Azrolid инструкция по применению таблетки

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов от легкой до средней степени тяжести:

острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;

внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам;

тяжелая печеночная недостаточность.

Эффективность и безопасность применения препарата Azrolid у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью:

нарушения функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью);

терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен;

аритмии (возможно удлинение интервала QT и развитие желудочковых аритмий).

Со стороны нервной системы и органов чувств: ≤1% — головокружение, головная боль, сонливость; у детей — гиперкинезия, тревожность, невроз, нарушение сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤1% — сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (5%), тошнота, абдоминальные боли (3%); ≤1% — диспепсия, метеоризм, рвота, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз; у детей — запор, анорексия, гастрит.

Со стороны мочеполовой системы: ≤1% — вагинальный кандидоз, нефрит.

Аллергические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, отек Квинке.

Прочие: повышенная утомляемость, у детей — конъюнктивит, зуд, крапивница.

При приеме препарата Azrolid однократно в дозе 2 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11,6%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%), головная боль (1,3%) и рвота (1,1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Azrolid и препаратов сравнения, составляла 17,2% и 9,7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Azrolid, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Azrolid, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмия¹ (в т.ч. желудочковая тахикардия и гипотония); редко — удлинение интервала QT¹ и экстрасистолия по типу «пируэт»).

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия¹, рвота¹/диарея¹, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит¹, панкреатит¹, редкие случаи изменения цвета языка¹.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит¹, острая почечная недостаточность¹, кандидоз¹.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги¹, головная боль¹, сонливость¹, гиперактивность¹, нервозность¹, ажитация¹ и обмороки¹, агрессивные реакции¹ и тревога¹.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха¹ (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени¹ (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени¹ и печеночной недостаточности¹, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгия¹, отеки¹, ангионевротический отек¹, реакции фоточувствительности¹; редко — серьезные кожные реакции¹ (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия¹ (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения¹, легкая нейтропения¹.

Общие реакции: астения, парестезии¹, утомляемость¹, недомогание¹.

В клинических исследованиях препарата Azrolid были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% — снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% — лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменение уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

¹ нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.

В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы — Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы — Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы — Ureaplasma urealyticum. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены.

Azrolid представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев C_max азитромицина в сыворотке и AUC_0–24 после однократного приема препарата Azrolid внутрь в дозе 2 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Azrolid не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Azrolid в дозе 2 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев. В скобках представлены их стандартные отклонения (СО).

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры азитромицина

^a Фармакокинетические параметры препарата Azrolid и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях

^b n=21 для AUC_0–∞ и Т_1/2

^c C_max, T_max и AUC_0–24 — только в первый день

^d среднее значение (диапазон)

^e общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2 г препарата Azrolid (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пак. по 1 г). Средние C_max и AUC_0–t азитромицина при приеме препарата Azrolid были соответственно на 57 и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Azrolid по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Azrolid C_max азитромицина достигалась в среднем на 2,5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Azrolid и азитромицина ПОС, составляющие 2 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Azrolid в дозе 2 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500–600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя C_max азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC_0–4 — на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Azrolid в дозе 2 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя C_max азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC_{0–72 ч} — на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.

В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Azrolid в дозе 2 г и Azrolid в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом объем распределения в равновесном состоянии составляет 31,1 л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.

Таблица 2

Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых^a

^a концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг

^b забор образца через 2–4 ч после приема первой дозы

^c забор образца через 10–12 ч после приема первой дозы

^d режим дозирования — две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч

^e забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг

Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этих локализаций в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (<0,01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Azrolid в дозе 2 г снижаются в несколько фаз с T_1/2 — 59 ч. Длительный T_1/2 считают следствием большого объема распределения. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21–85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1 г азитромицина (4 капс. по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10–80 мл/мин средние C_max и AUC_0–120 были соответственно на 5,1 и 4,2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) C_max и AUC_0–120 были на 61 и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Azrolid у больных с СКФ >10 мл/мин не требуется.

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Влияние пола на фармакокинетику препарата Azrolid не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекция дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Фармакокинетика препарата Azrolid у пожилых людей не изучалась.

Препарат Azrolid не зарегистрирован для применения в педиатрии.

Антациды (алюминий и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию.

Повышает концентрацию дигоксина, замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклоспорина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, карбамазепина, терфенадина, гексобарбитала, алкалоидов спорыньи, вальпроевой кислоты, дизопирамида, бромокриптина, фенитоина, пероральных гипогликемических средств, теофиллина и других ксантиновых производных.

Линкозамиды ослабляют эффективность, тетрациклин и хлорамфеникол усиливают. Фармацевтически несовместим с гепарином.

В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с препаратами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Действие азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведено в табл. 3, а других препаратов на фармакокинетику азитромицина — в табл. 4.

Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное влияние на фармакокинетику препаратов, перечисленных в табл. 3. Хотя взаимодействие препарата Azrolid с другими препаратами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при применении препарата Azrolid и других форм азитромицина сопоставимы. В связи с этим коррекция доз препаратов, перечисленных в табл. 3, при их одновременном применении с препаратом Azrolid не рекомендуется.

Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение C_max и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при применении препарата Azrolid. Хотя коррекция доз препарата Azrolid при его одновременном применении с препаратами, перечисленными в табл. 4, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха.

Азитромицин не оказывал влияния на изменение ПВ при однократном приеме варфарина. Тем не менее, при одновременном применении азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать ПВ. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта.

В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном применении с азитромицином не требуется.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры ЛС, применяемых одновременно с азитромицином

^a капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

^b 90% доверительный интервал не указан

^c средние концентрации рифабутина через 12 ч после приема последней дозы рифабутина составили 60 нг/мл при одновременном применении с азитромицином и 71 нг/мл при одновременном применении с плацебо

Таблица 4

Фармакокинетические параметры азитромицина при одновременном применении с другими ЛС

^a капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

^b 90% доверительный интервал не указан

^c средние концентрации азитромицина через 1 день после приема последней дозы составили 53 нг/мл при одновременном применении с рифабутином в дозе 300 мг/сут и 49 нг/мл при одновременном применении с плацебо

В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже ЛС с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном применении с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже ЛС рекомендуется тщательное наблюдение больных:

— дигоксин — повышение концентрации дигоксина;

— эрготамин и дигидроэрготамин — острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;

— циклоспорин, гексобарбитал и фенитоин (мониторинг концентраций).