при температуре не выше 25 °С до 24 часов.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1(VEGFR-1) и 2(VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1).
Афлиберцепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; СНО) по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) иPIGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов.

Механизм действия

Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А) и плацентарный фактор роста (PIGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотактическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Побочные действия

2957 пациентов, принимавших участие в семи исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2356 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные нежелательные реакции, связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 2200 интравитреальных инъекции препарата Эйлеа® и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракту, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. раздел «Особые указания»).

Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере, у 5 % пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (24,9%), снижение остроты зрения (10,7%), боль в глазу (9,9%), повышение внутриглазного давления (7,1%), отслойку стекловидного тела (6,8%), плавающие помутнения стекловидного тела (6,6 %) и катаракту (6,6 %).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в семи исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Нечасто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны органа зрения

• Очень часто: кровоизлияния в сетчатку, снижение остроты зрения.
• Часто: разрыв пигментного эпителия сетчатки*, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, кортикальная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отек роговицы, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, боль в глазу, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек век, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока.
• Нечасто: слепота, эндофтальмит**, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение век, взвесь форменных элементов крови в передней камере.
• Редко: ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях III фазы при влажной ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа®.
Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) является нежелательным явлением, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF.Теоретически существует риск артериальной тромбоэмболии после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
В соответствии с критериями Рабочей Группы Специалистов по Антиагрегантной Терапии (Antiplatelet Trialists’ Collaboration), под термином АТЭ подразумеваются инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода, смерть вследствие нарушений кровообращения (в том числе синдром внезапной необъяснимой смерти).
Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию влажная ВМД (VIEW I и VIEW2) за 96 недель исследования составляла 3,3% (суммарно 60 из 1824) в группе пациентов, получавших препарат Эйлеа®, по сравнению с 3,2 % (19 из 595) у пациентов, получавших ранибизумаб (см. раздел «Фармакодинамика»). Соответствующая величина в исследованиях III фазы по показанию ДМО (VISTA-DME и VIVID-DME) за первые 52 недели исследования составляла 3,3 % (19 из 578) в группе пациентов, получавших препарат Эйлеа®, по сравнению с 2,8 % (8 из 287) в контрольной группе (см. раздел » Фармакодинамика»).
Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию ОЦВС (GALILEO и COPERNICUS) за 76/100 недель исследования составляла 0,6% (2 из 317) у пациентов, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Эйлеа®, по сравнению с 1,4% (2 из 142) в группе пациентов, которым проводилась только имитация инъекций (см. раздел «Фармакодинамика»), в то время как в исследовании III фазы по показанию ОВВС (VIBRANT) за 52 недели исследования эта величина составляла 0 % (0 из 92) у пациентов, получавших лечение препаратом Эйлеа®, по сравнению с 2,2 % (2 из 92) в контрольной группе (см. раздел «Фармакодинамика»). Один из этих пациентов контрольной группы получал резервное лечение препаратом Эйлеа®.
Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа® обладает иммуногенным потенциалом.

Взаимодействие

Исследований в отношении лекарственных взаимодействий не проводилось.
Сочетанное применение фотодинамической терапии (ФДТ) вертепорфином и препарата Эйлеа® не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.

Особые указания:


Реакции, обусловленные интравитреалъным введением

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. раздел «Побочное действие»). При введении препарата Эйлеа® всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после интравитреальных инъекций, включая инъекции препарата Эйлеа® (см. раздел «Побочное действие»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить Эйлеа® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенностъ

Поскольку препарат Эйлеа® представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. раздел «Побочное действие»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.

Системные эффекты

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в том числе кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВВС или ДМО с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 месяцев перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее

Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО, следует принять во внимание следующее:
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.
Отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Эйлеа® с другими анти-VEGF препаратами (системными или глазными).
Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF терапии влажной ВМД, включают распространенную и/или локализованную в верхних отделах сетчатки отслойку пигментного эпителия. В начале терапии препаратом Эйлеа® следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.
Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3 или 4 стадии от лечения следует воздержаться.
В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.
От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:

• снижения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения;
• субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥ 50 % от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.
Препарат Эйлеа® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции с ограниченными данными

Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина более 12 %, у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.
Применение препарата Эйлеа® у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы не изучалось. Опыт лечения препаратом Эйлеа® пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Данные, полученные из доклинических исследований

В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты препарата наблюдались только при системных экспозициях, существенно превышающих максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.
Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.
Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению внутриглазного давления.

Лечение

В случае передозировки следует контролировать внутриглазное давление, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Применение препарата Эйлеа® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем ли работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя