Аденурик при подагре инструкция по применению взрослым

Состав

На одну таблетку:

Ядро:

Действующее вещество: фебуксостат — 80,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 76,50 мг, гипролоза — 12,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101) — 129,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) — 172,50 мг, кроскармеллоза натрия — 25,00 мг, магния стеарат — 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный — 2,50 мг.

Пленочная оболочка: опадрай® II желтый 85F42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) — 20,84 мг.

Фармакотерапевтическая группа

противоподагрическое средство — ксантиноксидазы ингибитор

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и CONFIRMS).

В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента.

Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол — в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ?1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и ?2,0 мг/дл.

Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата.

При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола — 22%.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола — 21%.

Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.

В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).

При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг — 42%.

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ?1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ?2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.

Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6.0 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6.0 мг/дл на 36-м месяце применения).

По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.

В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.

Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ?2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).

Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEXи FACT. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки — 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры

Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы — FLORENCE. Фебуксостатпродемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.

В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.

Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.

Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.

Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.

Фармакокинетика

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурекемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40-240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и факамакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (Сmах) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC — на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Cmax достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг — 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUCв большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличение дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.

После приема внурть фебуксостата, меченого радиоизопотом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13 %, в виде других метаболитов — 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т1/2) составляет 5-8 часов.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmахпо сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUCфебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза — (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); Сmах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmах и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmах и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Показания

Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат Аденурик® предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

— детский возраст до 18 лет;

— беременность и период грудного вскармливания;

— наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

— Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);

— печеночная недостаточность;

— аллергические реакции в анамнезе;

— ишемическая болезнь сердца;

— застойная сердечная недостаточность;

— заболевания щитовидной железы;

— одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);

— состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);

— синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Беременность и лактация:

В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат Аденурик® принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки.

Через 2-4 недели рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик® происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик® следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик® должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик® может быть увеличена до 9 дней.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

Побочные действия

Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко: нервозность.

Со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шумы в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто: холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

Редко: токсикодермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость;

Редко: жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе «Особые указания».

Описание отдельных побочных эффектов

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз.

Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE, каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Передозировка

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лекарственное взаимодействие

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостати ческой терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmах фебуксостата на 28%, AUC — на 41% и Т1/2 — на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmах фебуксостата. Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Особые указания

Острый приступ подагры

Применение препарата Аденурик® следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата Аденурик® применение препарата следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Аденурик® частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Аденурик® у пациентов с синдромом Леш-Нихана не рекомедуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомедуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсичекого действия на систему кроветворения рекомедуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное примение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Аденурик® у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Аденурик®. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Аденурик® (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата Аденурик® не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) — 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях III фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, применение препарата Аденурик® при наличии показаний должно проводится под наблюдением кардиолога. Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Перед назначением препарата Аденурик® рекомендуется провести оценку функции печени, а при наличии показаний — также во время применения.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи, с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Аденурик® следует назначать с осторожностью.

Препарат Аденурик® содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, наследственной непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

При приеме препарата Аденурик® возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Аденурик® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Аналог по действующему веществу
Фебуксостат

Дата последней актуализации: 26.09.2024

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Аденурик^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы.

Фебуксостат представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в диметилформамиде, растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метаноле и ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Диапазон температуры плавления составляет от 205 до 208°C.

Молекулярная масса: 316,38 Да.

Механизм действия

Фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы, достигает своего терапевтического эффекта за счет снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Не ожидается, что в терапевтических концентрациях фебуксостат будет ингибировать другие ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме пуринов и пиримидинов.

Фармакодинамика

Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантинов

У здоровых добровольцев применение фебуксостата приводило к дозозависимому снижению среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч и повышению среднего показателя концентрации ксантинов в сыворотке крови за 24 ч. Кроме того, наблюдалось снижение показателя общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. Также наблюдалось повышение показателя общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процентное снижение среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч составляло от 40 до 55% при уровнях экспозиции, достигаемых при приеме фебуксостата в дозах 40 и 80 мг/сут.

Влияние на процесс реполяризации сердца

Влияние фебуксостата на процесс реполяризации сердца, определяемый по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозе до 300 мг/сут (в 3,75 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу) в равновесном состоянии не оказывал влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев показатели C_max и AUC фебуксостата в плазме крови увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного приема в дозах от 10 мг (составляющей 0,25 от минимальной рекомендуемой дозы) до 120 мг (в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу). При применении в терапевтических дозах каждые 24 ч кумуляции не происходит. Средний кажущийся терминальный T_1/2 фебуксостата из организма составляет примерно 5–8 ч. Фармакокинетические параметры фебуксостата для пациентов с гиперурикемией и подагрой, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического анализа, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Всасывание

По оценкам, абсорбция меченного радиоактивным изотопом фебуксостата после перорального приема составляла не менее 49% (на основании показателей общей радиоактивности, выведенной с мочой). C_max фебуксостата в плазме крови достигается через 1–1,5 ч после приема. После многократного перорального приема фебуксостата в дозах 40 и 80 мг 1 раз/сут показатели C_max составляли приблизительно (1,6±0,6) (N=30) и (2,6±1,7) (N=227) мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в виде таблеток не изучалась.

После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира наблюдалось снижение показателей C_max на 49% и AUC на 18%. Однако клинически значимого процентного изменения в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови не наблюдалось (58% при приеме с пищей по сравнению с 51% при приеме натощак). Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Было показано, что при одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, с однократной дозой фебуксостата 80 мг происходит задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение показателей C_max на 31% и AUC_∞ на 15%. Поскольку с действием фебуксостата была связана AUC, а не C_max, наблюдаемое изменение показателей AUC не считается клинически значимым. Поэтому фебуксостат можно принимать независимо от приема антацида.

Распределение

Средний кажущийся V_ss фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV ~40%). Связывание фебуксостата с белками плазмы крови составляет приблизительно 99,2% (в основном с альбумином) и является постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме доз 40 и 80 мг.

Метаболизм

Фебуксостат интенсивно метаболизируется как путем конъюгации с участием УДФ-ГТ, включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, так и путем окисления с участием ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9 и ферменты, не относящиеся к семейству P450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неясен. Окисление изобутиловой боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, каждый из которых содержится в плазме крови человека в гораздо меньшем количестве, чем фебуксостат.

В моче и кале обнаруживаются ацилглюкуронидные метаболиты фебуксостата (~35% от дозы) и окислительные метаболиты 67M-1 (~10% от дозы), 67M-2 (~11% от дозы) и 67M-4, вторичный метаболит 67M-1 (~14% от дозы), которые, по-видимому, являются основными метаболитами фебуксостата in vivo.

Элиминация

Фебуксостат выводится как печеночным, так и почечным путем. После перорального приема меченого ¹⁴C-фебуксостата в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выводится с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида фебуксостата (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо выведения с мочой, приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида фебуксостата (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), а также других неизвестных метаболитов (7%).

Средний кажущийся терминальный T_1/2 фебуксостата составляет примерно 5–8 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. После многократного приема показатели C_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сходны с таковыми у молодых пациентов (от 18 до 40 лет). Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимым у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Почечная недостаточность. В ходе специального исследования I фазы по оценке фармакокинетических параметров фебуксостата после многократного приема в дозе 80 мг у здоровых пациентов (добровольцев) с нарушениями функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) степени тяжести, показатели C_max фебуксостата не изменялись по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина более 80 мл/мин). Показатели AUC и T_1/2 фебуксостата увеличивались у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, но показатели были сопоставимы между тремя группами пациентов с почечной недостаточностью. Средние показатели AUC фебуксостата были до 1,8 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Средние показатели C_max и AUC для трех активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушениями функции почек тяжелой степени).

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, после многократного приема фебуксостата в дозах 40 или 80 мг средние показатели расчитанного клиренса (Cl/F) фебуксостата у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой (n=334), средней (n=232) или тяжелой (n=34) степени были снижены на 14, 34 и 48% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n=89). Медиана соответствующих показателей AUC фебуксостата в равновесном состоянии у пациентов с почечной недостаточностью была увеличена на 18, 49 и 96% соответственно после приема фебуксостата в дозе 40 мг и на 7, 45 и 98% соответственно после приема фебуксостата в дозе 80 мг по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, фармакокинетический профиль фебуксостата не изучался.

Печеночная недостаточность. После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести наблюдалось увеличение показателей C_max и AUC₂₄ (общего и несвязанного фебуксостата) в среднем на 20–30% в группах с печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимо между группами пациентов с различным состоянием функции печени (62% в группе здоровых добровольцев, 49% в группе с печеночной недостаточностью легкой и 48% в группе с печеночной недостаточностью средней степени тяжести). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Исследований фармакокинетического профиля фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени не проводились; у таких пациентов при применении фебуксостата следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол. После многократного перорального приема фебуксостата показатели C_max и AUC₂₄ были на 30% и 14% соответственно выше у пациентов женского пола по сравнению с таковыми у пациентов мужского пола. Однако показатели C_max и AUC, скорректированные по массе тела, были сопоставимы между пациентами обоего пола. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сходным для пациентов обоего пола. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность. Специальных исследований по оценке влияния расовой принадлежности на фармакокинетический профиль фебуксостата не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние фебуксостата на другие ЛС

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы — азатиоприн, меркаптопурин и теофиллин. Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Результаты исследования лекарственного взаимодействия по оценке влияния фебуксостата на фармакокинетический профиль теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение фебуксостата с теофиллином приводило приблизительно к 400-кратному увеличению количества выводимого с мочой 1-метилксантина, одного из основных метаболитов теофиллина. Поскольку долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека неизвестна, при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата и азатиоприна (см. «Взаимодействие»). Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом вызывало повышение концентрации в плазме крови 6-меркаптопурина, метаболита азатиоприна, которое могло привести к возникновению токсичности.

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Азатиоприн и меркаптопурин метаболизируются по трем основным путям, один из которых опосредован ксантиноксидазой. Сообщалось, что при одновременном применении аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) с азатиоприном или меркаптопурином наблюдалось значимое повышение их концентрации в плазме крови. Поскольку фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы, он может ингибировать опосредованный ксантиноксидазой метаболизм меркаптопурина, что приведет к повышению концентрации меркаптопурина в плазме крови и, как следствие, возникновению тяжелой токсичности.

ЛС, являющиеся субстратами P450. Результаты исследований in vitro показали, что фебуксостат не ингибирует ферменты P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие между фебуксостатом и ЛС, метаболизируемыми этими ферментами CYP, маловероятно.

Влияние других ЛС на фебуксостат

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации и окисления с участием большого количества метаболизирующих ферментов. Относительный вклад каждой изоформы фермента неясен. В целом, лекарственного взаимодействия между фебуксостатом и ЛС, которое ингибирует или индуцирует одну конкретную изоформу фермента, не ожидается.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Азатиоприн. Одновременное применение фебуксостата и азатиоприна противопоказано. При одновременном приеме с фебуксостатом (в дозах 40 или 120 мг/сут) наблюдалось снижение показателей кажущегося клиренса меркаптопурина, субстрата ксантиноксидазы, на 83,2–83,8% после перорального приема однократной дозы азатиоприна, пролекарства 6-меркаптопурина. Каких-либо значимых различий в степени ингибирования метаболизма 6-меркаптопурина при применении фебуксостата в дозах 40 и 120 мг не наблюдалось.

Теофиллин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы теофиллина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с теофиллином приводило к повышению показателей C_max и AUC теофиллина на 6% и 6,5% соответственно. Эти изменения не были признаны статистически значимыми. Однако в ходе исследования также было отмечено приблизительно 400-кратное увеличение количества выводимого с мочой 1-метилксантина (одного из основных метаболитов теофиллина) как результат ингибирования ксантиноксидазы фебуксостатом. Долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека не оценивалась. Это следует учитывать при принятии решения об одновременном применении фебуксостата и теофиллина.

Колхицин. При одновременном применении фебуксостата и колхицина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 40 мг 1 раз/сут) с колхицином (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C_max и AUC₂₄ фебуксостата на 12% и 7% соответственно. Кроме того, одновременное применение колхицина (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) с фебуксостатом (в дозе 120 мг 1 раз/сут) приводило к изменению показателей C_max или AUC колхицина менее чем на 11% как для утренней, так и для вечерней дозы. Эти изменения не были признаны клинически значимыми.

Напроксен. При одновременном применении фебуксостата и напроксена коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с напроксеном (в дозе 500 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C_max и AUC фебуксостата на 28% и 40% соответственно. Эти изменения не были признаны клинически значимыми. Кроме того, не было отмечено значимых изменений показателей C_max или AUC напроксена (менее 2%).

Индометацин. При одновременном применении фебуксостата и индометацина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с индометацином (в дозе 50 мг 2 раза/сут) не приводило к каким-либо значимым изменениям показателей C_max или AUC фебуксостата или индометацина (менее 7%).

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фебуксостата с гидрохлоротиазидом коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг) с гидрохлоротиазидом (в дозе 50 мг) не приводило к каким-либо клинически значимым изменениям показателей C_max или AUC фебуксостата (менее 4%), а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменялась.

Варфарин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы варфарина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с варфарином не оказывало влияния на фармакокинетический профиль варфарина у здоровых добровольцев. На показатели МНО и активность фактора свертывания крови VII одновременный прием с фебуксостатом также влияния не оказывал.

Дезипрамин. При одновременном применении ЛС, являющихся субстратами CYP2D6 (например, дезипрамина), с фебуксостатом коррекции дозы не требуется. Фебуксостат был признан слабым ингибитором CYP2D6 in vitro и in vivo. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 120 мг 1 раз/сут) с дезипрамином (в дозе 25 мг) приводило к повышению показателей C_max (на 16%) и AUC (на 22%) дезипрамина, что было связано со снижением на 17% метаболического соотношения 2-гидроксидезипрамина и дезипрамина (на основании показателей AUC).

Токсикологические данные, полученные на животных

Результаты исследования токсического действия фебуксостата на собаках породы бигль продолжительностью 12 мес показали отложение кристаллов ксантина и образование камней в почках при дозе 15 мг/кг (приблизительно в 4 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC). Аналогичный эффект образования камней наблюдался у крыс в ходе 6-месячного исследования вследствие отложения кристаллов ксантина при дозе фебуксостата 48 мг/кг (приблизительно в 31 и 40 раз превышающей МРДЧ для самцов и самок соответственно, на основании показателей AUC).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности продолжительностью 2 года были проведены на крысах линии F344 и мышах линии B6C3F1. Увеличение частоты возникновения переходноклеточной папилломы и карциномы мочевого пузыря наблюдалось при применении фебуксостата в дозе 24 мг/кг (в 25 раз превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) и 18,75 мг/кг (в 12,5 раза превышающей МРДЧ, на основании показателей AUC) у самцов крыс и самок мышей соответственно. Новообразования в мочевом пузыре были вторичными по отношению к образованию камней в почках и мочевом пузыре.

Фебуксостат продемонстрировал наличие кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций на клеточной линии фибробластов легкого китайского хомячка с метаболической активацией и без нее. Фебуксостат продемонстрировал отрицательные результаты в следующих тестах на генотоксичность: in vitro в тесте Эймса, in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах человека, на клеточной линии лимфомы мышей L5178Y, in vivo в микроядерном тесте на мышах и тесте внепланового синтеза ДНК на крысах.

Фебуксостат не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс при введении в дозах до 48 мг/кг/сут (приблизительно в 31 и 40 раз для самцов и самок соответственно, превышающих МРДЧ на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Целью антигиперурикемической терапии является достижение показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, который признан подходящим для лечения подагры.

Лечение гиперурикемии при подагре

Эффективность применения фебуксостата оценивали в ходе трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований среди пациентов с гиперурикемией и подагрой. Гиперурикемия определялась как исходный показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ≥8 мг/дл.

В исследовании 1 (NCT00430248) пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 40 мг/сут, фебуксостата в дозе 80 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥60 мл/мин или 200 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин). Продолжительность исследования 1 составляла 6 мес.

В исследовании 2 (NCT00174915) пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут, фебуксостата в дозе 240 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови ≤1,5 мг/дл или 100 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл). Продолжительность исследования 2 составляла 6 мес.

В исследовании 3 (NCT00102440) продолжительностью 1 год пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут или аллопуринола в дозе 300 мг/сут. Пациенты, завершившие исследования 2 и 3, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании фазы 3, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение более 3 лет.

В ходе всех трех исследований пациенты принимали напроксен в дозе 250 мг 2 раза/сут или колхицин в дозе 0,6 мг 1 или 2 раза/сут для профилактики острых приступов подагры. В исследовании 1 продолжительность профилактики составляла 6 мес, в исследованиях 2 и 3 — 8 нед.

Эффективность применения фебуксостата также оценивали в ходе 4-недельного исследования определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали плацебо, фебуксостат в дозе 40 мг/сут, фебуксостат в дозе 80 мг/сут или фебуксостат в дозе 120 мг/сут. Пациенты, завершившие это исследование, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение 5 лет.

Пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, были репрезентативными для популяции пациентов, для которых предназначено применение фебуксостата.

В таблице 1 приведены общие демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите. Согласно данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 80 мг превосходила терапию аллопуринолом в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл. По данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 40 мг/сут, хотя и не превосходила терапию аллопуринолом, была эффективна в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл (см. таблицу 2).

Таблица 2

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите

* Рандомизация была сбалансирована между группами лечения, за исключением исследования 2, в котором в каждую из групп, получавших лечение препаратом с действующим веществом (активного лечения), было рандомизировано в 2 раза больше пациентов по сравнению с группой плацебо.

У 76% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл было отмечено при визите на 2-й нед. Средний показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови поддерживался на уровне 6 мг/дл или ниже на протяжении всего курса лечения у 83% из этих пациентов.

Во всех группах лечения меньшее количество пациентов с более высоким исходным уровнем уратов (солей мочевой кислоты) в сыворотке крови (≥10 мг/дл) и/или тофусов (отложений кристаллов мочевой кислоты в тканях) к заключительному визиту достигли целевого показателя снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до менее 6 мг/дл; однако более высокий процент пациентов достиг показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл при приеме фебуксостата в дозе 80 мг, по сравнению с таковым при приеме фебуксостата в дозе 40 мг или аллопуринола.

В ходе исследования 1 оценивали эффективность применения фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (т.е. исходный расчитанный Cl креатинина составлял менее 90 мл/мин). Результаты, полученные в этой подгруппе пациентов, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите среди пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести

*Пациенты с расчитанным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин, принимавшие аллопуринол (n=145), получали его дозу 200 мг/сут.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности

Рандомизированное двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов, контролируемое по аллопуринолу (CARES, Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities), было проведено для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений при применении фебуксостата (NCT01101035). В ходе исследования сравнивали риск развития MACE (Major Adverse Cardiac Events, серьезные сердечно-сосудистые события) между пациентами, получавшими терапию фебуксостатом (N=3098) и аллопуринолом (N=3092). Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого случая MACE, определяемого как совокупный показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации. Дизайн исследования был разработан таким образом, чтобы исключить заранее установленный предел риска в 1,3 для отношения рисков развития MACE. Независимый комитет в слепом режиме проводил оценку серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий в соответствии с заранее установленными критериями (экспертное заключение) для определения MACE. Это было исследование, управляемое исходами, и наблюдение пациентов проводилось до тех пор, пока не набралось достаточного количества событий с первичным исходом. Медиана продолжительности последующего наблюдения в исследовании составляла 2,6 года.

Пациенты, рандомизированные в отношении приема фебуксостата, в начале терапии получали дозу 40 мг 1 раз/сут, затем, если на 2-й нед концентрация мочевой кислоты была ≥6 мг/дл дозу увеличивали до 80 мг 1 раз/сут. Пациенты, рандомизированные в отношении приема аллопуринола, с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥60 до <90 мл/мин) в начале терапии получали дозу 300 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 600 мг 1 раз/сут; пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥30 до <60 мл/мин) в начале терапии получали дозу 200 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 400 мг 1 раз/сут.

Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон: от 44 до 93 лет). Большинство пациентов были мужского пола (84%) и европеоидами (69%). Подагра у пациентов была диагностирована примерно 12 лет назад, средний исходный показатель концентрации мочевой кислоты составлял 8,7 мг/дл, и 90% пациентов перенесли по крайней мере один острый приступ подагры за последний год. В анамнезе пациенты имели сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда (39%), госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии (28%), реваскуляризацию миокарда (37%) и инсульт (14%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были АГ (92%), гиперлипидемия (87%), сахарный диабет (55%), сахарный диабет с микро- или макрососудистыми осложнениями (39%) и нарушение функции почек (92% с расчетным Cl креатинина 30–89 мл/мин). Применение ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний было сбалансировано между группами лечения. ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне включали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (70%), липидмодифицирующие ЛС (74%), ацетилсалициловую кислоту (62%), бета-блокаторы (59%), БКК (26%) и неаспириновые антитромбоцитарные ЛС (31%).

В таблице 4 представлены результаты исследования по показателям первичной комбинированной конечной точки MACE и ее отдельным компонентам. По показателям первичной комбинированной конечной точки группа лечения фебуксостатом имела не меньшую эффективность по сравнению с группой лечения аллопуринолом. Показатели развития нефатального инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации, были сопоставимы. Показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших фебуксостат (134 случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,5 на 100 пациенто-лет), был выше по сравнению с таковым у пациентов, принимавших аллопуринол (100 случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,1 на 100 пациенто-лет). Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098; 2,7%) по сравнению с группой лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092; 1,8%). Биологическое обоснование наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, связанной с применением фебуксостата, остается неясным.

Показатель наступление смерти по любой причине был выше в группе лечения фебуксостатом (243 случаев наступления смерти (7,8%); 2,6 на 100 пациенто-лет) по сравнению с таковым в группе лечения аллопуринолом (199 случаев наступления смерти (6,4%); 2,2 на 100 пациенто-лет) (отношение рисков: 1,22; 95% ДИ: 1,01; 1,47), что связано с более высокой частотой наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 4

Пациенты с MACE в исследовании CARES (исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с подагрой)

Фебуксостат — ингибитор ксантиноксидазы — показан для длительного лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с подагрой, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом не рекомендуется.

Ограничения по применению

Фебуксостат не рекомендуется для лечения бессимптомной гиперурикемии.

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению фебуксостата у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В ходе исследований эмбриофетального развития при пероральном введении фебуксостата беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось. В ходе исследования пре- и постнатального развития при введении фебуксостата беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ, каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на беременных крысах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 6-го по 18-й день гестации, фебуксостат не вызывал тератогенных эффектов и не оказывал влияния на развитие или выживаемость плода при воздействии доз, приблизительно в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральных дозах для самок до 48 мг/кг/сут).

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенного на беременных крысах, которым фебуксостат вводили перорально с 7-го дня беременности по 20-й день лактации, фебуксостат не оказывал влияния на процесс родоразрешения и развитие потомства при дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 12 мг/кг/сут). Однако повышенная смертность и снижение прироста массы тела новорожденного потомства наблюдались при дозе, оказывающей токсическое действие на самок, приблизительно в 40 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 48 мг/кг/сут).

Фебуксостат проникал через плацентарный барьер после перорального введения беременным крысам и обнаруживался в тканях плода.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии фебуксостата в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Фебуксостат обнаруживается в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в фебуксостате и любыми потенциальными побочными эффектами фебуксостата или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных. При пероральном введении фебуксостат обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрации, приблизительно в 7 раз превышающей таковую в плазме крови.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений;

— печеночные эффекты;

— тяжелые кожные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований фаз 2 и 3 в общей сложности 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой принимали фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут. Терапию фебуксостатом в дозе 40 мг 559 пациентов получали в течение ≥6 мес. Терапию фебуксостатом в дозе 80 мг 1377 пациентов получали в течение ≥6 мес, 674 пациента — в течение ≥1 года и 515 пациентов — в течение ≥2 лет. В ходе исследования CARES фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут принимали 3098 пациентов; из них 2155 пациентов получали лечение в течение ≥1 года и 1539 пациентов — в течение ≥2 лет (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Наиболее частые побочные эффекты. В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований (исследования 1, 2 и 3), продолжительность которых составляла от 6 до 12 мес, сообщения о возникновении следующих побочных эффектов, связанных с исследуемым ЛС, поступали от лечащего врача. В таблице 5 приведены побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в группах лечения фебуксостатом и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с плацебо.

Таблица 5

Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших терапию фебуксостатом, и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в ходе контролируемых исследований

* Из пациентов, получавших терапию аллопуринолом, 10 пациентов принимали аллопуринол в дозе 100 мг, 145 — в дозе 200 мг и 1122 — в дозе 300 мг, в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности.

Наиболее частым побочным эффектом, ставшим причиной прекращения терапии у 1,8% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 40 мг, 1,2% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, и у 0,9% пациентов, принимавших аллопуринол, были нарушения функции печени.

Помимо побочных эффектов, перечисленных в таблице 5, более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, наблюдалось головокружение, хотя частота его возникновения не превышала таковую при приеме плацебо более чем на 0,5%.

В ходе исследования CARES нарушения функции печени и диарея наблюдались более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, но не более чем на 0,5% чаще, чем при приеме аллопуринола.

Менее частые побочные эффекты. В ходе клинических исследований следующие побочные эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов и более чем у 1 пациента, принимавшего фебуксостат в дозах от 40 до 240 мг. В этот список также включены побочные эффекты (наблюдавшиеся менее чем у 1% пациентов), связанные с системами органов, см. «Меры предосторожности».

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, шумы в сердце, отклонения от нормы показателей ЭКГ, ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота, шум в ушах, вертиго.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: вздутие живота, абдоминальная боль, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, ГЭРБ, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в деснах, гематемезис, гиперхлоргидрия, гематохезия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль/дискомфорт в области грудной клетки, отеки, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, изменение массы тела, боль, жажда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь/холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес (herpes zoster).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: контузия.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, снижение/повышение аппетита, дегидратация, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение/повышение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, тугоподвижность суставов, отечность суставов, мышечные спазмы/подергивания, мышечное напряжение/слабость, костно-мышечная боль/скованность, миалгия.

Со стороны нервной системы: изменение вкуса, нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия (снижение обоняния), лакунарный инфаркт, выраженная вялость, снижение умственной деятельности, мигрень, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака, тремор.

Со стороны психики: тревожное возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность, снижение либидо, повышенная возбудимость, панические атаки, изменение личности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия, поражение почек, почечная недостаточность, императивные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной система и молочных желез: боль в молочных железах, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение в горле, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, ангионевротический отек, дерматит, дермографизм, подкожный кровоподтек, экзема, изменение цвета волос, нарушение роста волос, гипергидроз, шелушение кожи, петехии, фоточувствительность, зуд, пурпура, изменение/потеря цвета кожи/нарушение пигментации, повреждения кожи, изменение запаха кожи, крапивница.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы жара, АГ, артериальная гипотензия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение АЧТВ, уровня креатина, снижение уровня бикарбоната, повышенное содержания натрия, отклонения от нормы показателей ЭЭГ, повышение уровней глюкозы, Хс, триглицеридов, амилазы, повышенное содержание калия, повышение уровня ТТГ, снижение количества тромбоцитов, уровней гематокрита, Hb, повышение среднего объема эритроцитов, снижение количества эритроцитов, повышение уровней креатинина, мочевины крови, соотношения азот мочевины крови/креатинин, уровней КФК, ЩФ, ЛДГ, специфического антигена предстательной железы, повышение/снижение диуреза, снижение количества лимфоцитов, количества нейтрофилов, повышение/снижение количества лейкоцитов, отклонения от нормы показателей коагулограммы, повышение уровня ЛПНП, удлинение ПВ, наличие цилиндров в моче, положительный результат анализа мочи на лейкоциты и белок.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фебуксостата. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), желтуха, серьезные случаи отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, нарушения функции печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактическая реакция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны психики: психотическое поведение, включая агрессивные мысли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, реакции гиперчувствительности со стороны кожи, многоформная эритема, лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз.

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Согласно результатам исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат изменял метаболизм теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у человека (см. «Фармакология»). Поэтому при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Результаты исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с азатиоприном, также метаболизирующимся ксантиноксидазой, показали повышение экспозиции 6-меркаптопурина, которое могло привести к возникновению токсичности (см. «Фармакология»).

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания»).

Цитотоксические химиотерапевтические ЛС

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиотерапевтическими ЛС не проводились. Данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии отсутствуют.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Согласно результатам исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат не имеет клинически значимых взаимодействий с колхицином, напроксеном, индометацином, гидрохлоротиазидом, варфарином или дезипрамином (см. «Фармакология»). Поэтому фебуксостат можно применять одновременно с этими ЛС.

В ходе исследования применения фебуксостата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг/сут в течение 7 дней признаков дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая передозировки фебуксостата.

Лечение: в случае передозировки у пациентов следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Перорально.

Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 40 или 80 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 40 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, не достигших показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в течение 2 нед, рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сут.

Фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи или антацидов (см. «Фармакология»).

Смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов среди пациентов с подагрой с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавших терапию фебуксостатом, наблюдалась более высокая частота наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковой среди пациентов, получавших терапию аллопуринолом. Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и составляла 2,7% в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098) по сравнению с 1,8% в группе лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092). Эффективность применения фебуксостата была сопоставима с таковой при применении аллопуринола в отношении развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации (см. «Фармакология», Клинические исследования).

В связи с повышенным риском наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений фебуксостат следует применять только у пациентов, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом является нецелесообразным (см. «Показания»).

При принятии решения о назначении или продолжении терапии фебуксостатом следует оценивать риски и преимущества такой терапии. Следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Следует наблюдать пациентов на предмет развития сердечно-сосудистых событий. Необходимо проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Острые приступы подагры

После начала приема фебуксостата часто наблюдается увеличение количества случаев возникновения острых приступов подагры. Такое увеличение связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к мобилизации уратов из тканевых отложений.

Для предотвращения возникновения острых приступов подагры после начала приема фебуксостата рекомендуется проведение одновременной профилактической терапии НПВС или колхицином.

Печеночные эффекты

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших фебуксостат. В ходе рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз >3×ВГН (АСТ: 2%, 2% и АЛТ: 3%, 2% соответственно у пациентов, принимавших фебуксостат и аллопуринол). Не было отмечено зависимости доза-эффект для этих повышений уровня трансаминаз (см. «Фармакология»).

Перед началом терапии фебуксостатом следует провести лабораторное исследование биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и общий билирубин) в качестве исходного уровня.

Лабораторное исследование биохимических показателей функции печени следует проводить незамедлительно у пациентов с симптомами, которые могут указывать на повреждение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. При такой клинической картине, если у пациента наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (уровень АЛТ или АСТ >3×ВГН), терапию фебуксостатом следует временно прекратить до выяснения вероятной причины. Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить в случае, если подтвердится поражение печени при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии.

Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ в сыворотке крови >3×ВГН, а уровень общего билирубина в сыворотке крови >2×ВГН при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии, поскольку они подвержены риску тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени. У пациентов с меньшим повышением уровня АЛТ или билирубина в сыворотке крови и при наличии альтернативной вероятной причины терапию фебуксостатом можно продолжить под тщательным медицинским контролем.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получающих терапию фебуксостатом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых кожных реакций и реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз. При подозрении на тяжелые кожные реакции терапию фебуксостатом следует прекратить. Многие из таких пациентов ранее сообщали о подобных кожных реакциях на аллопуринол. У таких пациентов терапию фебуксостатом следует проводить под тщательным медицинским контролем.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей не установлены.

Пожилой возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Из общего числа пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3 (клинические исследования применения фебуксостата для лечения подагры) (см. Клинические исследования), 16% были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — в возрасте 75 лет и старше. При проведении сравнительного анализа показателей пациентов разных возрастных групп клинически значимых различий в безопасности и эффективности выявлено не было, однако нельзя исключать повышенную восприимчивость среди пациентов пожилого возраста. После многократного перорального приема фебуксостата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) показатели C_max и AUC₂₄ были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (от 18 до 40 лет) (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) рекомендуемая доза фебуксостата ограничена 40 мг 1 раз/сут (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. «Фармакология»).

Вторичная гиперурикемия

Исследования у пациентов с вторичной гиперурикемией (включая реципиентов трансплантата органов) не проводились; фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, у которых скорость образования уратов значительно повышена (например, при злокачественных заболеваниях и их лечении, синдроме Леша-Нихена). В редких случаях концентрация ксантина в моче может повыситься настолько, что может произойти его отложение в мочевыводящих путях.