Будесонид ммх 9 мг инструкция

Оригинальная статья

Будесонид ММХ в лечении язвенного колита. Реальная клиническая практика

Макарчук П.А.1 • Бриткина О.С.1 • Белоусова Е.А.

Макарчук Павел Александрович —

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения гастроэнтерологии1

* 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация. Тел.: +7 (926) 623 51 11. E-mail: [email protected] Бриткина Ольга Сергеевна — мл. науч. сотр. отделения гастроэнтерологии1 Белоусова Елена Александровна — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии, заведующая кафедрой гастроэнтерологии1; ORCID: https://orcid. org/0000-0003-4523-3337

1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

Обоснование. Традиционное лечение легкого и среднетяжелого язвенного колита (ЯК) включает препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) для перорального и ректального введения, а при их неэффективности рекомендуются системные глюкокортикостероиды. Большим недостатком системных стероидов при их высокой эффективности считаются тяжелые побочные эффекты и развитие гормо-нозависимости, что требует отмены препарата. Основные цели лечения ЯК — достижение клинической и эндоскопической ремиссии, отказ от стероидной терапии. Появление нового топического стероида для лечения ЯК -таблетированного мультиматричного (ММХ) будесонида (препарат Кортимент) позволяет расширить лечебный арсенал, в ряде случаев отказаться от применения системных препаратов, избежать их побочных эффектов и добиться необходимых целей лечения. Цель — оценить эффективность топического стероида буде-сонида ММХ для индукции ремиссии при ЯК в реальной клинической практике. Материал и методы. Проведен анализ 122 специально разработанных карт, заполненных в период с сентября 2018 по март 2019 г. в лечебных учреждениях Московской, Воронежской и Липецкой областей, Краснодарского и Красноярского края. В карты были внесены деперсонифицированные данные пациентов с ЯК, получавших будесонид ММХ (препарат Кортимент). Учитывались результаты лечения при разной тяжести и протяженности ЯК и в зависимости от назначения будесонида

ММХ в виде монотерапии или в комбинации с ректальным введением препаратов 5-АСК. Критерием оценки эффективности терапии было достижение клинико-эндоскопической ремиссии. Результаты. Общая эффективность по достижению положительной динамики клинических параметров (улучшение / ремиссия) через 4 недели лечения составила в целом 95% (118 больных), клиническая ремиссия была индуцирована у 42,6% (52 пациента). Положительная эндоскопическая динамика в тот же срок (улучшение / ремиссия) отмечена у 93% (60 больных), а эндоскопическая ремиссия достигнута в 24,1% (21 пациент) случаев. Заключение. Применение будесонида ММХ позволяет быстро достичь клинического улучшения или клинической ремиссии у большинства пациентов с легким и среднетяжелым ЯК преимущественно с левосторонним поражением.

Ключевые слова: язвенный колит, индукция ремиссии, топические стероиды, будесонид ММХ

Для цитирования: Макарчук ПА, Бриткина ОС, Белоусова ЕА. Будесонид ММХ в лечении язвенного колита. Реальная клиническая практика. Альманах клинической медицины. 2019;47(6):505-10. аок 10.18786/2072-0505-2019-47-064.

Поступила 21.10.2019; доработана 01.11.2019; принята к публикации 05.11.2019; опубликована онлайн 05.12.2019

Язвенный колит (ЯК) — хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки на разном протяжении. ЯК отличает диффузный характер воспаления в пределах пораженного участка толстой

кишки и обязательное вовлечение в патологический процесс прямой кишки [1, 2].

Согласно Монреальской классификации и существующим клиническим рекомендациям, основными характеристиками ЯК считаются характер течения (форма) заболевания (острая,

рецидивирующая, непрерывная), протяженность воспалительного процесса в толстой кишке (проктит, левосторонний колит, тотальный колит), тяжесть течения заболевания (легкая, средняя, тяжелая) [1, 3].

Цели лечения ЯК в настоящее время определены стратегией «Treat-to-target» (Т2Т), что означает «лечение до достижения цели» [4, 5]. Эта концепция направлена на достижение долгосрочного эффекта лечения, снижение риска осложнений и инвалидизации у пациентов с хроническими заболеваниями. В соответствии со стратегией Т2Т при ЯК, главной целью лечения должно быть достижение клинико-эндоскопической ремиссии. Клиническая ремиссия оценивается пациентом по критерию PRO (англ. patient-reported outcome) и выражается отсутствием крови в стуле и нормализацией стула. Эндоскопическая ремиссия оценивается по эндоскопическому индексу Мейо, где «0 баллов» — оптимальная цель, «1 балл» — минимальная необходимая цель терапии. Значимой целью является отказ от глюкокортикостероидов (ГКС) и поддержание клинико-эндоскопической ремиссии без них.

Выбор терапии ЯК определяется рядом параметров: протяженностью воспалительного процесса, тяжестью заболевания, частотой ре-цидивирования, эффективностью предыдущей терапии, безопасностью и доказанной эффективностью выбранных средств, риском развития осложнений.

Лекарственные препараты, зарегистрированные в России для лечения ЯК, включают в настоящее время четыре группы: препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), ГКС, им-муносупрессоры, генно-инженерные биологические препараты и «малые молекулы» -ингибиторы янус-киназы.

Препараты 5-АСК (сульфасалазин и месала-зин) используются в лечении легких и среднетя-желых форм ЯК разной протяженности для индукции и поддержания ремиссии перорально или ректально. Системные ГКС — препараты первой линии при тяжелом ЯК, но назначаются также при среднетяжелом и даже легком течении в случаях неэффективности месалазина. Однако их применение сопровождается широким спектром тяжелых, часто необратимых побочных эффектов, поэтому всегда негативно воспринимается пациентами [6]. Одна из главных целей стратегии Т2Т — избежать назначения системных ГКС [4].

Появление новых технологий позволило создать препарат будесонид ММХ — топический ГКС с мультиматричной оболочкой. Технология

ММХ обеспечивает равномерное пролонгированное распределение препарата по всей длине толстой кишки, способствуя достаточной лечебной концентрации препарата во всех отделах. Благодаря своей структуре препарат почти не всасывается из кишки, что позволяет избежать побочных эффектов, свойственных системным ГКС, и определяет преимущества топического стероида. Кроме того, технология ММХ защищает активные субстанции от кислотной среды и ферментов верхних отделов желудочно-кишечного тракта [7]. Будесонид ММХ (препарат Кортимент) зарегистрирован для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК любой протяженности, но малоэффективен при тяжелом ЯК. Рекомендуемая доза — 9 мг/сут в течение 8-10 недель с последующим снижением дозы с приемом через день в течение 2-3 недель.

Цель исследования — оценить эффективность топического стероида препарата будесонида ММХ для индукции ремиссии при ЯК в реальной клинической практике.

Материал и методы

Для оценки эффективности препарата были разработаны специальные карты для заполнения врачами, в которые вносились деперсонифици-рованные данные о пациентах с ЯК, получающих будесонид ММХ (препарат Кортимент). В карту были включены вопросы о демографических характеристиках больных, протяженности и тяжести течения ЯК, показаниях к назначению будесо-нида ММХ и схемах лечения, включая будесонид ММХ и другие препараты. В период с сентября 2018 по март 2019 г. были заполнены и проанализированы 122 такие карты из разных лечебных учреждений Московской, Воронежской и Липецкой областей, Краснодарского и Красноярского края. Оценка эффективности проводилась через 4 недели от начала приема препарата. Критериями эффективности в соответствии со стратегией Т2Т были достижение клинического ответа или ремиссии по критерию PRO и эндоскопическое улучшение / ремиссия [4].

Характеристика пациентов. В анализ были включены данные по 122 пациентам, соотношение мужчин и женщин составило 67:55, средний возраст — 33,4 ± 10,3 года. У 62 больных был тотальный ЯК, у 60 — левосторонний. В исследуемой группе преобладали пациенты со среднетяжелой формой ЯК — 103 человека, тяжелая форма была отмечена у 7 и легкая — у 12 пациентов.

Основным показанием к назначению будесо-нида ММХ в 51% случаев (63 больных) послужила

Общая эффективность будесонида ММХ при язвенном колите

Количество пациентов, абс. (%) Эффективность терапии

улучшение ремиссия без эффекта

Клиническая динамика (n = 122) 64 (52,5) 52 (42,6) 6 (4,9)

Эндоскопическая динамика (n = 87) 60 (69) 21 (24,1) 6 (6,9)

неэффективность применяемых ранее препаратов 5-АСК. У 19% (23 больных) при назначении системных ГКС быстро развились побочные эффекты, в связи с чем они были заменены на будесонид ММХ. Как средство первой линии терапии ЯК будесонид ММХ был назначен 2% (3 пациентам). Следует отметить, что в 21% случаев (26 больных) будесонид ММХ назначался при неэффективности системных ГКС, в 5% (6 случаев) — при неэффективности иммуносупрессоров, что не является показаниями для назначения препарата.

В качестве монотерапии будесонид ММХ был назначен 28% (34 пациентам), остальные 72% (88 больных) получали данный препарат в комбинации с ректальными формами 5-АСК согласно существующим клиническим рекомендациям [1, 2].

Будесонид ММХ (Кортимент) назначали по 9 мг в сутки в соответствии с инструкцией по применению препарата.

Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 13.2 (Dell. inc., США). Для обобщения и оценки демографических непрерывных и дискретных переменных применяли методы описательной статистики. Количественные переменные были описаны с использованием средних значений и стандартного отклонения. Качественные переменные характеризовались абсолютной и относительной (%) частотой. Сравнение качественных переменных в двух независимых группах проводили с помощью критерия х2.

Результаты

На фоне терапии будесонидом ММХ через 4 недели более чем у половины (64 больных) было отмечено клиническое улучшение, проявляющееся уменьшением количества крови в стуле и снижением его частоты. Клинической ремиссии достигли 52 больных, у 6 пациентов терапия будесони-дом ММХ была неэффективна (таблица).

Эндоскопический контроль воспалительных изменений через 4 недели проводили 87 пациентам. Из них у подавляющего большинства (60 пациентов) было отмечено эндоскопическое

улучшение, у 21 эндоскопическая ремиссия и у 6 пациентов — отсутствие положительной динамики.

Рассматривалась взаимосвязь между эффективностью терапии и тяжестью ЯК. Лишь один из 7 пациентов с тяжелым ЯК ответил на лечение будесонидом ММХ через 4 недели, у остальных терапия была неэффективна. Среди пациентов с легкой формой заболевания клинической ремиссии достигло большинство (84%, 10 больных), а при среднетяжелом ЯК — 41% (42 больных), различия были статистически значимы (рис. 1).

Была проанализирована зависимость эффективности будесонида ММХ от протяженности ЯК. Так, при левостороннем ЯК все больные (60 человек) достигли положительной динамики в отношении клинических симптомов, причем 63% из них (38 больных) достигли клинической ремиссии. Среди больных тотальным ЯК около 10% (6 больных) не ответили на лечение, клиническая ремиссия отмечена в статистически менее значимом проценте случаев, чем при левостороннем колите (рис. 2).

Не было выявлено статистически значимой разницы в эффективности будесонида ММХ в зависимости от терапии в моно- или комбинированном режиме. Клинической ремиссии достигли 15 (44%) пациентов на монотерапии и 37 (42%) пациентов на комбинированной терапии (р > 0,05).

100 80 60 40 20 0

о о о

Язвенный колит:

среднетяжелый I тяжелый

Улучшение Ремиссия Без эффекта

Рис.

• p <

. 1. Эффективность будесонида ММХ в зависимости от тяжести язвенного колита; 0,05

МакарчукПА, Бриткина О.С., Белоусова ЕА. Будесонид ММХ в лечении язвенного колита. Реальная клиническая практика

507

80 |-

60

с

о о о

40

20

Язвенный колит: I левосторонний ■ тотальный

Улучшение

Ремиссия Без эффекта

Рис. 2. Эффективность будесонида ММХ в зависимости от протяженности язвенного колита; * р < 0,05

Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей, нежелательных явлений не было зарегистрировано ни в одном случае.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало высокую эффективность будесонида ММХ для индукции ремиссии при легком и среднетяже-лом течении ЯК, то есть как раз при тех показаниях, для которых препарат зарегистрирован. Общая эффективность по достижению положительной динамики клинических параметров (улучшение / ремиссия) через 4 недели лечения составила в целом 95%, клиническая ремиссия была индуцирована у 42,6% пациентов. Положительная эндоскопическая динамика (улучшение / ремиссия) в тот же срок составила 93%, эндоскопическая ремиссия была достигнута у 24,1%. Учитывая небольшой срок наблюдения — всего 4 недели — эти результаты можно оценить как очень хорошие. Обращает на себя внимание, что частота клинической ремиссии через 4 недели была вдвое выше частоты эндоскопической ремиссии: 42,6 и 24,1% соответственно. Это объясняется тем, что эндоскопическая ремиссия, как правило, значительно отстает от клинической. Следует отметить, что 6 больных, у которых прием будесонида ММХ был неэффективен, — это пациенты с тяжелым тотальным ЯК с развитием гормонозависимо-сти и отсутствием ответа на иммуносупрессо-ры. Таким пациентам назначение будесонида ММХ не показано, в подобных случаях следует рассматривать назначение генно-инженерных биологических препаратов. Таким образом, 6 больным была назначена менее эффективная терапия, чем они получали до этого, что объясняет отсутствие у них эффекта от приема буде-сонида ММХ.

Опубликовано лишь небольшое количество работ по будесониду ММХ, поэтому наши результаты трудно было сравнить с другими. Существуют три публикации с результатами базовых исследований CORE I и CORE II [8-10], один кокранов-ский обзор [11] и одна недавняя статья с результатами реальной клинической практики [12]. В базовых исследованиях оценивали эффективность индукции ремиссии ЯК будесонидом ММХ на 8-й неделе приема. Клинико-эндоскопическая ремиссия в данном исследовании была достигнута в 17,7% случаев, в то время как в нашей работе на 4-й неделе — в 24,1% случаев (р < 0,05). В исследованиях CORE I и CORE II клиническое улучшение на 8-й неделе было отмечено у 37%, а эндоскопическое — у 41,8% больных. В нашем исследовании эти показатели на 4-й неделе составили 52,5 и 69% соответственно. Сравнивать эти данные было бы некорректно из-за абсолютно разного дизайна исследований, но хотелось бы обратить внимание на общую тенденцию. Наши данные подтверждают вывод базовых исследований об эффективности, безопасности и хорошей переносимости будесонида ММХ для индукции ремиссии при легком и среднетяжелом ЯК. В ко-крановском обзоре [11] делается общий вывод об эффективности перорального будесонида MMX в суточной дозе 9 мг для индукции ремиссии при активном ЯК, особенно у пациентов с левосторонним поражением при наличии или в отсутствие одновременной 5-АСК терапии, что полностью соответствует нашим результатам. Вместе с тем авторы обзора обращают внимание на то, что уровень доказательности недостаточный и требуются дополнительные исследования в этой области. Наиболее интересно сравнить наши результаты с данными последнего многоцентрового наблюдательного проспективного когортного исследования будесонида ММХ в реальной клинической практике, которое было проведено в странах Европы, Израиле и Канаде и включало 326 пациентов с легким и среднетя-желым ЯК [12]. Первичной конечной точкой этой работы было достижение положительной клинической динамики по клиническому индексу активности ЯК, что было достигнуто у 60% пациентов, причем полное исчезновение симптомов (нормализация стула и исчезновение крови) отмечено у 45% больных (в нашем исследовании -у 42,6%). Примечательно, что срок до наблюдаемого улучшения составил в среднем 30 (28-36) дней, что соответствует нашему сроку наблюдения. Эндоскопическую ремиссию в этом исследовании не оценивали.

0

Заключение

Таким образом, по результатам нашей работы

можно констатировать следующее:

• применение будесонида ММХ (препарат Кортимент) позволяет быстро достичь клинической ремиссии почти у 43% пациентов, а клинического улучшения — более чем у половины больных с легким и среднетяжелым ЯК преимущественно с левосторонним поражением;

• улучшение наблюдается уже через 4 недели лечения будесонидом ММХ;

эндоскопическая ремиссия через 4 недели отмечена у половины пациентов, достигших в эти сроки клинической ремиссии; дополнительное ректальное применение препаратов 5-АСК не повышает эффективность лечения будесонидом ММХ; практические врачи недостаточно ориентированы в показаниях к назначению будесонида ММХ и его месте в терапии ЯК, так как назначают препарат при тяжелом, гормонозависи-мом течении заболевания или при неэффективности иммуносупрессоров ф

Дополнительная информация

Конфликт интересов

П.А. Макарчук получал вознаграждения за лекции и консультации от компаний UCB, Abbvie, «НоваМедика». Е.А. Белоусова получала вознаграждения за лекции и консультации от компаний Janssen Pharmaceutica Johnson & Johnson, Pfizer, UCB, MSD, Abbvie, Takeda, «НоваМедика». О.С. Бриткина заявляет об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

П.А. Макарчук — разработка дизайна исследования, сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание и редактирование текста; О.С. Бриткина — анализ результатов, статистическая обработка данных, написание первоначального текста, редактирование текста; Е.А. Белоусова — разработка, концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация результатов исследования, написание и редактирование текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Литература / References

1. Ивашкин ВТ, Шелыгин ЮА, Абдулганиева ДИ, Абдулхаков РА, Алексеева ОП, Ачкасов СИ, Барановский АЮ, Белоусова ЕА, Головен-ко ОВ, Григорьев ЕГ, Костенко НВ, Лапина ТЛ, Маев ИВ, Москалев АИ, Низов АА, Николаева НН, Осипенко МФ, Павленко ВВ, Парфенов АИ, Полуэктова ЕА,Румянцев ВГ, Ти-мербулатов ВМ, Тертычный АС, Ткачев АВ, Трухманов АС, Халиф АЛ, Хубезов ДА, Чаш-кова ЕЮ, Шифрин ОС, Щукина ОБ. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(1):48-65. [Ivash-kin VT, Shelygin YuA, Abdulganiyeva DI, Ab-dulkhakov RA, Alekseyeva OP, Achkasov SI, Ba-ranovsky AYu, Belousova YeA, Golovenko OV, Grigor’yev YeG, Kostenko NV, Lapina TL, Ma-yev IV, Moskalev AI, Nizov AA, Nikolayeva NN, Osipenko MF, Pavlenko VV, Parfenov AI, Poluektova YeA, Rumyantsev VG, Timerbula-tov VM, Tertychny AS, Tkachev AV, Trukhman-ov AS, Khalif AL, Khubezov DA, Chashko-va YeYu, Shifrin OS, Schukina OB. Guidelines of the Russian gastroenterological association and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis in adults. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;25(1): 48-65. Russian.]

2. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Barreiro-de Acosta M, Burisch J, Gecse KB, Hart AL, Hindryckx P, Langner C, Limdi JK, Pellino G, Zagórowicz E, Raine T, Harbord M, Rieder F; European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis. 2017;11 (6):649-70. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjx008.

3. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus EV Jr, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Ver-meire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gas-troenterol. 2005;19 Suppl A:5A-36A. doi: 10.1155/2005/269076.

4. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, Rein-isch W, Bemelman W, Bryant RV, D’Haens G, Dotan I, Dubinsky M, Feagan B, Fiorino G, Gearry R, Krishnareddy S, Lakatos PL, Loftus EV Jr, Marteau P, Munkholm P, Murdoch TB, Ordás I, Panaccione R, Riddell RH, Ruel J, Rubin DT, Samaan M, Siegel CA, Silverberg MS,

Stoker J, Schreiber S, Travis S, Van Assche G, Danese S, Panes J, Bouguen G, O’Donnell S, Pariente B, Winer S, Hanauer S, Colombel JF. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target. Am J Gastroenterol. 2015;110(9):1324-38. doi: 10.1038/ ajg.2015.233.

5. Ungaro R, Colombel JF, Lissoos T, Peyrin-Bir-oulet L. A Treat-to-Target Update in Ulcerative Colitis: A Systematic Review. Am J Gastroenterol. 2019;114(6):874-83. doi: 10.14309/ ajg.0000000000000183.

6. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology. 2001;121(2):255-60. doi: 10.1053/gast.2001.26279.

7. Lichtenstein GR Budesonide Multi-matrix for the Treatment of Patients with Ulcerative Colitis. Dig Dis Sci. 2016;61(2):358-70. doi: 10.1007/s10620-015-3897-0.

8. Sandborn WJ, Travis S, Moro L, Jones R, Gautille T, Bagin R, Huang M, Yeung P, Ballard ED 2nd. Once-daily budesonide MMX® extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology. 2012;143(5): 1218-26.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2012.08.003..

9. Travis SP, Danese S, Kupcinskas L, Alexeeva O, D’Haens G, Gibson PR, Moro L, Jones R,

МакарчукП.А., Бриткина О.С., Белоусова Е.А. Будесонид ММХ в лечении язвенного колита. Реальная клиническая практика

509

Almanac of Clinical Medicine. 2019; 47 (6): 505-510. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-064

Ballard ED, Masure J, Rossini M, Sandborn WJ. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut. 2014;63(3):433-41. doi: 10.1136/gut-jnl-2012-304258.

10. Sandborn WJ, Danese S, D’Haens G, Moro L, Jones R, Bagin R, Huang M, David Ballard E, Masure J, Travis S. Induction of clinical and colonoscopic remission of mild-to-moderate

ulcerative colitis with budesonide MMX 9 mg: pooled analysis of two phase 3 studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(5):409-18. doi: 10.1111/apt.13076.

11. Sherlock ME, MacDonald JK, Griffiths AM, Steinhart AH, Seow CH. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 201;(10):CD007698. doi: 10.1002/14651858. CD007698.pub3.

12. Danese S, Hart A, Dignass A, Fiorino G, Louis E, Bonovas S, D’Haens G, Dotan I, Rogler G, Paridaens K, Peyrin-Biroulet L. A multicentre prospective cohort study assessing the effectiveness of budesonide MMX® (Corti-ment®MMX®) for active, mild-to-moderate ulcerative colitis. United European Gastroenterology Journal. United European Gastroenterology Journal. 2019;7(9):1171-82. doi: 10.1177/2050640619864848.

Budesonide ММХ in the treatment of ulcerative colitis: real world clinical practice

P.A. Makarchuk1 • O.S. Britkina1 • E.A. Belousova1

Rationale: Mild and moderate ulcerative colitis (UC) is conventionally treated with oral and rectal 5-aminosalicylic acid (5-ASA) formulations and, if ineffective, with systemic glucocorticosteroids. A huge disadvantage of systemic steroids is that with highly efficacy they have severe side effects and the development of hormone-dependency requiring their withdrawal. The main goal of UC treatment is to achieve clinical and endoscopic remission, and possibility to stop steroids. The introduction of multimatrix (MMX) budesonide (Cortiment®), a new topical steroid for UC treatment, widens the therapeutic armamentarium and allows in some cases to refrain from systemic agents, avoiding their side effects and achieving the necessary treatment goals. Aim: To evaluate the efficacy of topical steroid budesonide MMX for remission induction of UC in the real clinical practice. Materials and methods: We have analyzed 122 specially designed case report forms filled in from September 2018 to March 2019 in healthcare centers of Moscow, Voronezh, Lipetsk, Krasnodar, and Krasnoyarsk Regions of Russian Federation. The case report forms included anonymized data on the UC patients treated with budesonide MMX. The results of treatment were analyzed for various severity and extension of UC and depending on budesonide

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

MMX monotherapy or combined therapy with rectal 5-ASA formulations. Treatment was considered effective if clinical and endoscopic remission was achieved. Results: Total efficacy in terms of improvement of clinical parameters (improvement / remission) after 4 weeks of treatment was 95% (118 patients), with clinical remission induced in 42.6% (52 patients). Positive changes over time in the endoscopic findings (improvement / remission) within the same time period were observed in 93% (60 patients), with endoscopic remission in 24.1% (21 patients). Conclusion: Budesonide MMX allows for a rapid clinical improvement and/or clinical remission in the majority of the patients with mild and moderate UC of predominantly left-sided location.

Key words: ulcerative colitis, remission induction, topical steroids, budesonide MMX

For citation: Makarchuk PA, Britkina OS, Belousova EA. Budesonide MMX in the treatment of ulcerative colitis: real world clinical practice. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(6):505-10. doi: 10.18786/20720505-2019-47-064.

Received 21 October 2019; revised 1 November 2019; accepted 5 November 2019; published 5 December 2019

Pavel A. Makarchuk — MD, PhD, Senior Research Fellow, Department of Gastroenterology1 * 61/2-9 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (926) 623 51 11. E-mail: [email protected]

Ol’ga S. Britkina — Junior Research Fellow,

Department of Gastroenterology1

Elena A. Belousova — MD, PhD, Professor, Head of

Department of Gastroenterology, Head of Chair of

Gastroenterology1; ORCID: https://orcid.org/0000-

0003-4523-3337

Conflict of interests

P.A. Makarchuk has received lecture and consultancy fees from UCB, AbbVie, NovaMedica. E.A. Belousova has received lecture and consultancy fees from Janssen Pharmaceutica Johnson & Johnson, Pfizer, UCB, MSD, AbbVie, Takeda, NovaMedica. O.S. Britkina declares no conflict of interests.

Authors’ contributions

P.A. Makarchuk, the study design, data collection, management and analysis, text writing and editing; O.S. Britkina, analysis of the results, statistics, initial text writing, text editing; E.A. Belousova, the study concept and design, analysis and interpretation of the study results, text writing and editing. All the authors have contributed significantly to the study conduct and preparation of the paper, have read and approved its final version before the publication.

1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation

Кортимент — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003015

Торговое наименование препарата

Кортимент

Международное непатентованное наименование

Будесонид

Лекарственная форма

таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Активное вещество — будесонид 9,0 мг;

вспомогательные вещества: стеариновая кислота 10,0 мг, лецитин соевый 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 156,0 мг. гидроксиполипропилцеллюлоза 60,0 мг, лактозы моногидрат 50,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0, магния стеарат 3,0 мг; оболочка таблетки: метакриловой кислоты сополимер, тип А 8,0 мг. метакриловой кислоты сополимер, тип В 8,0 мг, тальк 7,9 мг. титана диоксид 4.5 мг, триэтилиитрат 1.6 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «МХ9» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Глюкокортикостероид

Код АТХ

R03BA02

Фармакодинамика:

Механизм действия

Точный механизм действия будесонида при лечении язвенного колита полностью не установлен. Будесонид ингибирует многие воспалительные процессы, включая выработку цитокина, активацию клеток воспалительного инфильтрата и экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных и эпителиальных клетках. В дозах, которые клинически соответствуют преднизолону, будесонид вызывает значительно меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и оказывает меньшее воздействие на воспалительные маркеры.

Данные клинических фармакологических и фармакокинетических исследований указывают на то, что механизм действия препарата Кортимент в виде таблеток основан на местном действии в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Будесонид является глюкокортикостероидом с противовоспалительными, противоаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами.

Технология пролонгированного высвобождения ММХ характеризуется многоматричной структурой, покрытой желудочно-резистентной оболочкой, которая растворяется в кишечных жидкостях с уровнем pH выше 7.

При применении таблетки будесонида гастропротекторный слой защищает ее при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку в нижнюю часть кишечника. Когда защитный слой растворяется, кишечная жидкость вступает в контакт с матрицей гидрофильных полимеров, которая начинает набухать до образования вязкой матрицы геля. Растворитель, который проникает через матрицу геля, высвобождает действующее вещество из липофильных матриц. Будесонид затем высвобождается в кишечник с контролируемой скоростью по мере прохождения по всей толстой кишке.

Будесонид является глюкокортикоидом, который успешно используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Он оказывает более сильное местное противовоспалительное действие по сравнению со многими другими глюкокортикоидами, но не снижает уровни кортизола в такой же степени, что и метилпреднизолон, преднизолон или гидрокортизон. Его аффинность к глюкокортикоидному рецептору приблизительно в 200 раз выше, чем у гидрокортизона, и примерно в 15 раз превышает аффинность преднизолона.

Педиатрическая популяция

Кортимент не изучался у педиатрической популяции.

Фармакокинетика:

Абсорбция:

После перорального приема обычного микронизированного соединения поглощение, по всей видимости, было полным. Большая пропорция несформулированного лекарственного средства абсорбируется из подвздошной и восходящей ободочной кишки.

Приблизительно 90% будесонида метаболизируется в печени при «первом прохождении» и только около 10% составляет системная доступность. Максимальные концентрации будесонида в плазме крови составляют примерно 1,3-1,8 и г/мл через 13-14 часов после применения. Совместное применение препарата Кортимент в виде таблеток с едой не оказало клинически значимого воздействия на поглощение. Было продемонстрировано, что не существует возможности аккумуляции лекарственного средства при многократном применении.

Распределение:

Будесонид имеет высокий объем распределения (около 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 85-90%.

Метаболизм:

Будесонид подвергается экстенсивной биотрансформации в печени с образованием метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов, 6β-гидроксибудесонид и 16α-гидрокси-преднизолон, не превышает 1% от активности самого будесонида. Метаболизм будесонида преимущественно опосредован изоферментом CYP3A, подсемейство цитохрома Р450.

Выведение:

Скорость выведения будесонида ограничивается степенью поглощения. Будесонид демонстрирует высокий системный клиренс (около 1,2 л/мин).

Показания:

Препарат Кортимепт применяется для индукции ремиссии у пациентов с легким или умеренным активным язвенным колитом.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозогалактозная мальабсорбция;

— цирроз печени;

— инфекционные заболевания кишечника;

— период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет.

С осторожностью:

С осторожностью назначают пациентам с диагностированными нарушениями функции печени и почек.

Наиболее тщательно проводится оценка рисков, связанных с назначением ГКС, в том числе препарата Кортимепт, среди пациентов с потенциальным риском развития осложнений, связанных с применением стероидов (пациенты с сахарным диабетом, гипертензией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, остеопорозом, глаукомой или катарактой). До перевода пациентов с системных стероидов на Кортимент следует учесть вероятные осложнения, обусловленные снижением системного уровня стероидов, и оценить целесообразность постепенной отмены системных ГКС.

Назначение препарата Кортимент может привести к обострению воспалительной реакции у пациентов с наличием инфекционной патологии, снижению иммунного ответа на вакцины.

С осторожностью назначают пациентам с сопутствующими верифицированными психическими расстройствами либо при наличии психических заболеваний у родственников первой степени.

Следует учитывать риски лекарственного взаимодействия при одновременном назначении препарата Кортимент с препаратами, способными усиливать системное воздействие таблеток будесонида (кетоконазол, грейпфрутовый сок и др).

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении ингаляционного будесонида у большого количества женщин в период беременности не указывают на какие-либо нежелательные явления. Хотя нет данных об исходах беременностей после перорального применения, биодоступность после такого приема является низкой. В ходе экспериментов у животных, при высокой степени воздействия, кортикостероиды были признаны вредоносными. Препарат Кортимент следует принимать в период беременности только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью

Будесонид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Учитывая быстрый клиренс будесонида из крови, ожидается, что воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет небольшим. Тем не менее, подтверждающие данные отсутствуют. Должно быть принято решение прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от лечения будесонидом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Нет данных о воздействии препарата Кортимент па репродуктивную функцию человека. После лечения будесонидом у крыс не отмечалось воздействий на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы:

Внутрь, утром независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая суточная доза для индукции ремиссии составляет одна таблетка 9 мг утром, в течение 8 недель.
Нельзя резко прекращать прием препарата, необходимо постепенно снижать дозу.

Пожилой возраст

Корректировка дозы не требуется. Тем не менее, опыт применения препарата у пожилых пациентов ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Кортимент не изучался у пациентов с нарушением функции печени и почек, следовательно, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата и мониторинге таких пациентов.

Побочные эффекты:

Резюме побочных эффектов. зарегистрированных в ходе клинических испытаний, приводится в таблице ниже:

Изредка могут отмечаться побочные эффекты типичные для системных глюкокортикостероидов. Эти побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности лечения, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикостероидами и индивидуальной чувствительности. Побочные эффекты класса стероидов включают:

Со стороны кожных покровов:

Аллергическая экзантема, красные стрии, петехия, экхимоз, стероидное акне, замедленное заживление ран. контактный дерматит;

Со стороны мышечно-скелетной системы, соединительных тканей и костей:

Асептический некроз кости (бедренная кость и головка плечевой кости);

Со стороны органов зрения:

Глаукома, катаракта;

Психические расстройства:

Депрессивный синдром, раздражительность, эйфория;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Жалобы со стороны желудка, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит;

Нарушения обмена веществ и питания:

Синдром Кушинга, лунообразное лицо, ожирение туловища, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, задержка натрия с образованием отеков, усиленное выделение калия, неактивность и/или атрофия коры надпочечников, задержка роста у детей, нарушение секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция);

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Гипертензия, повышенный риск тромбоза, васкулит (синдром отмены после долгосрочной терапии);

Со стороны иммунной системы:

Нарушение иммунного ответа (например, увеличение риска инфекций).

Передозировка:

По причине низкой системной доступности препарата Кортимент в виде таблеток не ожидается, что острая передозировка, даже при очень высоких дозах, может привести к острому клиническому кризу. В случае острой передозировки нет специфического антидота. Лечение состоит из поддерживающей и симптоматической терапии.

Взаимодействие:

Будесонид демонстрирует меньшую системную биодоступность по сравнению с другими глюкокортикоидами, поэтому лекарственные взаимодействия могут быть уменьшены по сравнению со многими другими препаратами этого класса. Пациенты с повышенным риском лекарственных взаимодействий включают пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек или печени.

Будесонид метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 (CYP3A4), следовательно, ингибиторы этого фермента, например кетоконазол, итраконазол, эритромицин и сок грейпфрута, могут увеличить системное воздействие будесонида. Совместное применение с кетоконазолом приводит к 8-кратному увеличению площади под кривой концентрация будесонида — время (AUC), но сравнению с будесонидом отдельно. При потреблении больших количеств сока грейпфрута, ингибитора CYP3A4 в слизистой оболочке кишечника, увеличивается системное воздействие будесонида примерно вдвое. Ожидается, что лечение другими известными ингибиторами CYP3A4 окажет аналогичное воздействие. Ингибирование под действием будесонида метаболизма других лекарственных средств изоформой CYP3A4 маловероятно, поскольку будесонид демонстрирует низкую аффинность к этому ферменту.

Средства, вступающие во взаимодействие с кортикостероидами, которые могут представлять значительную опасность у отдельных пациентов, включают сердечные гликозиды (усиление эффекта в результате уменьшения уровней калия) и диуретики (усиленное выведение калия).

При совместном приеме с эстрогенами или пероральными контрацептивами сообщается о повышенных уровнях в плазме крови и усиленных эффектах кортикостероидов у женщин. Тем не менее, низкодозированный комбинированный пероральный контрацептив, который более чем в два раза увеличивал концентрацию перорального преднизолона в плазме крови, нс оказывал значительного воздействия на концентрацию перорального будесонида в плазме. Было продемонстрировано, что противозачаточные средства, содержащие этинилэстрадиол, оказывают воздействие на фармакокинетику будесонида.

Хотя исследований не проводилось, совместное применение холестирамина или антацидов может уменьшить поглощение будесонида, наряду с другими лекарственными средствами. Следовательно, такие препараты должны приниматься не одновременно, а. по крайней мере, с интервалом в два часа.

При рекомендуемых дозах омепразол не оказывал какого-либо воздействия на фармакокинетику перорального будесонида, в то время как циметидин может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме, однако это клинически незначительное воздействие.

Особые указания:

Необходимо с осторожностью применять препарат Кортимент в виде таблеток у пациентов с инфекциями, гипертензией, сахарным диабетом, остеопорозом, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукомой или катарактой, или с семейным анамнезом диабета или глаукомы, или с любым другим состоянием, когда применение глюкокортикоидов может оказать нежелательное воздействие.

Лечение препаратом Кортимент в виде таблеток обеспечивает достижение меньших системных уровней стероидов по сравнению с традиционной пероральной глюкокортикоидной терапией. При переходе с другой стероидной терапии могут отмечаться симптомы, связанные с изменением системных уровней стероидов. Замена системных глюкокортикоидов на препараты с низкой биодоступностью, такие как Кортимент в виде таблеток, может демаскировать аллергии, такие как ринит и экзема, которые ранее контролировались при помощи системного лекарственного средства. Также могут появиться другие симптомы, ассоциируемые с отменой стероидов, такие как доброкачественная внутричерепная гипертензия. Следовательно, у таких пациентов может потребоваться мониторинг функции коркового слоя надпочечников, а доза системных стероидов должна снижаться с осторожностью.

Подавление воспалительной реакции и иммунной системы увеличивает восприимчивость к инфекциям и их тяжесть. Клинические проявления могут быть атипичными, а серьезные инфекции, такие как сепсис и туберкулез, могут быть маскированы и перейти в запущенную стадию до момента выявления.

У пациентов, получающих пероральные глюкокортикоиды, ветряная оспа и корь могут иметь более серьезное течение. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать воздействия на пациентов, которые ранее не болели этими заболеваниями. В случае выявления или подозрения на наличие у пациента инфекции необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения и немедленно проконсультироваться с врачом. У подвергшихся воздействию неиммунных пациентов, которые получают системные кортикостероиды или использовали их в течение предшествующих 3 месяцев, требуется пассивная иммунизация иммуноглобулином ветряной оспы (VZIG); она должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с вирусом ветряной оспы. В случае подтверждения диагноза ветряной оспы заболевание требует срочного лечения под контролем специалиста. Применение кортикостероидов не должно прекращаться, также может потребоваться увеличение дозы. Пациенты с нарушенным иммунитетом, которые контактировали с больными корью, после контакта должны, когда это возможно, как можно скорее получить нормальный иммуноглобулин.

Глюкокортикоиды могут вызвать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снижение реакции на стресс. Когда пациенты подвергаются хирургическому вмешательству или другим стрессовым воздействиям, рекомендуется проводить дополнительное лечение системным глюкокортикоидом.

Ухудшение функции печени может оказывать воздействие на выведение глюкокортикоидов. Фармакокинетика после перорального приема будесонида изменялась при нарушенной функции печени, о чем свидетельствовала увеличенная системная доступность у пациентов с умеренно тяжелым циррозом печени.

Риск развития системных нежелательных явлений увеличен у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (например, с циррозом печени).

Когда необходима отмена лечения, рекомендуется постепенное снижение дозы. У некоторых пациентов может отмечаться неспецифическое плохое самочувствие в течение периода отмены препарата, например, боль в мышцах и суставах. Должно возникнуть подозрение на общий недостаточный эффект глюкокортикоида, если, в редких случаях, появляются такие симптомы как утомляемость, головная боль, тошнота и рвота. В таких случаях может потребоваться временное применение системных глюкокортикоидов. Принимая во внимание доступную информацию о других препаратах, содержащих будесонид, не рекомендуется внезапное прекращение лечения. Возможным методом отмены препарата может быть прием одной таблетки через день в течение одной недели, после чего лечение может быть прекращено.

Требуется соблюдать особую осторожность при рассмотрении возможности применения системных кортикостероидов у пациентов с тяжелыми аффективными состояниями в текущий момент или в анамнезе самого пациента или любого из родственников первой степени. Это включает депрессивный синдром или маниакально-депрессивное заболевание и предшествующий стероидный психоз.

Могут отмечаться системные эффекты стероидов особенно в случае назначения высоких доз и применения в течение продолжительных периодов времени. Такие эффекты могут включать синдром Кушинга, супрессию надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и,очень редко, широкий диапазон психиатрнческих/поведенческих эффектов.

In vivo исследования показали, что пероральное применение кетокопазола (ингибитор активности CYP3A в печени и в слизистой оболочке кишечника) в несколько раз увеличивает системное воздействие перорального будесонида. Если показано лечение кетоконазолом совместно с будесонидом, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения будесонидом в случае появления побочных эффектов, типичных для системных глюкокортикоидов.

После потребления значительных количеств сока грейпфрута (который ингибирует активность CYP3A преимущественно в слизистой оболочке кишечника), системное воздействие перорального будесонида увеличивалось примерно в два раза. Как и в случае с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A, необходимо избегать регулярного потребления грейпфрута или сока грейпфрута одновременно с будесонидом (другие соки, такие как апельсиновый сок или яблочный сок не ингибируют активность CYP3A).

Поскольку известно, что кортикостероиды имеют иммунологические эффекты, совместное применение препарата Кортимент в виде таблеток, вероятно, снизит иммунный ответ на вакцины.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований с целью изучения влияния препарата Кортимент на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или при работе с механизмами необходимо учитывать, что изредка может отмечаться головокружение или утомляемость.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 9 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. По 1, 2, 3, 5 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Космо С.п.А., Via C. Colombo, 1, 20020 Lainate, Milan, Italy, Италия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ферринг Интернешнл Сентер СА

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Действующее вещество: будесонид 9 мг;

Вспомогательные вещества (ядро гранул): сахарная крупка (сахароза, крахмал кукурузный), лактозы моногидрат, повидон К25;

Вспомогательные вещества (оболочка гранул): метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:1 (Эудрагит L 100), метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:2 (Эудрагит S 100), метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,1:1 (аммонио-метакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RS), метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,2:1 (аммониометакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RL), триэтилцитрат, тальк;

Вспомогательные вещества (ароматическая смесь): камедь ксантановая, сорбитол, лимонная кислота безводная, сукралоза, ароматизатор лимонный, тальк, магния стеарат.

Фармакокинетика

Абсорбция

Высвобождение будесонида из гранул начинается через 2-3 часа. После однократного приема натощак 9 мг будесонида максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляет 2,2 нг/мл и достигается примерно через 6 часов. Системная биодоступность при приеме натощак составляет 9-13%.

В исследовании с применением однократной дозы 3 мг кишечнорастворимых гранул будесонида было продемонстрировано, что сопутствующий прием пищи может отсрочить высвобождение гранул из желудка примерно на 2-3 часа, удлиняя фазу задержки до 4-6 часов без какого-либо влияния на скорость всасывания.

Распределение

Будесонид обладает большим объемом распределения (около 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85-90%.

Метаболизм

Приблизительно 90% будесонида метаболизируется печенью с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Образующиеся метаболиты (6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида).

Выведение

Средний период полувыведения будесонида составляет примерно 3-4 часа. Системная биодоступность у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника после приема натощак составляет около 9-13%. Среднее значение клиренса будесонида — 10-15 л/мин. Будесонид выводится почками лишь в ограниченной степени, если выводится вообще.

Особые группы пациентов (пациенты с нарушениями функции печени)

Значимая доля будесонида метаболизируется в печени. В зависимости от типа и тяжести заболевания печени метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A у таких пациентов.

Показания к применению

• Индукция ремиссии у пациентов с обострением легкой и среднетяжелой форм болезни Крона с поражением подвздошной кишки и/или восходящей ободочной кишки

• Индукция ремиссии у пациентов с активным коллагенозным (коллагеновым) колитом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, цирроз печени, непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, детский возраст до 18 лет.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая суточная доза: 1 пакет (соответствует 9 мг будесонида) 1 раз в день утром за полчаса до приема пищи.

Гранулы следует поместить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости (например, запивая одним стаканом воды). Гранулы не следует жевать или измельчать во избежание разрушения их кишечнорастворимой оболочки. Преждевременное нарушение покрытия непредсказуемо повлияет на распределение препарата.

Продолжительность курса лечения должна составлять не более 8 недель. Нельзя резко прекращать прием препарата. В конце курса лечения препарат следует принимать с удлиненными интервалами между приемами, например через день в течение 2 недель, после чего лечение может быть прекращено.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года. Не применять после истечения срока годности.

Особые указания

Препарат Буденофальк содержит лактозу, сахарозу и сорбитол. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями — непереносимостью сахарозы, галактозы или фруктозы, недостаточностью сахаразы-изомальтазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также недостаточностью лактазы.

Инфекции

Подавление воспалительного ответа и иммунной функции при приеме препарата повышает склонность к тяжелому течению инфекций. Следует учитывать риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения препаратом Буденофальк. Часто данные заболевания обладают нетипичной клинической картиной, а такие серьезные инфекции, как сепсис и туберкулез, могут протекать в скрытой форме. Таким образом, на момент их обнаружения они могут достичь поздней стадии.

Ветряная оспа

Особые опасения вызывает ветряная оспа, поскольку это обычно легкое заболевание может привести к летальному исходу у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, а в случае контакта они должны обратиться за срочной медицинской помощью.

Родителям пациентов детского возраста должна быть дана приведенная выше рекомендация.

Пассивная иммунизация иммуноглобулином для серотерапии ветряной оспы (VZIG) необходима пациентам с ослабленным иммунитетом, которые получают системные глюкокортикостероиды или применяли их в течение предыдущих 3 месяцев, если они могут заразиться ветряной оспой.

Иммунизация должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с больным. Если диагноз ветряной оспы (инфицирование вирусом ветряной оспы) подтвержден, пациент должен обратиться к специалисту за срочной медицинской помощью. Прием будесонида прекращать не стоит, может потребоваться увеличение дозы.

Корь

Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальным иммуноглобулином.

Вакцины

Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины.

При назначении высоких доз и длительного лечения могут возникать системные эффекты глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников, снижение минерализации костей, катаракту, глаукому и разнообразные психические нарушения (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Буденофальк не показан пациентам с болезнью Крона с локализацией в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Ввиду преимущественно местного механизма действия активного вещества благоприятного воздействия у пациентов с внекишечными проявлениями (например, со стороны глаз, кожи, суставов) ожидать нельзя.

Лечение препаратом Буденофальк приводит к более выраженному снижению концентрации будесонида в крови по сравнению с традиционной пероральной терапией глюкокортикостероидами с применением глюкокортикоидов системного действия; поэтому переход с терапии другими глюкокортикостероидами может приводить к появлению или возобновлению симптомов, связанных с изменением уровней системных стероидов.

Пациенты с заболеваниями печени

Основываясь на опыте лечения пациентов на поздней стадии первичного билиарного цирроза (ПБЦ), страдающих циррозом печени, следует ожидать повышения системной доступности будесонида у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени.

Однако пациенты с заболеванием печени без цирроза хорошо переносят будесонид в суточных дозах 9 мг, и такие дозы для них безопасны. Нет оснований полагать, что для пациентов с заболеваниями печени нецирротического характера или с нарушениями функции печени легкой степени требуется коррекция дозы.

Нарушение зрения

При системном и местном применении глюкокортикостероидов может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациента появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, должна быть рассмотрена необходимость направления пациента к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), которые наблюдались после использования системных глюкокортикостероидов и глюкокортикостероидов местного применения.

Прочее

Глюкокортикостероиды могут подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН) и снижать реакцию на стресс. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов.

Следует избегать одновременного применения кетоконазола или других ингибиторов изофермента CYP3A4.

Прием препарата Буденофальк может давать положительный результат при пробах на допинг.

Доклинические данные из исследований острой, субхронической и хронической токсичности будесонида продемонстрировали атрофию вилочковой железы и коры надпочечников, а также снижение уровня лимфоцитов. Эти эффекты были менее выраженными или такими же по интенсивности, как и в случае других глюкокортикостероидов. Подобно другим глюкокортикостероидам и в зависимости от дозы и длительности лечения, а также в зависимости от заболевания, эти стероидные эффекты также могут быть значимыми для человека.

Будесонид не оказывал мутагенных эффектов в серии тестов in vitro и in vivo.

В исследованиях хронической токсичности будесонида на крысах наблюдалось незначительно повышенное количество базофильных печеночных очагов, а в исследованиях канцерогенности наблюдалась повышенная частота первичных печеночно-клеточных новообразований, астроцитом (у самцов крыс) и опухолей молочной железы (у самок крыс).

Вероятно, эти опухоли обусловлены специфичным действием на стероидный рецептор, повышенной метаболической нагрузкой на печень и анаболическими эффектами, которые также известны из исследований других глюкокортикостероидов на крысах и поэтому представляют собой класс-специфический эффект. Аналогичные эффекты никогда не наблюдались при применении будесонида у человека, ни в клинических исследованиях, ни по данным спонтанных сообщений.

В целом, доклинические данные, полученные в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявляют какой-либо особой опасности для здоровья человека.

Описание

Глюкокортикостероид.

Фармакодинамика

Механизм действия

Точный механизм действия будесонида при воспалительных заболеваниях кишечника до конца не выяснен. Данные клинико-фармакологических и контролируемых клинических исследований четко указывают на то, что механизм действия будесонида преимущественно основывается на локальном действии в кишечнике. Будесонид — это глюкокортикостероид с сильным местным противовоспалительным действием. В дозах, клинически равноэффективных для глюкокортикостероидов системного действия, будесонид вызывает значительно меньшее угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления.

Препарат Буденофальк оказывает дозозависимое влияние на уровни кортизола в плазме крови, которые при рекомендованной дозе 9 мг будесонида в сутки значительно ниже, чем у клинически эквивалентной эффективной дозы системных глюкокортикостероидов.

Побочные действия

Со стороны обмена веществ: часто — синдром Иценко-Кушинга, например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция); редко — задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения: глаукома, катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — расстройство пищеварения; нечасто — язвы желудка или двенадцатиперстной кишки; редко — панкреатит; очень редко — запор.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенный риск инфекционных заболеваний.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.

Нарушения психики: часто — депрессия, раздражительность, эйфория; нечасто — психомоторная гиперактивность, тревожность; редко — агрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; редко — остеонекроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — аллергическая экзантема, петехии, замедление заживления ран, контактный дерматит; редко — экхимозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).

Общие реакции: очень редко — усталость, утомляемость, общее недомогание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Во время беременности следует избегать применения препарата Буденофальк, за исключением случаев, когда для этого имеются важные основания. Данные о том, каким был исход беременности у женщин, принимавших будесонид перорально, носят ограниченный характер.

Данные об использовании ингаляционных форм будесонида у большого количества беременных женщин указывают на отсутствие нежелательных эффектов, однако есть основания полагать, что при лечении препаратом Буденофальк максимальная концентрация в плазме крови в сравнении с ингаляционными формами будет выше. В экспериментах на животных было показано, что будесонид, как и другие глюкокортикостероиды, вызывает аномалии развития плода. В какой мере данное явление касается человека, не установлено.

Было продемонстрировано, что у беременных животных будесонид, подобно другим глюкокортикостероидам, вызывает отклонения в развитии плода, однако значимость этого факта для человека не установлена.

Грудное вскармливание

Будесонид выделяется в материнское молоко (имеются данные об экскреции после ингаляционного использования).

Тем не менее, ожидается, что воздействие на ребенка, получающего молоко после приема матерью препарата Буденофальк в терапевтическом диапазоне, будет незначительным. Решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить либо не начинать терапию будесонидом, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы от терапии будесонидом для женщины.

Взаимодействие

Сердечные гликозиды

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Диуретики

Может увеличиваться экскреция калия.

Фармакокинетические взаимодействия

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Есть основания полагать, что совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4, включая препараты, содержащие кобицистат, приведет к повышению риска системных нежелательных явлений. Одновременного применения таких препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск системных нежелательных явлений глюкокортикостероидов; в этом случае следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления системных нежелательных явлений глюкокортикостероидов.

При одновременном применении кетоконазола 200 мг один раз в день перорально концентрации будесонида в плазме крови (однократная доза 3 мг) повышались примерно в 6 раз. При введении кетоконазола через 12 часов после будесонида концентрации увеличивались примерно в 3 раза. Ввиду того, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы давать рекомендации относительно дозировок, одновременного применения будесонида с кетоконазолом следует избегать.

Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать существенное увеличение концентрации будесонида в плазме крови. В связи с этим их применения одновременно с будесонидом следует избегать.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например, карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Субстраты изофермента CYP3A4

Субстраты изофермента CYP3A4 могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируют с участием CYP3A4, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3A4, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3A4, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови, в таких случаях может потребоваться коррекция/снижение дозы такого препарата.

Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме крови и об усилении эффектов глюкокортикостероидов у женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных пероральных контрацептивов.

Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме крови, однако это не имеет клинического значения. Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с препаратом Буденофальк в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Одновременный прием будесонида с данными препаратами возможен с интервалом не менее двух часов.

Поскольку будесонид может угнетать функцию надпочечников, стимуляционный тест с АКТГ (адренокортикотропным гормоном) для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения).

Передозировка

Случаев передозировки до настоящего времени не выявлено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований о влиянии будесонида на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткости зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя

Инструкция по применению Кортимент 9 мг 30 шт. таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки — 1 таб.:
Активное вещество -будесонид 9,0 мг;
вспомогательные вещества: стеариновая кислота 10,0 мг, лецитин соевый 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 156,0 мг. гидроксиполипропилцеллюлоза 60,0 мг, лактозы моногидрат 50,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0, магния стеарат 3,0 мг; оболочка таблетки: метакриловой кислоты сополимер, тип А 8,0 мг. метакриловой кислоты сополимер, тип В 8,0 мг, тальк 7,9 мг. титана диоксид 4.5 мг, триэтилиитрат 1:6 мг.
По 10 таблеток в блистер из фольги полиамид/алюминий/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1, 2, З, 5 или б блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «МХ9» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа
Глюкокортикостероид для местного применения.

Показания
— индукция ремиссии у пациентов с легким или умеренным активным язвенным колитом.

Режим дозирования
Внутрь, утром независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.
Взрослые
Рекомендуемая суточная доза для индукции ремиссии составляет 1 таб. 9 мг утром, в течение 8 недель.
Нельзя резко прекращать прием препарата, необходимо постепенно снижать дозу.
Пожилой возраст
Корректировка дозы не требуется. Тем не менее, опыт применения препарата у пожилых пациентов ограничен.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Кортимент не изучался у пациентов с нарушением функции печени и почек, следовательно, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата и мониторинге таких пациентов.

Побочное действие
Резюме побочных эфффектов. зарегистрированных в ходе клинических испытаний, приводится в таблице ниже.

Изредка могут отмечаться побочные эффекты типичные для системных ГКС. Эти побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности лечения, сопутствующего или предшествующего лечения другими ГКС и индивидуальной чувствительности. Побочные эффекты класса стероидов включают:
Со стороны кожных покровов: аллергическая экзантема, красные стрии, петехия, экхимоз, стероидное акне, замедленное заживление ран, контактный дерматит;
Со стороны мышечно-скелетной системы, соединительных тканей н костей: асептический некроз кости (бедренная кость и головка плечевой кости).
Со стороны органов зрения: глаукома, катаракта.
Психические расстройства: депрессивный синдром, раздражительность, эйфория.
Со стороны ЖКТ: жалобы со стороны желудка, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит.
Нарушения обмена веществ и питания: синдром Кушинга, лунообразное лицо, ожирение туловища, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, задержка натрия с образованием отеков, усиленное выделение калия, неактивность и/или атрофия коры надпочечников, задержка роста у детей, нарушение секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия, повышенный риск тромбоза, васкулит (синдром отмены после долгосрочной терапии).
Со стороны иммунной системы: нарушение иммунного ответа (например, увеличение риска инфекций).

Противопоказания к применению
— гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозогалактозная мальабсорбция;
— цирроз печени;
— инфекционные заболевания кишечника;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет.

С осторожностью
С осторожностью назначают пациентам с диагностированными нарушениями функции печени и почек.
Наиболее тщательно проводится оценка рисков, связанных с назначением ГКС, в т.ч. препарата Кортимент, среди пациентов с потенциальным риском развития осложнений. связанных с применением стероидов (пациенты с сахарным диабетом, гипертензией, заболеваниями ЖКТ, остеопорозом, глаукомой или катарактой). До перевода пациентов с системных стероидов на Кортимент следует учесть вероятные осложнения, обусловленные снижением системного уровня стероидов, и оценить целесообразность постепенной отмены системных ГКС.
Назначение препарата Кортимент может привести к обострению воспалительной реакции у пациентов с наличием инфекционной патологии, снижению иммунного ответа на вакцины.
С осторожностью
назначают пациентам с сопутствующими верифицированными психическими расстройствами либо при наличии психических заболеваний у родственников первой степени.
Следует учитывать риски лекарственного взаимодействия при одновременном назначении препарата Кортимент с препаратами, способными усиливать системное воздействие таблеток будесонида (кетоконазол, грейпфрутовый сок и др).

Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о применении ингаляционного будесонида у большого количества женщин в период беременности не указывают на какие-либо нежелательные явления. Хотя нет данных об исходах беременностей после перорального применения, биодоступность после такого приема является низкой. В ходе экспериментов у животных, при высокой степени воздействия, кортикостероиды были признаны вредоносными. Препарат Кортимент следует принимать в период беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудыо
Будесонид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Учитывая быстрый клиренс будесонида из крови, ожидается, что воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет небольшим. Тем не менее, подтверждающие данные отсутствуют. Должно быть принято решение прекратить кормление грудыо или прекратнть/воздержаться от лечения будесонидом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.
Репродуктивная функция
Нет данных о воздействии препарата Кортимент на репродуктивную функцию человека. После лечения будссонидом у крыс не отмечалось воздействий на репродуктивную функцию.

Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью назначают препарат пациентам с диагностированными нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью назначают препарат пациентам с диагностированными нарушениями функции почек.

Применение у детей
Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Применение у пожилых пациентов
Корректировка дозы не требуется. Опыт применения препарата у пожилых пациентов ограничен.

Особые указания
Необходимо с осторожностью применять препарат Кортимент в виде таблеток у пациентов с инфекциями, гипертензией, сахарным диабетом, остеопорозом, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукомой или катарактой, или с семейным анамнезом диабета или глаукомы, или с любым другим состоянием, когда применение глюкокортикоидов может оказать нежелательное воздействие.
Лечение препаратом Кортимент в виде таблеток обеспечивает достижение меньших системных уровней стероидов по сравнению с традиционной пероральной глюкокортикоидной терапией. При переходе с другой стероидной терапии могут отмечаться симптомы, связанные с изменением системных уровней стероидов. Замена системных глюкокортикоидов на препараты с низкой биодоступностыо, такие как Кортимент в виде таблеток, может демаскировать аллергии, такие как ринит и экзема, которые ранее контролировались при помощи системного лекарственного средства. Также могут появиться другие симптомы, ассоциируемые с отменой стероидов, такие как доброкачественная внутричерепная гипертензия. Следовательно, у таких пациентов может потребоваться мониторинг функции коркового слоя надпочечников, а доза системных стероидов должна снижаться с осторожностью.

Подавление воспалительной реакции и иммунной системы увеличивает восприимчивость к инфекциям и их тяжесть. Клинические проявления могут быть атипичными, а серьезные инфекции, такие как сепсис и туберкулез, могут быть маскированы и перейти в запущенную стадию до момента выявления.

У пациентов, получающих пероральные глюкокортикоиды, ветряная оспа и корь могут иметь более серьезное течение. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать воздействия на пациентов, которые ранее не болели этими заболеваниями. В случае выявления или подозрения на наличие у пациента инфекции необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения и немедленно проконсультироваться с врачом. У подвергшихся воздействию неиммунных пациентов, которые получают системные кортикостероиды или использовали их в течение предшествующих 3 мес, требуется пассивная иммунизация иммуноглобулином ветряной оспы (VZIG); она должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с вирусом ветряной оспы. В случае подтверждения диагноза ветряной оспы заболевание требует срочного лечения под контролем специалиста. Применение кортикостероидов не должно прекращаться, также может потребоваться увеличение дозы. Пациенты с нарушенным иммунитетом, которые контактировали с больными корыо, после контакта должны, когда это возможно, как можно скорее получить нормальный иммуноглобулин.
Глюкокортикоиды могут вызвать подавление гнпоталамо-гипофизарно-надночечниковой оси и снижение реакции на стресс. Когда пациенты подвергаются хирургическому вмешательству или другим стрессовым воздействиям, рекомендуется проводить дополнительное лечение системным глюкокортикоидом.
Ухудшение функции печени может оказывать воздействие на выведение глюкокортикоидов. Фармакокинетика после перорального приема будесонида изменялась при нарушенной функции печени, о чем свидетельствовала увеличенная системная доступность у пациентов с умеренно тяжелым циррозом печени.
Риск развития системных нежелательных явлений увеличен у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (например, с циррозом печени).
Когда необходима отмена лечения, рекомендуется постепенное снижение дозы. У некоторых пациентов может отмечаться неспецифическое плохое самочувствие в течение периода отмены препарата, например, боль в мышцах и суставах. Должно возникнуть подозрение на общий недостаточный эффект глюкокортикоида, если, в редких случаях, появляются такие симптомы как утомляемость, головная боль, тошнота и рвота. В таких случаях может потребоваться временное применение системных глюкокортикоидов. Принимая во внимание доступную информацию о других препаратах, содержащих будесонид, не рекомендуется внезапное прекращение лечения. Возможным методом отмены препарата может быть прием одной таблетки через день в течение одной недели, после чего лечение может быть прекращено.
Требуется соблюдать особую осторожность при рассмотрении возможности применения системных кортикостероидов у пациентов с тяжелыми аффективными состояниями в текущий момент или в анамнезе самого пациента или любого из родственников первой степени. Это включает депрессивный синдром или маниакально-депрессивное заболевание и предшествующий стероидный психоз.
Могут отмечаться системные эффекты стероидов особенно в случае назначения высоких доз и применения в течение продолжительных периодов времени. Такие эффекты могут включать синдром Кушинга, супрессию надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и, очень редко, широкий диапазон психиатрнческих/поведенческих эффектов.
In vivo исследования показали, что пероральное применение кетоконазола (ингибитор активности CYP3A в печени и в слизистой оболочке кишечника) в несколько раз увеличивает системное воздействие перорального будесонида. Если показано лечение кетоконазолом совместно с будесонидом, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения будесонидом в случае появления побочных эффектов, типичных для системных глюкокортикоидов.
После потребления значительных количеств сока грейпфрута (который ингибирует активность CYP3A преимущественно в слизистой оболочке кишечника), системное воздействие перорального будесонида увеличивалось примерно в 2 раза. Как и в случае с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A, необходимо избегать регулярного потребления грейпфрута или сока грейпфрута одновременно с будесонидом (другие соки, такие как апельсиновый сок или яблочный сок не ингибируют активность CYP3A).
Поскольку известно, что кортикостероиды имеют иммунологические эффекты, совместное применение препарата Кортимент в виде таблеток, вероятно, снизит иммунный ответ на вакцины.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований с целью изучения влияния препарата Кортимент на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или при работе с механизмами необходимо учитывать, что изредка может отмечаться головокружение или утомляемость.

Передозировка
По причине низкой системной доступности препарата Кортимент в виде таблеток не ожидается, что острая передозировка, даже при очень высоких дозах, может привести к острому клиническому кризу. В случае острой передозировки нет специфического антидота. Лечение состоит из поддерживающей и симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие
Будесонид демонстрирует меньшую системную биодоступность по сравнению с другими ГКС, поэтому лекарственные взаимодействия могут быть уменьшены по сравнению со многими другими препаратами этого класса. Пациенты с повышенным риском лекарственных взаимодействий включают пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек или печени.
Будесонид метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4), следовательно, ингибиторы этого фермента, например кетоконазол, итраконазол, эритромицин и сок грейпфрута, могут увеличить системное воздействие будесомида. Совместное применение с кетоконазолом приводит к 8-кратному увеличению AUC, по сравнению с будесонидом отдельно. При потреблении больших количеств сока грейпфрута, ингибитора CYP3A4 в слизистой оболочке кишечника, увеличивается системное воздействие будесонида примерно вдвое. Ожидается, что лечение другими известными ингибиторами CYP3A4 окажет аналогичное воздействие. Ингибирование под действием будесонида метаболизма других лекарственных средств изоформой CYP3A4 маловероятно, поскольку будесонид демонстрирует низкую аффинность к этому ферменту.
Средства, вступающие во взаимодействие с кортикостероидами, которые могут представлять значительную опасность у отдельных пациентов, включают сердечные гликозиды (усиление эффекта в результате уменьшения уровней калия) и диуретики (усиленное выведение калия).
При совместном приеме с эстрогенами или пероральными контрацептивами сообщается о повышенных уровнях в плазме крови и усиленных эффектах кортикостероидов у женщин. Тем не менее, низкодозированный комбинированный пероральный контрацептив, который более чем в 2 раза увеличивал концентрацию перорального преднизолона в плазме крови, не оказывал значительного воздействия на концентрацию перорального будесонида в плазме. Было продемонстрировано, что противозачаточные средства, содержащие этинилэстрадиол, оказывают воздействие на фармакокинетику будесонида.
Хотя исследований не проводилось, совместное применение колестирамина или антацидов может уменьшить поглощение будесонида, наряду с другими лекарственными средствами. Следовательно, такие препараты должны приниматься не одновременно, а, по крайней мере, с интервалом в 2 ч.

При рекомендуемых дозах омепразол не оказывал какого-либо воздействия на фармакокинетику перорального будесонида, в то время как циметидин может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме, однако это клинически незначительное воздействие.

Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности — 3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.